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神經元如何發展成神經網絡?神經元為「愛」向前的奇妙旅程

研之有物│中央研究院_96
・2023/05/12 ・4787字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/歐宇甜
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

分子生物研究所所長程淮榮與軸突導向研究

在我們大腦裡面,有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用,而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突,軸突跟樹突連在一起時,稱為突觸,神經連結也就此建立。過程說起來簡單,實際很複雜,例如軸突如何知道自己的目的地?軸突有沒有可能接錯對象?找到目標之後,神經元又是如何形成突觸呢?中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他從研究多年的「軸突導向」題目出發,深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

神經需要彼此連結才能發揮作用,突觸是如何形成的呢? 圖/iStock

從神經元到神經網路,一切是如何開始的?

神經細胞又稱為神經元(Neuron),不會單獨存在,必須互相連結才能傳遞各種訊息,例如人腦有各式各樣的神經元,外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體(Cell body)和突起兩部分,細胞體中間是細胞核,突起則有兩種。軸突(Axon)能伸出去以連結其他神經元,將訊息傳遞出去,樹突(Dendrite)能接收其他神經元傳來的訊息,軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸(Synapse)。

兩個神經元彼此連結,軸突終點與樹突棘的接觸點為突觸。 圖|研之有物(資料來源/Current Biology

這張圖顯示神經元有不同構造,由左而右為:皮質神經元(Cortex)、小腦神經元(Cerebellum)以及視網膜神經元(Retina)。圖中神經元類型屬於投射神經元,軸突訊號將發送到細胞體之外,把訊息「投射」到遠處的神經元。
圖/Current Biology

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時,程淮榮笑著比喻:「我常說這像是神經元的愛情故事,形成突觸好比 Kiss(接吻),有了第一個、第二個連結,逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

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他接著說,現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」(大腦連結體),這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵,從出生到長大成人,大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路?」程淮榮道。

國際科學期刊《自然》2014 年 4 月 10 日刊載的封面,展示老鼠大腦神經的 3D 連結圖像。
圖/Nature

整個神經網路這麼複雜,每個地方的神經元都不一樣,神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢?這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」(Axon guidance)

畢竟神經連結不是這麼簡單的,軸突有沒有可能找錯對象,找錯時該怎麼辦?找到樹突後,它們是怎樣形成突觸?如果沒有形成突觸,該如何解決?這些過程有哪些因素和分子會產生影響?如果能弄懂一個機制,就能連帶了解成千上萬個案例。

一路往前衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐(Growth cone),形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時,活潑好動的生長錐會萬箭齊發,四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸,生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走?程淮榮說,其實是有一些信號在告訴生長錐:「你要右轉,你要左轉」、「你要去這裡,不要去那裡」。

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他接著說,「引導生長錐移動的方式其實只有兩種:來或去。我常用愛情故事來比喻:愛,就是來;恨,就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈(Santiago Ramón Y Cajal)寫過許多書,某次我讀到他書裡寫著:『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』,發現我的想法原來跟他一樣,後來就拿來引用。」

神經元的生長錐結構示意圖。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)
在培養皿觀察到往前爬行的生長錐,相當好動。(可設定循環播放觀看) 資料來源:程淮榮

生長錐的愛恨與捨離

軸突的生長錐並非一步到位,需要一些過程,才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程:就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人(也就是生長錐)從臺北出發,最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢?因為有些東西在引導著他:桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引,他就不會去。

但當生長錐到達桃園後,又不能沉溺於短暫的愛情,否則就會一直停留在那裡。因此,他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開,繼續前往新竹。依此類推,生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開,直到最後在目的地(高雄)找到真愛並組建家庭,與其他神經元的樹突形成突觸。

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「那麼,是什麼分子在吸引生長錐前進呢?當生長錐被吸引到某個地方時,哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開,直到最終與樹突連接呢?神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制,也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎,促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長,有許多不同的機轉,才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來,讓生長錐受到吸引?然後是哪一個分子會把它推開呢?從愛轉恨的轉折點是什麼?這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說,「其實裡面有很多的細節,我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事,因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話,論文幾乎都能登上 CNS 期刊」(註:頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。)

接著程淮榮在訪談中展示下圖,說明神經元如何找到「真愛」,也就是神經網路形成的分子與細胞機制:

