神經元如何發展成神經網絡？神經元為「愛」向前的奇妙旅程

本文轉載自顯微觀點

主持台大生醫光學實驗室的朱士維，在 2023 年初兼任台大學務長。他一面落實以學生為核心的大學價值，一面持續鑽研光學與生物組織、奈米結構的互動。

近年朱士維參與的研究包含觀察「活的小鼠大腦」如何自我調節、以光激發出奈米材料的新物理性質等。這些研究登上《自然通訊》（Nature Communication）、《先進科學》（Advanced Science）等重要期刊，以尖端光學技術為腦科學、奈米材料探照未知之處。

對於生醫領域的精密光學應用，朱士維說明，光學顯微技術介於醫學造影和電子顯微鏡之間：醫學造影提供即時成像，但解析度不夠精密。電子顯微鏡可以達到奈米解析度，卻無法保持樣本活性。而持續發展的光學顯微術則開始達成快速的高解析度活體影像，讓科學家看到真實生理。

活體顯微影像的追求不出四大方向：對比、解析度、穿透深度、速度。

– 朱士維

雙光子顯微術搭配人工智慧 追上神經生理

2024 年，朱士維領銜的台大、清大聯合團隊研發高速體積成像系統 TAG-SPARK (TAG-lens-based SPAtial redundancy-driven noise Reduction Kernel)，以可調式聲學梯度變焦透鏡（Tunable Acoustic Gradient, TAG lens）結合自我監督式深度學習演算法，顯微影像成果比單用雙光子顯微術清晰 10 倍，掃描速度快上近 1000 倍。

TAG-SPARK 的聲學梯度變焦透鏡，以聲波控制特殊透鏡內的液體振動、改變折射率，使雙光子顯微光路可以在 1 秒內完成多個深度的對焦，快速建立 3D 影像。在高速體積成像的支援下，研究團隊設計的演算法利用每層平面影像間豐沛的空間冗餘（spatial redundancy）資訊進行去噪（noise reduction），讓影像訊噪比改善7倍以上。

高速度和高品質的立體顯微影像，讓科學家以接近神經運作的速率，觀察活體小鼠的小腦動態。研究團隊以小腦中的柏金氏細胞（Purkinje cells）作為觀察目標，它們是小腦皮層唯一的輸出神經元，掌控小腦的訊號傳輸與身體日常運作。柏金氏神經細胞的樹突緻密分布於小腦皮質最外側的分子層（molecular layer），細胞體則聚集在更深處的分子層與顆粒細胞層（granule cell layer）之間，獨立形成柏金氏層。

傳統顯微方法不易穿透其深度觀察細胞體動態，若使用共軛焦顯微術，強力激發光卻容易傷害腦細胞。但雙光子顯微術在觀察活體組織時，則可以提供較深的焦平面和較低的光毒性。

透過 TAG-SPARK, 研究團隊不僅詳細記錄柏金氏細胞動態，更發現相同的樹突訊號能導致柏金氏細胞體產生不同反應，呈現前所未見的有趣訊號模式。朱士維相信「意識是資訊的集合」，高速立體光學成像系統能讓我們看見腦中資訊的聚散，更進一步接近「何謂意識」這個世紀之謎。

朱士維也參與由台大生科系教授陳示國領導的跨校團隊，以雙光子顯微術結合梯度折射（Gradient-Index, GRIN, 物鏡內有不同折射率的微型透鏡平行排列）內視鏡，觀察小鼠的晝夜節律神經系統的真實運作狀況。

這支結合生命科學、物理以及工程科學的研究團隊測試大腦底部「視交叉上核」（suprachiasmatic nucleus，SCN）神經細胞對光線變化的反應。在團隊中，朱士維負責提供精密顯微影像，研究活體腦神經元生理不可或缺的觀察工具。

團隊利用朱士維研發的雙光子-GRIN顯微內視鏡（雙光子顯微術搭配GRIN內視鏡），從樹突叢集的鼠腦表層看進神經細胞體聚集處。他們發現，即使樹突受到相同光訊號刺激，節律神經細胞體可能以不同的方式回應，並由複數神經元整合資訊，再行輸出訊號給下游神經元。

研究團隊認為，在多種神經元的交織協力下，晝夜節律的神經生理呈現高度動態變化。神經細胞活動與光照的關係並非傳統想像的線性模式，而是雙穩態（bi-stability, 系統中有 2 個調節開關）的靈活調控，而單一類型神經細胞對光照的反應難以預測，生理時鐘內還有許多奧秘等待探索。

與跨領域學者合作，並非一帆風順。朱士維坦言，跨足生物學領域，他還有很多知識要補充、溝通門檻要跨越。

他笑稱，「光是合作對象經常討論的果蠅蕈狀體，我聽了 3 年才認為自己真的懂了。」對他來說，跨領域合作最重要的收穫之一，就是尊重不同領域之間的知識含量。其次，則是溝通的技術。

我維持了幾年的一知半解才了解合作對象的語言，那我務必要讓自己說出來的話非常容易理解。

– 朱士維

除了生醫應用，朱士維也在物理工程領域探索新的光學現象。他與中國、日本學者合作研究奈米材料上的非線性光學，發現與米氏散射原理相關的移位共振，能夠激發矽奈米結構的多極模態（multipolar modes）。

