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超級抗生素萬古黴素 3.0 問世!效能更勝初代2.5萬倍

Gilver
・2017/06/03 ・1628字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 537 ・八年級

超級抗生素.萬古黴素 3.0 (vancomycin 3.0)在今年五月發表,搭載三種殺菌絕招,效能更勝初代萬古黴素25000倍!只要通過動物和人體試驗,就有機會成為對抗細菌感染強而有力的後盾。

在抗生素問世之前,細菌感染一直是人類揮之不去的死亡威脅。直到1928年的秋天,亞歷山大.弗萊明(Alexander Fleming)發現了能夠抑制細菌生長的青黴素(penicillin),並在第二次世界大戰中使用它拯救了無數軍人的生命,人類才就此吹響了反擊細菌的號角。

而在青黴素之後,科學家陸續發現越來越多新型抗生素,名字帶著幾分神話和武俠感的萬古黴素(vancomycin)就是其中一種。然而,細菌與人類的戰爭並沒有隨著抗生素的發明畫上休止符,反而是展開了一場無止盡的軍武競賽。

細菌感染的最後一道防線

自1958年開始,萬古黴素就被人類用來對抗那些特別危險的細菌感染,被稱作是「最後一道防線」。當其他抗生素都失效的時候,醫生可能就會使用它,例如耐甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)。

萬古黴素會針對細菌的細胞壁展開攻擊:它會找出那些尾端由2個D-丙胺酸(D-alanine)組成的多肽,與之結合、阻礙細胞壁形成,最後造成細菌死亡。

金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)在電子顯微鏡下的模樣。

然而,即使是萬古黴素也無法威風萬世,細菌的演化遲早會讓萬古黴素失靈。科學家發現,許多細菌多肽尾端的兩個D-丙胺酸,其中一個已經置換成D-乳酸(D-lactic acid),這個改變已經成功削弱了萬古黴素的結合能力。更糟糕的是,這項特性已經在某些最恐怖的細菌身上發現,包括耐萬古黴素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci, VRE)和耐萬古黴素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA)。

面對細菌頑強的演化,科學家只能積極應對,要不是找出新的強力抗生素,不然就是研發出更強的萬古黴素。

在細菌之壁上再次決鬥吧!

為了解決抗藥性的問題,美國克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的化學家戴爾.博格(Dale Boger)與他的研究團隊開始研發萬古黴素的新版本,好讓它可以和末端為D-ala和D-lac的多肽結合。他們在2011年取得初步成果。於此同時,其他團隊也開發出了利用萬古黴素殺死細菌的新戰術:一種替代方法是中斷細胞壁的合成,另一種是在細胞壁上打洞,藉此殺死細菌。

而在2017年5月,博格和他的研究團隊研發出了集結三種戰術於一身的新型抗生素--萬古黴素 3.0。經過測試,萬古黴素3.0對抗VRE和VRSA等細菌的能力至少比初代萬古黴素強上25000倍。

更令人驚豔的是,新型萬古黴素在對抗細菌演化的持久度似乎比現有抗生素都還要強。大部分的抗生素在細菌繁衍幾代(round)之後就會開始失效,但博格等人的實驗中,細菌在繁衍了50代之後仍無法演化出抗藥性。

博格認為萬古黴素3.0之所以如此有效,是因為細菌很難找到同時對抗來自三種獨立機制的方法。「就算它們找到其中一種解法,也會被其他兩種殺死。」博格說。

如果試驗順利,超級抗生素將加入人類對抗細菌的行列!圖/Iqbal Osman@Flickr

人類的希望指日可待?

關於這項研究成果,耶魯大學的化學家史考特.米勒(Scott Miller)將之形容為「數十年來研究的集大成」。他認為過去人類都只是透過各種試誤方法,看看新找到的化合物是否會阻止細菌孳生;然而,這份研究展示出科學家分析微生物的弱項並加以打擊,理性的設計新型抗生素,才成功取得了勝利的果實。

不過,萬古黴素3.0其實還沒有準備好進入人類試驗。下一步,博格的研究團隊將改良合成萬古黴素的30道程序,好讓它的生產變得更加便宜。然後,它得先通過動物試驗,最後才是人類。如果它順利通過測試,人類對抗致命細菌的最後防線將會變得更加牢固。

參考資料

原文研究


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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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