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  1. 啟動:最初一開始,神經元的生長錐往前延伸。
  2. 排斥/吸引:有的分子(桃紅色)會吸引生長錐,有的分子(黑色)則會讓生長錐選擇避開。
  3. 定位/凋亡:生長錐最後會到達目的地(藍色)。右邊虛線(綠色)表示神經元沒有順利形成連結而死去。
  4. 分枝:個體發育是漸進式的,不是瞬間所有東西都長好,有些地方較早成熟,有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處(藍色),但過一段時間後,神經元有另一處新的目的地(灰色),軸突出現分枝(branching out)。
  5. 修剪:軸突連到新的目的地之後,原本的軸突會消失。
  6. 維持:正確的神經連結建立後,通常就一直維持到個體死亡。
神經元軸突如何找到一生至愛?透過生長錐往前探索的過程中,會受到不同分子的吸引和排斥。剛開始建立神經連結時,軸突也可能出現分枝,轉移到真正目的地。一旦建立起真正連結,就會維持終生。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

神經系統也跟樹枝一樣,需要修剪不需要的部分

神經元的軸突不只有一根分枝,剛開始可以有很多根,但最後只會留下幾根,其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉,或是斷開突觸的連結點,這是神經系統調節的一種方式,稱為剪枝(Pruning)。

程淮榮說,剛開始大腦與神經系統要建立起連結時,這是個浩大的工程,第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方,很多連結可能都不是非常精確,或是有許多不必要的連結。因此接下來,要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同,神經元有神經電位,訊號會以電的形式傳遞,稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好,這時需要外界的刺激來幫助修正,如果連接到對的地方,神經脈衝會很頻繁;連接到錯的地方,神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除,藉此能讓神經連結變得更精確。

就像樹枝需要剪枝一樣,神經系統的連結要長得好,長得準確,必須接收大量外界刺激,把不需要且多餘的部分剪掉,去蕪存菁。 圖/研之有物(資料來源:Bing Image Creator

舉例來說,剛出生的嬰兒視力不佳,是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後,因為接收了大量外界刺激,讓神經連結變精確、發育越成熟,視力就會變好。

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透過外界刺激來修剪神經元,使連結更精確,這段時間稱為關鍵期(critical period)。一旦錯過關鍵期,可能會讓神經系統無法準確建立,就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣,有時候不是單單是指剪枝,而是指突觸的連結增強,因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等,也都有類似的發展關鍵期。

並非小孩才有,成年後神經連結仍具可塑性

因為連結可以形成、也可以消失,所以神經連結具有可塑性(neuronal plasticity)。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快,但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到,以前有個傳統實驗,科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域,先切除第三根手指,過幾個月再觀察,發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗,只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動,幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大,證實成體腦部仍有可塑性。

猴子手指運動與相應的大腦皮質區域變化,說明成年腦部具有可塑性。第一個實驗切斷猴子第三指之後,可以看到第三根手指對應的皮質區消失了。第二個實驗只讓猴子第二、第三根手指活動,可以看到第二根手指和第三根手指的對應區域都變大。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

關於成年後的神經可塑性,程淮榮補充道,「樹突有一個突出部位稱為樹突棘(dendritic spine),是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現,在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘,表示形成新的突觸。當然,越老的老鼠,形成新突觸的情況可能沒那麼好,但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

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關於神經系統的建立、神經元的生長與消失,仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭,深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。

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從認證到實踐:以智慧綠建築三大標章邁向淨零
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/11/15 ・4487字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 建研所 委託,泛科學企劃執行。 


當你走進一棟建築,是否能感受到它對環境的友善?或許不是每個人都意識到,但現今建築不只提供我們居住和工作的空間,更是肩負著重要的永續節能責任。

綠建築標準的誕生,正是為了應對全球氣候變遷與資源匱乏問題,確保建築設計能夠減少資源浪費、降低污染,同時提升我們的生活品質。然而,要成為綠建築並非易事,每一棟建築都需要通過層層關卡,才能獲得標章認證。

為推動環保永續的建築環境,政府自 1999 年起便陸續著手推動「綠建築標章」、「智慧建築標章」以及「綠建材標章」的相關政策。這些標章的設立,旨在透過標準化的建築評估系統,鼓勵建築設計融入生態友善、能源高效及健康安全的原則。並且政府在政策推動時,為鼓勵業界在規劃設計階段即導入綠建築手法,自 2003 年特別辦理優良綠建築作品評選活動。截至 2024 年為止,已有 130 件優良綠建築、31 件優良智慧建築得獎作品,涵蓋學校、醫療機構、公共住宅等各類型建築,不僅提升建築物的整體性能,也彰顯了政府對綠色、智慧建築的重視。

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說這麼多,你可能還不明白建築要變「綠」、變「聰明」的過程,要經歷哪些標準與挑戰?

