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你不可不知的 CRISPR/Cas9:點燃基因科技大革命的火種--《改變從心》

天下雜誌出版_96
・2017/06/26 ・1868字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 552 ・八年級
圖/Pixabay

生技醫藥獎得主夏彭提耶,在唐獎得獎演說中,分享了CRISPR/Cas9如何發展成當前最熱門的基因編輯技術,以及這個技術未來可能的發展與挑戰。

人們能了解基因功能、並能釐清不同生物的複雜基因體,這要歸功於許多酵素、蛋白和系統的發現。它們原本存在於細菌或病毒中,大多都是在科學家在研究細菌如何抵禦自身的病毒(噬菌體)時所發現的。

1970年代,用來做基因選殖的限制酶被廣泛使用,還有其他種類的酵素,對於重組DNA和分子生物領域很有幫助。此時,遺傳學崛起,能夠操控基因,了解基因表現如何被調控和它們的功能。而後發展出DNA定序與擴增DNA的方法。

科學家在研究真核生物中的核酸,例如大範圍核酸(meganuclease)和自引導核酸(homing nuclease)時,想到可以設計新的核酸。例如 ZFN 與 TALEN。前者在2000年初開始被使用,後者在2010年開始。大家對它們很感興趣,因為它們可以為基因做精準的手術。它們利用蛋白來辨認 DNA,所以每次都得重新製造一個新的核酸,才能編輯與辨認一段新的DNA序列。

但是這些技術有一些瓶頸,因為製造核酸的工程不容易,若要普及化有點困難。基因編輯顯然需要更省時、更簡單、更容易設計的工具。

開發CRISPR技術、第二屆唐獎生技醫藥獎得主之一伊曼紐.夏彭提耶(Emmanuelle Charpentier)。By Bianca Fioretti, Hallbauer & Fioretti [CC BY-SA 4.0] , via Wikimedia Commons

CRISPR/Cas9 的基因編輯原理

CRISPR/Cas9技術是一個雙分子系統。一個分子是蛋白,一個分子是RNA。在自然界其實是兩條RNA,crRNA 以及 tracrRNA,我們將這兩條RNA連結在一起,形成了「單鏈引導RNA」。

透過 RNA 可以將 Cas9 程式化。操作者只需要變更RNA的部分序列,使它和目標 DNA 的序列互相對應。透過 RNA 的這段序列,和 DNA 對應序列的鹼基配對作用,核酸就可以被導向正確的位置,切斷 DNA。

Cas9 蛋白結構,以及單鏈引導 RNA和目標 DNA。By Hiroshi Nishimasu, F. Ann Ran, Patrick D. Hsu, Silvana Konermann, Soraya I. Shehata, Naoshi Dohmae, Ryuichiro Ishitani, Feng Zhang, and Osamu Nureki [CC BY-SA 3.0 ], via Wikimedia Commons
DNA上有一個重要的模體(motif)需要列入考慮,稱為原間隔序列相鄰模體(PAM)。這段模體必須緊鄰RNA所要辨認的目標序列下游。這個系統簡單,易於程式化,而且效率非常高。

世界各地的生物學家所使用的系統中,以來自化膿性鏈球菌的系統效率最好。它是人類特有的病原體,這種細菌可能會引起多種疾病,從較輕微的咽喉炎到嚴重的壞死性筋膜炎。我們想研究這個病原體如何生存、如何導致疾病,或許藉由發現新的機制,我們可以開發醫療的潛能,不管是找到對抗感染的方法,還是新的抗生素治療方法。

結果,我們卻找到了可以在各界生物細胞中易於使用的基因編輯工具。它可以取代原本的 ZFN 與 TALEN,在生物細胞中做基因編輯,應用於生技、生醫和基因治療。

挖到寶啦!具備多重優勢的CRISPR/Cas9

這個系統有多重的優勢,它便宜、容易使用,效率高,應用彈性也高。舉例來說,它允許編輯多重基因,只要設計不同的RNA分子,就可以同時辨識基因體中不同的序列。而且這個系統的毒性低,專一性高。雖然大自然中沒有100%的專一度,但很多研究者發展出可以提高此系統專一性的方法。

在我和道納(Jennifer Doudna)的論文發表於《科學》期刊之後的六個月後,許多論文也在同期間發表,顯示這個技術真的很有用。在人類細胞中進行基因編輯從張鋒的研究團隊開始,之後有徹奇(George Church)和其他的研究團隊。接著有人在小鼠中成功進行基因剔除,甚至同時剔除多組基因,並將這個系統應用於細菌及植物中。很快的,科學家發現這個技術有助於改良各種遺傳學實驗,不論是做果蠅、酵母菌,或斑馬魚,甚至人類器官的研究,也可以用在猴子身上。

治療基因缺陷的未來曙光

CRISPR/Cas9 的應用非常廣,從醫藥、農業到合成生物。在醫療上,它的價值在於提升對於基因功能的了解,因為它讓科學家可以更有效去變更人類細胞和其他生物的基因;這些生物物種可以被當作疾病模型,讓研究者有更多新方法來篩選藥物標的。

CRISPR/Cas9也可應用於「病床到實驗桌」(bed-to-bench)模式,研究者可以把心力用在定序病人的基因體,來尋找可能造成特定疾病的基因突變,再回到實驗室來測試這些突變是否真的跟疾病有關。

將CRISPR/Cas9發展成直接的基因藥物、用於基因治療,是未來的另一大挑戰。CRISPR/Cas9可能是以體外的方式,結合基因療法與細胞療法,或是用輸送系統,直接精確地導入病人體內。如果發展成功了,未來就真的有機會治療嚴重的基因缺陷。

本書摘自《改變從心 : 唐獎第二屆得主的故事》天下雜誌出版。


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「你不要過來啊!」蜘蛛為了在交配中保命,竟然把自己給射出去了!