透過共軛焦反射顯微鏡光路達成的多極模態，讓奈米材料展現幾項嶄新的光學效應，如更低的光學非線性閾值、光開關的訊號反轉（sign flip）、空間解析度提升等。不僅開啟了操控米氏共振的新方法，也擴張了超過百年的經典光散射理論。

這些精采研究涵蓋跨領域、跨國界的合作，並非巧合，而是出於朱士維的世界觀。他深信，「真實世界的所有問題，都是跨領域問題。」在大學教室裡，他也以此觀念為學生設定學習方向。

討論與實作優先的大學教育

在大一、大二的基礎課程中，朱士維就會要求學生提出研究計畫、動手進行研發。他強調，讓學生從具體而明確的問題出發，親手進行研究。在研究中遇到挑戰、企圖解決時，學生自然會尋找需要的知識。

朱士維回想，「修課學生果然從很務實的角度發想，有人的提案是『保證起床的鬧鐘』，結合物理知識和現實可行的元件，做出不會被輕易關掉的鬧鐘，讓他可以準時上課。他在學期末真的做出了這個鬧鐘。」

朱士維認為，在豐富的現代資訊環境中，幾乎所有理論知識都可以線上學習，在教室上實體課程的必要性遠不如以往。至於實體課程最珍貴的部份是讓人當面討論、激盪想法，讓積極學習的學生們能夠聚集、交流，而非要求學生安靜聽課、被動吸收。

朱士維相信，大學教育的重要目標之一，是訓練學生主動採取行動的習慣，並讓他們知道必須主動追求，才能完成自己心中的期待。因此親自規畫、動手（腳）實踐，是他所有課程的必備基礎。

除了物理系，朱士維也在臺大創新設計學院（College of Design and Innovation，簡稱 D-School）開設課程，引導學生以「設計師」、「使用者」觀點建構自己的大學生活與生涯規劃。

朱士維特別說明，D-School 設有創新領域學士學位學程，讓學生能夠跳脫舊有領域框架自訂學習主題。讓學生能實現自己對知識的構想，或許比舊有科系分野更能適應快速變化的社會。他強調，「學生原創的課程組合，是可以得到學士學位的。」

主修社團，副修電機

談及學習經驗，朱士維說，「我常常說自己大學主修『嚕啦啦社』，副修電機系。大學4年中至少有1年在山上過，成績排名也因此往往是後半段。」但他認為，自己重要的「能力」如溝通協調、事前規劃、親手解決問題的信念，都是在社團經歷中學到的。

朱士維回想，他在高中時參與了救國團服務隊舉辦的山區營隊，活動內容相當刻苦簡樸，但他十分羨慕服務隊成員們能住在優美山林間，心想「等我上大學，一定要成為其中一員。」

進入台大嚕啦啦社並擔任服務隊員後，朱士維不僅培養了在山野間帶隊行進的嚮導經驗，也經常為了團康活動面對群眾。他說，「服務員經常得一手掌握團隊氣氛，活動才會成功。」他回想，當年為了達到這樣的能力，投入許多時間認真練習，經過跌跌撞撞的多次嚐試，才塑造出自己的風格。

後來得到「優良導師」與多次「教學優良教師」獎項的朱士維分析，這種能力其實就是「溝通」。但是他當時並非盤算著，「有天我會成為教師，能把這種技巧發揮在教室裡。」而是對當下的任務很投入，進行一件自己真的很想做的事情，在過程中內化了這項能力。

做學術研究不可或缺的計畫書，我也是在社團學到怎麼寫的，因為當時想申請更多經費來辦活動。朱士維

因為自身經歷，朱士維相信，讓學生能投入自己真的想做的事情，才能培養長期的能力與素養。為了帶給學生自由探索的時間與空間，朱士維也強力支持 D-School 中的「探索學習」計畫。

選擇「探索學習」的學生，不再受到學期學分下限要求，可以自行前往校園外進行探索，建構自己的志向與經驗。選擇此計畫的學生，有人加入 NGO、有人進入動物園與馬場實習，還有人搭乘無動力帆船橫跨大洋，獲得課堂中無法給予的重要體驗。

朱士維認為，親身體驗，遠比聽講的學習效果更好。而離開校園探索世界的深刻體驗，未必會讓人遠離學術。

提及學術起點，朱士維不好意思地說，當年之所以報考台大光電研究所，「是因為想要繼續參加社團，要是離開台大，社團生涯就結束了。」

研究所開學不久，921 大地震撼動台灣，中部災情尤其嚴重。朱士維聽聞大學時期經常前往、充滿熟悉與認同的南投山區也遭受重創，便和指導老師孫啟光請假，前往災區協助賑災。

朱士維回憶，孫啟光乾脆地答應他的請求，即使他離校超過一個月才回歸實驗室，也不曾額外施加壓力。經過了在南投山區鎮日搬運物資、不時目擊傷亡狀況的賑災經驗，他回到台大光電研究所時，同學們大多已在研究軌道上運作。

朱士維說，「當時我並沒有對研究成果想太多，而是想回報孫老師。因為他給我很大的彈性、研究主題又有趣，就專心投入他的計畫。想不到，幾個月後研究成果竟登上國際期刊。至今我還記得看到自己名列期刊之中的感動，也在那時開始覺得『我或許可以走學術這條路！』」