綠建築標章智慧建築標章綠建材標章
來源:內政部建築研究所

第一招:依循 EEWH 標準,打造綠建築典範

環境友善和高效率運用資源,是綠建築(green building)的核心理念,但這樣的概念不僅限於外觀或用材這麼簡單,而是涵蓋建築物的整個生命週期,也就是包括規劃、設計、施工、營運和維護階段在內,都要貼合綠建築的價值。

關於綠建築的標準,讓我們先回到 1990 年,當時英國建築研究機構(BRE)首次發布有關「建築研究發展環境評估工具(Building Research Establishment Environmental Assessment Method,BREEAM®)」,是世界上第一個建築永續評估方法。美國則在綠建築委員會成立後,於 1998 年推出「能源與環境設計領導認證」(Leadership in Energy and Environmental Design, LEED)這套評估系統,加速推動了全球綠建築行動。

臺灣在綠建築的制訂上不落人後。由於臺灣地處亞熱帶,氣溫高,濕度也高,得要有一套我們自己的評分規則——臺灣綠建築評估系統「EEWH」應運而生,四個英文字母分別為 Ecology(生態)、Energy saving(節能)、Waste reduction(減廢)以及 Health(健康),分成「合格、銅、銀、黃金和鑽石」共五個等級,設有九大評估指標。

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我們就以「台江國家公園」為例,看它如何躍過一道道指標,成為「鑽石級」綠建築的國家公園!

位於臺南市四草大橋旁的「台江國家公園」是臺灣第8座國家公園,也是臺灣唯一的濕地型的國家公園。同時,還是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築,其外觀採白色系列,從高空俯瞰,就像在一座小島上座落了許多白色建築群的聚落;從地面看則有臺南鹽山的意象。

因其地形與地理位置的特殊,生物多樣性的保護則成了台江國家公園的首要考量。園區利用既有的魚塭結構,設計自然護岸,保留基地既有的雜木林和灌木草原,並種植原生與誘鳥誘蟲等多樣性植物,採用複層雜生混種綠化。以石籠作為擋土護坡與卵石回填增加了多孔隙,不僅強化了環境的保護力,也提供多樣的生物棲息環境,使這裡成為動植物共生的美好棲地。

台江國家公園是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築。圖/內政部建築研究所

第二招:想成綠建築,必用綠建材

要成為一幢優秀好棒棒的綠建築,使用在原料取得、產品製造、應用過程和使用後的再生利用循環中,對地球環境負荷最小、對人類身體健康無害的「綠建材」非常重要。

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這種建材最早是在 1988 年國際材料科學研究會上被提出,一路到今日,國際間對此一概念的共識主要包括再使用(reuse)、再循環(recycle)、廢棄物減量(reduce)和低污染(low emission materials)等特性,從而減少化學合成材料產生的生態負荷和能源消耗。同時,使用自然材料與低 VOC(Volatile Organic Compounds,揮發性有機化合物)建材,亦可避免對人體產生危害。

在綠建築標章後,內政部建築研究所也於 2004 年 7 月正式推行綠建材標章制度,以建材生命週期為主軸,提出「健康、生態、高性能、再生」四大方向。舉例來說,為確保室內環境品質,建材必須符合低逸散、低污染、低臭氣等條件;為了防溫室效應的影響,須使用本土材料以節省資源和能源;使用高性能與再生建材,不僅要經久耐用、具高度隔熱和防音等特性,也強調材料本身的再利用性。


在台江國家公園內,綠建材的應用是其獲得 EEWH 認證的重要部分。其不僅在設計結構上體現了生態理念,更在材料選擇上延續了對環境的關懷。園區步道以當地的蚵殼磚鋪設,並利用蚵殼作為建築格柵的填充材料,為鳥類和小生物營造棲息空間,讓「蚵殼磚」不再只是建材,而是與自然共生的橋樑。園區的內部裝修選用礦纖維天花板、矽酸鈣板、企口鋁板等符合綠建材標準的系統天花。牆面則粉刷乳膠漆,整體綠建材使用率為 52.8%。