Peggy Sha
・2022/05/18 ・1686字 ・閱讀時間約 3 分鐘

自然界中,充滿了不少為了交配而「慷慨赴義」的勇者,像是:螳螂、蜘蛛等等,在激戰中或激戰後,雄性會變成配偶的盤中飧,如此一來,不僅可以延長交配時間、增加受精機率,還能為雌性提供養分,讓後代更有機會健康快樂地成長!(讓我們感謝飛天小爸爸的努力!)

「性食同類」不僅可以延長交配時間、增加受精機率,還能為雌性提供養分,讓後代更有機會健康快樂地成長!圖/Pixabay

這種現象呢,被稱之為「性食同類」(sexual cannibalism),通常是雌性吃掉雄性的比例稍微高一些。

但正如俗話所說,「生命會自己找到出口」,竟然有雄性蜘蛛靠著把自己「射」出去來保下一命!今天,就要來為你講述,隆背菲蛛(Philoponella prominens)的噴射故事。

交配到一半就彈出去了?超離奇高速彈射之謎!

這次的主角隆背菲蛛呢,是一種原產於日本、韓國等地的社會性動物,過去驚人的成就包括:能夠一次聚集 300 多隻同伴,共同編織出一片大網。

至於牠們超強的彈射能力又是如何被發現的?原先,來自湖北大學的張士昶副教授與團隊正在研究隆背菲蛛的性行為,卻忽然發現了一個超離奇現象:完成交配之後,雄蛛居然會猛然彈開,「biu」地一下就飛得老遠!

這驚人的過程可說是快到不可思議,最高紀錄達到一秒 88.2 公分,別說是肉眼,就連普通相機都沒辦法正確紀錄下細節。

這個現象立刻引發了研究團隊的好奇心,那麼接下來該怎麼辦呢?當然是:交配大戰看起來!

射,還是不射?這是個攸關性命的問題!

為了進行研究,團隊總共觀察了 155 次交配行為,並在其中 152 次中觀察到了這種超高速的彈射情形。你可能會很好奇,那剩下的 3 次呢?嗯……那 3 隻隆背菲蛛沒有成功彈射出去,交配後就成了配偶的大餐了。

什麼?沒彈掉就會被吃掉?這究竟是巧合還是命運的安排?

研究人員決定出手人為干預一下,他們選了 30 隻隆背菲蛛,然後想辦法阻止牠們彈射,結果發現:「彈射=保命」,要是你射不出去,那你就逃不過配偶的大口,注定要變成人家的晚餐。

要是隆背菲蛛彈射失敗,那就逃不過配偶的大口,注定要變成人家的營養來源。圖/Pixabay

相反地,如果成功彈出去了,那麼,你不但可以保命,也多了再次交配的機會。嘿,沒錯,牠們彈出去後還會再爬回來交配,再彈、再爬、再交配,就如此反反覆覆。(當然啦,有時也會在過程中不小心弄掉一些身體部位,比如一兩支步足。)

想要成功噴射,你需要一對強壯的步足!

至於為何隆背菲蛛能變成這樣的飛天小蜘蛛呢?秘密就藏在牠們的步足中。研究團隊發現,雄蛛們會將第一對步足抵在雌蛛身上,一旦交配完成,就用力蹬腳彈射出去。

根據實驗,科學家們發現這對步足可說是噴射與交配關鍵,少了一支都不行,只要沒有這對秘密武器,雄蛛只會停留在求偶階段,但不會真的跟雌蛛交配。但如果掉的是其他幾支腳,那可完全不會影響交配過程,還是能順利完成生育大計。

而這對秘密武器最強大的地方,其實是來自液壓;只要蜘蛛擠壓胸部的肌肉,便可以將其中的體液注入特定關節(tibia–metatarsus joint),透過液壓來伸直步足、產生彈力。

沒想到吧?為了在交配中保命,隆背菲蛛還得運用到流體力學,是不是很有趣呢?

參考資料:

Male spiders avoid sexual cannibalism with a catapult mechanism: Current Biology
These male spiders catapult away to avoid being cannibalized after sex
Watch These Male Spiders Jump Like Hell to Avoid Being Eaten After Sex
This Male Spider Catapults Itself Into the Air to Avoid Sexual Cannibalism | Science| Smithsonian Magazine
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Peggy Sha
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曾經是泛科的 S 編,來自可愛的教育系,是一位正努力成為科青的女子,永遠都想要知道更多新的事情,好奇心怎樣都不嫌多。