因為充滿因緣際會的生涯際遇，朱士維相信，「全心投入的事情，都會在生涯某處開花結果。比起嚴密生涯規畫更重要的，是當下的自己、周遭的人與環境，找到自己想投入的事情。」

從「好好生活」出發的學務長

一進入朱士維的學務長辦公室，能看到一幅對聯「好好生活。感恩助人」，書桌後方則並列三幅春聯「好好生活」、「好好吃飯」、「好好睡覺」。

朱士維說，學務處實際上掌管學生除了成績外的所有在校事務，而大學除了學業成績外，更應該協助學生培養人格和價值觀。因此，他將學務處設定為學生在校期間的支持與賦能來源。

台大學務處網站上的理念「好好生活，吃飯睡覺運動交友；感恩助人，學生互助回饋社會。」就是朱士維為學務處設立的目標。他強調，將學生推向世界，能夠與自身、週遭人事物建立真實的連結，是比追求課業成績更優先的大學價值。

因此他規劃學務處擴改善硬體設施、增加軟體服務，從社團資源、宿舍、餐廳、心輔中心到新的經濟支持計畫，提供學生友善、包容的生活環境。他期待學生能夠在生活中感到安定，進而察覺值得感恩的事，得到感激並協助他人的能力，形成助人的循環。

朱士維回想，自己在台大的社團與求學經驗都讓他心懷感恩，包括在台大擔任教師也是非常幸運的事。現在，他致力為台大學生建立可以安心探索自我與真實世界的大學環境，以充滿感動的學習經驗，取代孤獨且競爭激烈的人生賽道。

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／歐宇甜
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

認識神經科學家程淮榮

中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員，他認為從事基礎研究，興趣相當重要，他對神經科學的熱愛程度是每天 24 小時！最初他是熱愛解剖學的醫科生，赴哈佛深造期間，他投入了神經拓撲學領域，探索神經元如何連到正確的對應位置。回臺灣中研院之後，繼續研究與大腦記憶相關的「海馬體」。程淮榮團隊近年發現，老鼠年長之後，雖有新生的神經元，但必須排除其他舊軸突方能形成新突觸，原本存在的記憶會被清除與消失。未來，程淮榮將繼續解開成體新生神經元與海馬體的謎團！

「研之有物」先前已經報導過程淮榮長期研究的軸突導向（Axon guidance）議題，詳細讀者可以參考這篇〈當神經元遇見真愛！突觸形成的奇妙旅程〉，本文要更進一步談談關於程淮榮個人經歷，以及他最近的研究主題。

（編按：以下以問答形式呈現專訪內容，內文皆為受訪者的第一人稱視角）

一開始先請老師談談您的求學歷程吧～

我在雲林縣虎尾鎮出生，高中前往臺北念師大附中的科學實驗班，後來考上臺灣大學醫學系，至今仍然深深覺得一個二十出頭的小伙子能學習有關人類身體的龐大知識，真是一件相當神奇的事。那時我很喜歡大體解剖的課，大三有一天在臺北忠孝東路等公車，摸著手腕上剛剛學到的九條肌腱， 默念著他們如何拉著手上不同的手指頭， 抬頭看到到站公車車門轉動，突然意識到：「唉呀，這跟手掌的肌腱在牽引肌肉活動好像喔，我們的身體不就像是機械裝置嗎？這個領悟對我的影響很大。」

學習醫學讓我有機會徹底了解自己身體的各種生理構造和功能，以及疾病的成因，收穫很大。身邊的朋友或親戚有什麼疾病往往都會來問我。其實，我和中研院之間的緣分在升大五時就結下了，那時我跟同學一起去找錢煦院士，進入生醫所籌備處當暑期實習生，發現做實驗很有趣。大七開始實習後，原本我的目標是去當外科醫生。當外科醫生需要一點天份、手也要巧，我自認手蠻巧，應該很適合。

既然您很喜歡醫學，也想當外科醫生，為何之後會改變志向呢？

當外科醫師其實蠻有成就感，只要刀開一開，可能不久之後，病患就可以活蹦亂跳。我曾去過顯微骨科醫師的實驗室學習顯微手術實驗，所謂骨科的顯微手術可能就是將腳趾頭接到意外斷掉的手指上，所以我覺得很有趣、很想去學。當時老師還囑咐我，做顯微手術之前不能喝咖啡或茶，我不信邪，想說自己的手很穩，不會有問題吧。沒想到在接兔子耳朵的血管時，在顯微鏡下看到兩隻手都一直不停抖動，從此乖乖遵命。

當外科醫生只需要知道怎麼做手術就好，不過，我很希望知道更多，尤其想了解各種疾病的致病機轉， 心想也許人生還能做一點其他的事，於是決定出國去看看。我很感謝父母都支持我自由的發展，沒有勉強我要留下來開業賺錢。

出國深造期間，您在哈佛大學時曾獲得分子生物學大獎，是什麼研究呢？

哈哈，當初申請哈佛大學時，其實我的讀書計畫是想要以學習發育生物學來發展癌症治療的方法，但後來得獎的題目是神經拓撲學（Neuronal topographic mapping），探討神經元如何依照相對位置連接成一個系統。