被建築實體圍塑出的中庭廣場,牆面設計有蚵殼格柵。圖/內政部建築研究所

在日常節能方面,台江國家公園也做了相當細緻的設計。例如,引入樓板下的水面蒸散低溫外氣,屋頂下設置通風空氣層,高處設置排風窗讓熱空氣迅速排出,廊道還配備自動控制的微噴霧系統來降溫。屋頂採用蚵殼與漂流木創造生態棲地,創造空氣層及通風窗引入水面低溫外企,如此一來就能改善事內外氣溫及熱空氣的通風對流,不僅提升了隔熱效果,減少空調需求,讓建築如同「與海共舞」,在減廢與健康方面皆表現優異,展示出綠建築在地化的無限可能。

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島式建築群分割後所形成的巷道與水道。圖/內政部建築研究所

在綠建材的部分,另外補充獲選為 2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學新建工程,其採用生產過程中二氧化碳排放量較低的建材,比方提高高爐水泥(具高強度、耐久、緻密等特性,重點是發熱量低)的量,並使用能提高混凝土晚期抗壓性、降低混凝土成本與建物碳足跡的「爐石粉」,還用再生透水磚做人行道鋪面。

2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所
2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所

同樣入選 2023 年綠建築的還有雲林豐泰文教基金會的綠園區,首先,他們捨棄金屬建材,讓高爐水泥使用率達 100%。別具心意的是,他們也將施工開挖的土方做回填,將有高地差的荒地恢復成平坦綠地,本來還有點「工業風」的房舍告別荒蕪,無痛轉綠。

雲林豐泰文教基金會的綠園區。圖/內政部建築研究所

等等,這樣看來建築夠不夠綠的命運,似乎在建材選擇跟設計環節就決定了,是這樣嗎?當然不是,建築是活的,需要持續管理–有智慧的管理。

第三招:智慧管理與科技應用

我們對生態的友善性與資源運用的效率,除了從建築設計與建材的使用等角度介入,也須適度融入「智慧建築」(intelligent buildings)的概念,即運用資通訊科技來提升建築物效能、舒適度與安全性,使空間更人性化。像是透過建築物佈建感測器,用於蒐集環境資料和使用行為,並作為空調、照明等設備、設施運轉操作之重要參考。

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為了推動建築與資通訊產業的整合,內政部建築研究所於 2004 年建立了「智慧建築標章」制度,為消費者提供判斷建築物是否善用資通訊感知技術的標準。評估指標經多次修訂,目前是以「基礎設施、維運管理、安全防災、節能管理、健康舒適、智慧創新」等六大項指標作為評估基準。
以節能管理指標為例,為了掌握建築物生命週期中的能耗,需透過系統設備和技術的主動控制來達成低耗與節能的目標,評估重點包含設備效率、節能技術和能源管理三大面向。在健康舒適方面,則在空間整體環境、光環境、溫熱環境、空氣品質、水資源等物理環境,以及健康管理系統和便利服務上進行評估。

樹林藝文綜合大樓在設計與施工過程中,充分展現智慧建築應用綜合佈線、資訊通信、系統整合、設施管理、安全防災、節能管理、健康舒適及智慧創新 8 大指標先進技術,來達成兼顧環保和永續發展的理念,也是利用建築資訊模型(BIM)技術打造的指標性建築,受到國際矚目。

樹林藝文綜合大樓。圖/內政部建築研究所「111年優良智慧建築專輯」(新北市政府提供)

在興建階段,為了保留基地內 4 棵原有老樹,團隊透過測量儀器對老樹外觀進行精細掃描,並將大小等比例匯入 BIM 模型中,讓建築師能清晰掌握樹木與建築物之間的距離,確保施工過程不影響樹木健康。此外,在大樓啟用後,BIM 技術被運用於「電子維護管理系統」,透過 3D 建築資訊模型,提供大樓內設備位置及履歷資料的即時讀取。系統可進行設備的監測和維護,包括保養計畫、異常修繕及耗材管理,讓整棟大樓的全生命週期狀況都能得到妥善管理。

智慧建築導入 BIM 技術的應用,從建造設計擴展至施工和日常管理,使建築生命周期的管理更加智慧化。以 FM 系統 ( Facility Management,簡稱 FM ) 為例,該系統可在雲端進行遠端控制,根據會議室的使用時段靈活調節空調風門,會議期間開啟通往會議室的風門以加強換氣,而非使用時段則可根據二氧化碳濃度調整外氣空調箱的運轉頻率,保持低頻運作,實現節能效果。透過智慧管理提升了節能效益、建築物的維護效率和公共安全管理。

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總結

綠建築、綠建材與智慧建築這三大標章共同構建了邁向淨零碳排、居住健康和環境永續的基礎。綠建築標章強調設計與施工的生態友善與節能表現,從源頭減少碳足跡;綠建材標章則確保建材從生產到廢棄的全生命週期中對環境影響最小,並保障居民的健康;智慧建築標章運用科技應用,實現能源的高效管理和室內環境的精準調控,增強了居住的舒適性與安全性。這些標章的綜合應用,讓建築不僅是滿足基本居住需求,更成為實現淨零、促進健康和支持永續的具體實踐。

建築物於魚塭之上,採高腳屋的構造形式,尊重自然地貌。圖/內政部建築研究所

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「基礎科學研究是一種等待意外發現的過程」——專訪神經科學家程淮榮
研之有物│中央研究院_96
・2023/07/21 ・5643字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/歐宇甜
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

認識神經科學家程淮榮

中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他認為從事基礎研究,興趣相當重要,他對神經科學的熱愛程度是每天 24 小時!最初他是熱愛解剖學的醫科生,赴哈佛深造期間,他投入了神經拓撲學領域,探索神經元如何連到正確的對應位置。回臺灣中研院之後,繼續研究與大腦記憶相關的「海馬體」。程淮榮團隊近年發現,老鼠年長之後,雖有新生的神經元,但必須排除其他舊軸突方能形成新突觸,原本存在的記憶會被清除與消失。未來,程淮榮將繼續解開成體新生神經元與海馬體的謎團!

中央研究院分子生物研究所的所長程淮榮,大學就讀醫學系,原本想當外科醫師,又意外轉為神經科學家,只要一談起神經科學就眉飛色舞,對神經科學的熱愛完全溢於言表。圖/研之有物

「研之有物」先前已經報導過程淮榮長期研究的軸突導向(Axon guidance)議題,詳細讀者可以參考這篇〈當神經元遇見真愛!突觸形成的奇妙旅程〉,本文要更進一步談談關於程淮榮個人經歷,以及他最近的研究主題。

(編按:以下以問答形式呈現專訪內容,內文皆為受訪者的第一人稱視角)

一開始先請老師談談您的求學歷程吧~

我在雲林縣虎尾鎮出生,高中前往臺北念師大附中的科學實驗班,後來考上臺灣大學醫學系,至今仍然深深覺得一個二十出頭的小伙子能學習有關人類身體的龐大知識,真是一件相當神奇的事。那時我很喜歡大體解剖的課,大三有一天在臺北忠孝東路等公車,摸著手腕上剛剛學到的九條肌腱, 默念著他們如何拉著手上不同的手指頭, 抬頭看到到站公車車門轉動,突然意識到:「唉呀,這跟手掌的肌腱在牽引肌肉活動好像喔,我們的身體不就像是機械裝置嗎?這個領悟對我的影響很大。」

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學習醫學讓我有機會徹底了解自己身體的各種生理構造和功能,以及疾病的成因,收穫很大。身邊的朋友或親戚有什麼疾病往往都會來問我。其實,我和中研院之間的緣分在升大五時就結下了,那時我跟同學一起去找錢煦院士,進入生醫所籌備處當暑期實習生,發現做實驗很有趣。大七開始實習後,原本我的目標是去當外科醫生。當外科醫生需要一點天份、手也要巧,我自認手蠻巧,應該很適合。

既然您很喜歡醫學,也想當外科醫生,為何之後會改變志向呢?