這門學問歷史非常悠久， 最早是由 17 世紀初的哲學家和科學家笛卡兒（René Descartes）所提出。近代比較相關的一個例子， 是在 20 世紀初，有位神經外科醫生叫做懷爾德·潘菲爾德（Wilder Penfield），經過對於病人的仔細研究，他發現身體的感覺系統和運動系統可以在腦部的對應區域畫出來。而且神經越密集、越敏感的部位如手和嘴唇，在腦部占的區域越大。此外，身體各部位的神經連到腦部相對關係必須維持一樣，一點對一點，也就是所謂的拓撲圖（Topographic map），這樣我們才能正確感知外界訊息並且做出正確的運動反應。

但是，神經連結不是一次到位，一個神經元要經過多次轉接到另一個神經元，最後才連到腦部正確位置。例如外界訊息進入眼睛，透過視神經連到腦部，眼睛接收到右邊視野的訊號必須達到大腦左邊的視覺區。 因此了解這些神經元在發育過程中如何連結，如何維持彼此的相對位置，就是神經拓撲學所要研究的範圍。了解神經元連結的過程很重要，例如：眼科醫師能運用視覺和腦部視覺區的拓撲圖，測試病人兩眼的視野是否正常，判斷可能是哪段神經出問題。

如何證明這些神經元在形成拓撲圖的過程當中可以自己找到正確的連結呢？有位美國科學家羅傑・斯佩里（Roger W. Sperry）曾經做了一個非常有名的實驗，他將青蛙眼球取出、切斷視神經，再將眼球在眼眶中旋轉 180 度後放回去。不久後青蛙眼球會再生新的視神經連到腦部，但是由於眼球內的視神經元旋轉了 180 度，但是大腦內的神經元並沒有跟著旋轉，所以這一隻青蛙從此看到的世界是上下左右顛倒：昆蟲在右上方，牠卻朝左下方伸出舌頭！

的確很神奇！神經元數量這麼多，居然都能連到正確位置。

沒錯，所以很多科學家都想知道，神經系統的拓撲圖是怎麼正確連接的？假設我們請 100 個人排隊，每個人都有意識，聽到指令會依序排好。但神經元沒有意識，如果要靠不同基因下指令連接，人體基因才幾萬個，沒辦法負荷。因此，科學家推測神經元的拓撲圖連結是靠少數分子在不同的神經元上形成不同的濃度來調控， 也就是所謂的分子梯度（Molecular gradient），這樣只需少數幾個基因即可。

例如，從眼睛到腦部有成千上萬個神經元需要連接，如果有一種分子在每個生長錐上的濃度不同，從 1、2、3 到 100，與之對應的樹突上的分子濃度也是 1 到 100，假設連接指令是將雙方濃度加起來等於 101，就可以讓生長錐的 100 接到樹突的 1，接下來 99 接到 2，98 接到 3……以此類推，就能讓神經元按正確的對應位置連接。我在哈佛時就是找出這個關鍵分子而獲得北美 Pharmacia 生物技術與科學獎（Pharmacia Biotech & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology）。

您離開哈佛後，接下來仍持續投入神經科學研究嗎？

是的。我先是到美國加州大學舊金山分校和史丹佛大學做博士後研究，接著到美國加州大學戴維斯分校待很長一段時間，做過許多神經科學相關的研究，像神經軸突連結如何形成（Axon guidance）、神經系統的剪枝（Pruning）等。上課時為了讓學生對神經科學產生興趣，常絞盡腦汁思考如何用比喻或故事說明。

近年回到臺灣後，接任中研院分生所的所長，雖然常要處理繁瑣的行政事務，但對我來說，這是不一樣的人生挑戰，也覺得很幸運。因為中研院分子生物研究所是全臺灣最好的，可以跟一群優秀的科學家一同研究討論，是非常難得的經驗！我也重新建立起自己的實驗室，延續在加州大學戴維斯分校進行的海馬體研究。

什麼是海馬體（Hippocampus）呢？它的功能是什麼？

我來介紹一下。神經科學史上曾有一個著名病人叫做亨利・莫雷森（Henry Molaison，生前為了保護隱私稱為 H.M.）。由於他年輕時會發作嚴重的癲癇，醫師認為可能是海馬體異常放電而引起，因此將他兩側的海馬體都切除，結果發現他的記憶從此受到影響。他記得小時候住在舊金山的街道名稱，卻不記得昨天發生的事，此時科學家才知道原來海馬體對學習與記憶有重要影響，負責將短期記憶轉譯為長期記憶。

神經系統最重要的功能之一就是記憶，神經連結需要持續存在到生物體死亡，我們才會記得過去發生的事情並避免再次犯錯。如果所有的神經細胞不斷更新，神經連結也消失，那麼記憶會完全消失，我們就無法回憶過去的經驗。

不過，現在研究已發現，成年老鼠的海馬體有個區域稱為齒狀回（Dentate gyrus），仍然會長出新的神經元，這現象稱為成體神經新生（Adult neurogenesis）。至於人類海馬體是否也具有神經元不斷新生的能力，目前科學家的觀點尚未達成一致，仍需進一步研究。

您是研究海馬體的哪個方面呢？

我很好奇的是，實驗鼠的海馬體除了新生神經元區域之外，其他部位的神經元都是存在很久的神經網路，運作也正常。這些新生神經元是如何整合進入一個成熟的神經網路，且不會影響到原有運作呢？這就好比一群孩子要進入大人的群體與他們牽手，最後融入他們的社會。

我們發現到一些有趣機制：如果是 3 個月大的老鼠（相當於人類 20 歲左右），這時原本神經元長出樹突棘的能力高，新生神經元可以直接與之形成突觸；或是趕走其他佔位置的舊軸突，以形成新突觸。但如果是 18 個月大的老鼠（相當於人類 70 歲左右），長出樹突棘的能力下降，新生神經元就只能踢開其他軸突，才能形成新突觸。

這代表，年紀大時，新生神經元唯有踢走其他軸突才能形成新突觸，原本存在的記憶會被清除與消失。年紀小時，新生神經元即使不用踢走其他軸突，仍有機會形成新突觸，記憶力比較強。

此外，我們團隊觀察到，年輕老鼠的新生神經元到完全整合進入成熟的神經網路需要 8 週時間。不過，如果齒狀回一直持續新生神經元，海馬體是否會隨年紀而變越來越大？或者有些神經元會凋亡？這是我接下來很想要破解的謎團。

神經科學研究時通常都用老鼠做實驗嗎？

為了解釋特定生命現象或機制，由科學家廣泛採用且研究詳盡的生物，稱為模式動物。我過去曾經使用過的模式動物有線蟲、雞胚、老鼠和雪貂等。線蟲的神經數量少，每根神經、每個軸突都能看得很清楚。雪貂的體型較大，常用來作視覺和電生理研究。雞胚可以透過控制環境溫度，讓胚胎生長或停滯。老鼠的基因則跟人比較相近，但養起來很花時間。

各種模式動物有不同特性，適合不同的研究目的，目前我有許多研究都用老鼠來做。雖然了解人類神經系統是最重要的事，但科學家很難直接用人類做實驗，因此這些模式動物對人類的貢獻非常大，相當重要。

我認為，基礎科學研究是一種等待意外發現的過程，這點跟應用科學研究不大一樣。我常鼓勵學生做實驗不要怕重複，要持續不斷去做。我以前喜歡做解剖，相同實驗會一直重複做，因為不斷重複去做才可能有意外發現。

例如某次實驗原本以為結果會跟之前一模一樣，卻突然發現有某處不一樣！我喜歡稱之為 Eureka Moment（恍然大悟的時刻），據說是阿基米德在浴缸洗澡時領悟分辨王冠真偽方法而大喊「Eureka！」。另一個相關名詞是 Serendipity，是指「意外發現」，代表沒辦法計畫的偶發事件，我也很喜歡。

基礎研究最棒的獎勵大概就是這意外發現的時刻，雖然我不過碰上兩、三次大的意外發現而已，但每次碰到就覺得無比開心！只是這感覺有時很難說明，要自己親身體驗才知道。

另外，我認為興趣很重要，並不是每個人都適合做基礎研究、當科學家。人人都是獨立個體，腦袋都不一樣，尤其這世界變化得很快、很難預測未來，因此，最重要的是去發掘自己的能力，找出擅長做的事。那什麼才是喜歡做的事呢？就是幾乎 24 小時都會想到它，甚至連睡覺都夢到，不會說下班五點後就不想它。如果人生可以一直做自己喜歡的事，那就是最幸運的事了！

延伸閱讀

• 程淮榮個人頁面
• 歐宇甜（2023）。〈當神經元遇見真愛！突觸形成的奇妙旅程〉，《研之有物》。
• 中研講堂離島首場 400 位金門師生 一窺量子與神經科學的奧秘 | 中研院訊 (sinica.edu.tw)
• Murray, K. D., Liu, X.-B., King, A. N., Luu, J. D., & Cheng, H.-J. (2020). Age-related changes in synaptic plasticity associated with mossy fiber terminal integration during adult neurogenesis. Eneuro, 7(3).

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／歐宇甜
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

分子生物研究所所長程淮榮與軸突導向研究

在我們大腦裡面，有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用，而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突，軸突跟樹突連在一起時，稱為突觸，神經連結也就此建立。過程說起來簡單，實際很複雜，例如軸突如何知道自己的目的地？軸突有沒有可能接錯對象？找到目標之後，神經元又是如何形成突觸呢？中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員，他從研究多年的「軸突導向」題目出發，深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

從神經元到神經網路，一切是如何開始的？

神經細胞又稱為神經元（Neuron），不會單獨存在，必須互相連結才能傳遞各種訊息，例如人腦有各式各樣的神經元，外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體（Cell body）和突起兩部分，細胞體中間是細胞核，突起則有兩種。軸突（Axon）能伸出去以連結其他神經元，將訊息傳遞出去，樹突（Dendrite）能接收其他神經元傳來的訊息，軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸（Synapse）。

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時，程淮榮笑著比喻：「我常說這像是神經元的愛情故事，形成突觸好比 Kiss（接吻），有了第一個、第二個連結，逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

他接著說，現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」（大腦連結體），這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵，從出生到長大成人，大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路？」程淮榮道。

整個神經網路這麼複雜，每個地方的神經元都不一樣，神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢？這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」（Axon guidance）。

畢竟神經連結不是這麼簡單的，軸突有沒有可能找錯對象，找錯時該怎麼辦？找到樹突後，它們是怎樣形成突觸？如果沒有形成突觸，該如何解決？這些過程有哪些因素和分子會產生影響？如果能弄懂一個機制，就能連帶了解成千上萬個案例。

一路往前衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐（Growth cone），形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時，活潑好動的生長錐會萬箭齊發，四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸，生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走？程淮榮說，其實是有一些信號在告訴生長錐：「你要右轉，你要左轉」、「你要去這裡，不要去那裡」。

他接著說，「引導生長錐移動的方式其實只有兩種：來或去。我常用愛情故事來比喻：愛，就是來；恨，就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈（Santiago Ramón Y Cajal）寫過許多書，某次我讀到他書裡寫著：『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』，發現我的想法原來跟他一樣，後來就拿來引用。」

生長錐的愛恨與捨離

軸突的生長錐並非一步到位，需要一些過程，才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程：就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人（也就是生長錐）從臺北出發，最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢？因為有些東西在引導著他：桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引，他就不會去。

但當生長錐到達桃園後，又不能沉溺於短暫的愛情，否則就會一直停留在那裡。因此，他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開，繼續前往新竹。依此類推，生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開，直到最後在目的地（高雄）找到真愛並組建家庭，與其他神經元的樹突形成突觸。

「那麼，是什麼分子在吸引生長錐前進呢？當生長錐被吸引到某個地方時，哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開，直到最終與樹突連接呢？神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制，也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎，促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長，有許多不同的機轉，才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來，讓生長錐受到吸引？然後是哪一個分子會把它推開呢？從愛轉恨的轉折點是什麼？這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說，「其實裡面有很多的細節，我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事，因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話，論文幾乎都能登上 CNS 期刊」（註：頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。）

接著程淮榮在訪談中展示下圖，說明神經元如何找到「真愛」，也就是神經網路形成的分子與細胞機制：

1. 啟動：最初一開始，神經元的生長錐往前延伸。
2. 排斥／吸引：有的分子（桃紅色）會吸引生長錐，有的分子（黑色）則會讓生長錐選擇避開。
3. 定位／凋亡：生長錐最後會到達目的地（藍色）。右邊虛線（綠色）表示神經元沒有順利形成連結而死去。
4. 分枝：個體發育是漸進式的，不是瞬間所有東西都長好，有些地方較早成熟，有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處（藍色），但過一段時間後，神經元有另一處新的目的地（灰色），軸突出現分枝（branching out）。
5. 修剪：軸突連到新的目的地之後，原本的軸突會消失。
6. 維持：正確的神經連結建立後，通常就一直維持到個體死亡。

神經系統也跟樹枝一樣，需要修剪不需要的部分

神經元的軸突不只有一根分枝，剛開始可以有很多根，但最後只會留下幾根，其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉，或是斷開突觸的連結點，這是神經系統調節的一種方式，稱為剪枝（Pruning）。

程淮榮說，剛開始大腦與神經系統要建立起連結時，這是個浩大的工程，第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方，很多連結可能都不是非常精確，或是有許多不必要的連結。因此接下來，要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同，神經元有神經電位，訊號會以電的形式傳遞，稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好，這時需要外界的刺激來幫助修正，如果連接到對的地方，神經脈衝會很頻繁；連接到錯的地方，神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除，藉此能讓神經連結變得更精確。

舉例來說，剛出生的嬰兒視力不佳，是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後，因為接收了大量外界刺激，讓神經連結變精確、發育越成熟，視力就會變好。

透過外界刺激來修剪神經元，使連結更精確，這段時間稱為關鍵期（critical period）。一旦錯過關鍵期，可能會讓神經系統無法準確建立，就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣，有時候不是單單是指剪枝，而是指突觸的連結增強，因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等，也都有類似的發展關鍵期。

並非小孩才有，成年後神經連結仍具可塑性

因為連結可以形成、也可以消失，所以神經連結具有可塑性（neuronal plasticity）。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快，但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到，以前有個傳統實驗，科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域，先切除第三根手指，過幾個月再觀察，發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗，只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動，幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大，證實成體腦部仍有可塑性。

關於成年後的神經可塑性，程淮榮補充道，「樹突有一個突出部位稱為樹突棘（dendritic spine），是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現，在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘，表示形成新的突觸。當然，越老的老鼠，形成新突觸的情況可能沒那麼好，但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

關於神經系統的建立、神經元的生長與消失，仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭，深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。

延伸閱讀

• 程淮榮個人頁面
• 中央研究院分子生物研究所（2023）。〈從醫學到神經科學：一個奇妙的人生旅程〉（影），《YouTube》。
• 中央研究院分子生物研究所（2022）。〈Axon Guidance — A Love Story〉（影），《YouTube》。
• 中央研究院（2022）。〈中研講堂離島首場 400 位金門師生 一窺量子與神經科學的奧秘〉，《中研院訊》。
• 鄭珮琳（2022）。〈【專欄】神經元生長錐的多重宇宙〉，《中研院訊》。
• 臺灣大學神經生物與認知科學研究中心（2020）。 〈中央研究院分子生物研究所程淮榮教授演講〉（影），《YouTube》。
• 林婷嫻（2017）。〈記憶變差、反應變慢，神經細胞出了什麼問題？〉，《研之有物》。

區塊鏈的核心概念 “去中心化” 是近期熱門討論的議題之一，甚至被認為是人類未來重點的科技發展項目。區塊鏈的底層技術不但可能改變傳統金融的 “中心化” 模式，也是發展元宇宙、數位資產以及非同質化代幣（Non-Fungible Token，簡稱：NFT）的關鍵。

大腦控制著人類七情六慾及吃喝拉撒，由數百億個神經元所組成。如此錯綜複雜的神經網路結構，讓許多人將大腦的神經網路與資訊網路做類比，並模仿生物神經網路來建立更有效率的數學模型。

同時，為了解大腦真正的運作機制，我們也會借鏡已有的計算模型，試圖透過演算以及推論來得知大腦的未解之謎。區塊鏈的去中心化能分散風險，避免結構受損時的訊息損失，這就好似大腦的可補償性，但是在其他的特性上大腦在運作上究竟是偏向中心化還是去中心化呢？這篇文章我們將討論大腦的網路結構以及運作功能的理論。

大腦作為整體來運作，既非單一中心也非完全去中心化

人類的大腦結構極為複雜，由大約 860 億個神經元組成，電訊號無時無刻在各錯綜複雜連的神經網路中傳遞。

科學家們藉由觀察及操弄，甚至模擬來推論部分大腦的功能，透過體外細胞或組織的實驗操作（in vitro）、存活個體的生物實驗（in vivo），又或是於電腦中進行的模擬（in silico），希望能解密神經網路的運算原則。可惜至今我們還無法全面的了解大腦是如何處理及儲存環境複雜的訊息，並極有效率地讓我們做出認知思考、情緒表現以及運動反應。

1950 年代的認知革命（cognitive revolution）開始將科學方法導入心理學的研究，並認為大腦的主要工作就是在進行訊息處理，將外界訊息傳換成內在的想法及感受，甚至認為心智是可模組化的^[1]。他們認為要了解心智運作，只需要將大腦想像成一台汽車，只要能拆解並了解各零組件功能，就能再重新組裝一部一模一樣的車。

現代實驗心理學之父，認知心理學以及構造主義心理學（structural psychology）的重要奠基者威廉．馮特（Wilhelm Maximilian Wundt）和其學生愛德華．鐵欽納（Edward Bradford Titchener），則認為心智就像是化學一樣，可以解析成單位來研究。

但是，我們大腦的運作並非機械，拆解成小單位反而無法看到其整體是如何運作產生功能。心理學的格式塔學派（Gestalt），也稱為完形心理學，由馬科斯．韋特墨（Max Wertheimer）、沃爾夫岡．苛勒（Wolfgang Köhler）和科特．考夫卡（Kurt Koffka）三位德國心理學家創立，以我們感官的認知經驗作為證據提出大腦的運作原理是整體的看法。

就如同圖中看似毫無規律的黑點，在格式塔學派的整體性（emergence）的理論中，我們大腦能顯示出一隻大麥町狗在樹旁低頭的影像，但若是我們只擷取整個大麥町的頭的部分圖像給尚未看過原圖的人觀看，幾乎是無法看出該圖是代表一個狗的頭（圖一）。

上述關於心智的理論都認為大腦是作為整體來運作，並非單一中心又或是完全去中心化。但大腦在結構上是作為整體運作還是有分工呢？從神經解剖上來看，大腦有功能區位化或類似多中心的特性，大腦皮質部分大致分為前葉（frontal lobe），主要是處理運動、工作記憶的部分；頂葉（parietal lobe）則是負責處理感覺以及注意力；顳葉（temporal lobe）則是聽覺，而枕葉（occipital lobe）則是視覺^[2]。

雖然這樣的構造看似違背了格式塔學派的看法，不過隨著解剖及記錄技術的進步，發現不同腦區有互相連結且彼此震盪（oscillation），並有利於訊息整合，說明腦區間訊息是流通且會互相影響。譬如前葉和顳葉的 Gamma 頻率神經震盪和語言運動控制有關^[3]。此外，異常的腦區間震盪也與精神疾病導致的失常認知功能有關^[4][5]，也符合大腦整體運作的重要性理論。

神經網路的可能運算特性

大腦透過多感官訊息的運算整合了解世界。舉例來說，在走路時，神經系統整合了視覺輸入產生的光流（optical flow）和身體移動帶來的平衡覺前庭訊號（vestibular signal），藉此幫助我們判斷轉頭以及運動方向。

近期有一篇神經模擬的研究，則試圖了解去中心化的神經網路在處理多感官整合的可能性。研究團隊嘗試以視覺與平衡覺整合來推論轉頭方向，結果發現去中心化模型能理想地整合不同線索的訊息及推估刺激^[6]。

但這與區塊鏈的去中心化是相同的嗎？

目前對神經連結的研究，已知大腦內的神經元不是全部都彼此互相連結溝通無阻，這也說明區塊鏈的去中心化在以全腦神經元作為連結單位來看是不存在的。

神經網路的連結原則，被認為可能具有小世界（small world）與無尺度（scale-free）的特性^[7]。小世界網路遵循著高集中及相對短連結的特徵，大部分節點並不相連，但卻可以透過少數幾個連結達到，且存在類似中心的樞紐（hub）。

更白話一點就是，點與點看似距離遙遠，其實距離不遠，並且能透過較短的距離彼此連結，這也就是著名的社會人際的六度分隔理論（six degrees of separation），認為任何兩位陌生人所間隔的人不會超過六位[8]。建立在傳統的小世界網路模型之上，也有人認為大腦遵循階層架構（hierarchical structure），各腦葉中由幾個較小且集中的連結形成，而腦葉間的連結則是較為疏散的連結^[9]（圖二）。

無尺度網路符合幂率分布（power-law）特性，網路中大部分節點只和很少節點連結，但極少數節點與非常多節點連結^[10]。此網路有容錯的特性，不會因部分節點失效而讓整體網路喪失功能。但容錯性卻相對應帶來攻擊脆弱的特性，如果重要的節點被攻擊，則網路將嚴重受損。

如此的網路已不再只有一個中心，廣義來看確實像是去中心化。但網路中卻存有多個中心，也是和區塊鏈資料散佈到所有節點的意義是不同的。以上從神經網路可能的數學模型來看，似乎間接說明大腦的中心化及去中心化特性是存在於不同的觀察尺度。

神經元是神經運算的最小單元？

從結構上來看，人類大腦有數百億的神經元，若最小的功能性單元為單一神經元，則我們則需要定義數百億的功能，且若某個神經元死亡，則代表該功能喪失。

事實上大腦有著很強的可塑性（plasticity）及某程度的抵抗性（resistance），部分神經的受損可以由其他神經互補功能。若功能性單元不是神經元，有可能是腦葉嗎？但腦葉做為功能單元，則又太過廣泛，舉例來說，就算是視覺，又可細分成顏色，深度，明亮度…等等的概念。如此推論下去，很難就功能性單元有明確的定義。

有趣的是，大腦神經紀錄上確實能看到部分神經對特定刺激會同時反應，又或是同時休息的特性，並且腦區與腦區的連結是以神經束的概念傳遞，而不是單一神經的傳遞。這說明了神經迴路的神經元會形成一集團共同處理同一刺激並往下一站傳遞。這些集團們則有很大的可能擁有與區塊鏈相同的特性，代表集團內的神經元們會彼此共享資訊。並且，少數幾個神經元被移除也不影響訊息處理及傳遞。

可惜的是，若要證明此概念，生物實驗上目前有執行上的困難。因為技術上無法在活體上定義神經元尺度的集團位置及集團成員（神經元）。此外，神經元對應的訊息刺激也尚未有定論，並不像區塊鏈本身就是有著明確定義為有交易紀錄的分散式帳本。

結論

從巨觀來看，大腦看似只有幾個重要的中心處理特定功能，從介觀來看，中心與各中心是由錯綜複雜的神經網路的連結形成，為了使訊息傳遞有效率，網路可能遵守著小世界網路或是幂率分布特性。

這樣的連結網路是多中心而不像區塊鏈資料完全透明共享。從微觀來看，由於數個神經元能處理相同刺激並傳遞相同訊息，代表部分神經集團很有可能符合區塊鏈特性，這也解釋為何人類大腦有如此多的神經元。受限於神經集團定義上的困難及進一步驗證此是否符合區塊鏈特性數學上的定義，探索大腦神經網路的特性還需要眾人努力。

參考文獻：

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Cognitive_revolution
2. https://en.wikipedia.org/wiki/Lobes_of_the_brain
3. Kingyon J, Behroozmand R, Kelley R, Oya H, Kawasaki H, Narayanan NS, Greenlee JD. High-gamma band fronto-temporal coherence as a measure of functional connectivity in speech motor control. Neuroscience. 2015 Oct 1;305:15-25. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.07.069.
4. John JP. Fronto-temporal dysfunction in schizophrenia: A selective review. Indian J Psychiatry. 2009 Jul-Sep;51(3):180-90. doi: 10.4103/0019-5545.55084.
5. Dols A, Krudop W, Möller C, Shulman K, Sajatovic M, Pijnenburg YA. Late life bipolar disorder evolving into frontotemporal dementia mimic. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Sep 7;12:2207-12. doi: 10.2147/NDT.S99229.
6. Zhang, W. H., Chen, A., Rasch, M. J. & Wu, S. Decentralized Multisensory Information Integration in Neural Systems. J Neurosci 36, 532-547, doi:10.1523/JNEUROSCI.0578-15.2016 (2016).
7. Yao Z, Hu B, Xie Y, Moore P, Zheng J. A review of structural and functional brain networks: small world and atlas. Brain Inform. 2015 Mar;2(1):45-52. doi: 10.1007/s40708-015-0009-z. Epub 2015 Feb 14.
8. https://en.wikipedia.org/wiki/Small-world_experiment
9. Hilgetag, C. C. & Goulas, A. Is the brain really a small-world network? Brain Struct Funct 221, 2361-2366, doi:10.1007/s00429-015-1035-6 (2016).
10. https://en.wikipedia.org/wiki/Scale-free_network