當外科醫師其實蠻有成就感,只要刀開一開,可能不久之後,病患就可以活蹦亂跳。我曾去過顯微骨科醫師的實驗室學習顯微手術實驗,所謂骨科的顯微手術可能就是將腳趾頭接到意外斷掉的手指上,所以我覺得很有趣、很想去學。當時老師還囑咐我,做顯微手術之前不能喝咖啡或茶,我不信邪,想說自己的手很穩,不會有問題吧。沒想到在接兔子耳朵的血管時,在顯微鏡下看到兩隻手都一直不停抖動,從此乖乖遵命。

當外科醫生只需要知道怎麼做手術就好,不過,我很希望知道更多,尤其想了解各種疾病的致病機轉, 心想也許人生還能做一點其他的事,於是決定出國去看看。我很感謝父母都支持我自由的發展,沒有勉強我要留下來開業賺錢。

出國深造期間,您在哈佛大學時曾獲得分子生物學大獎,是什麼研究呢?

哈哈,當初申請哈佛大學時,其實我的讀書計畫是想要以學習發育生物學來發展癌症治療的方法,但後來得獎的題目是神經拓撲學(Neuronal topographic mapping),探討神經元如何依照相對位置連接成一個系統。

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視覺神經與大腦對應區域的拓撲圖(Topographic map)。圖/Wikipedia(CC BY-SA 4.0)

這門學問歷史非常悠久, 最早是由 17 世紀初的哲學家和科學家笛卡兒(René Descartes所提出。近代比較相關的一個例子, 是在 20 世紀初,有位神經外科醫生叫做懷爾德·潘菲爾德(Wilder Penfield,經過對於病人的仔細研究,他發現身體的感覺系統和運動系統可以在腦部的對應區域畫出來。而且神經越密集、越敏感的部位如手和嘴唇,在腦部占的區域越大。此外,身體各部位的神經連到腦部相對關係必須維持一樣,一點對一點,也就是所謂的拓撲圖(Topographic map),這樣我們才能正確感知外界訊息並且做出正確的運動反應。

但是,神經連結不是一次到位,一個神經元要經過多次轉接到另一個神經元,最後才連到腦部正確位置。例如外界訊息進入眼睛,透過視神經連到腦部,眼睛接收到右邊視野的訊號必須達到大腦左邊的視覺區。 因此了解這些神經元在發育過程中如何連結,如何維持彼此的相對位置,就是神經拓撲學所要研究的範圍。了解神經元連結的過程很重要,例如:眼科醫師能運用視覺和腦部視覺區的拓撲圖,測試病人兩眼的視野是否正常,判斷可能是哪段神經出問題。

如何證明這些神經元在形成拓撲圖的過程當中可以自己找到正確的連結呢?有位美國科學家羅傑・斯佩里(Roger W. Sperry曾經做了一個非常有名的實驗,他將青蛙眼球取出、切斷視神經,再將眼球在眼眶中旋轉 180 度後放回去。不久後青蛙眼球會再生新的視神經連到腦部,但是由於眼球內的視神經元旋轉了 180 度,但是大腦內的神經元並沒有跟著旋轉,所以這一隻青蛙從此看到的世界是上下左右顛倒:昆蟲在右上方,牠卻朝左下方伸出舌頭!

羅傑・斯佩里的青蛙實驗。圖片上半部是一隻正常的青蛙,不同的顏色表示不同的神經元對應關係,由眼睛(圓形)對應到腦部(橢圓形)。圖片下半部是青蛙眼球旋轉 180 度,可以看到視神經再次連結大腦的點位依然不變,造成青蛙視覺上下左右顛倒。圖/研之有物(資料來源/程淮榮)

的確很神奇!神經元數量這麼多,居然都能連到正確位置。

沒錯,所以很多科學家都想知道,神經系統的拓撲圖是怎麼正確連接的?假設我們請 100 個人排隊,每個人都有意識,聽到指令會依序排好。但神經元沒有意識,如果要靠不同基因下指令連接,人體基因才幾萬個,沒辦法負荷。因此,科學家推測神經元的拓撲圖連結是靠少數分子在不同的神經元上形成不同的濃度來調控, 也就是所謂的分子梯度(Molecular gradient),這樣只需少數幾個基因即可。

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例如,從眼睛到腦部有成千上萬個神經元需要連接,如果有一種分子在每個生長錐上的濃度不同,從 1、2、3 到 100,與之對應的樹突上的分子濃度也是 1 到 100,假設連接指令是將雙方濃度加起來等於 101,就可以讓生長錐的 100 接到樹突的 1,接下來 99 接到 2,98 接到 3……以此類推,就能讓神經元按正確的對應位置連接。我在哈佛時就是找出這個關鍵分子而獲得北美 Pharmacia 生物技術與科學獎(Pharmacia Biotech & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology)。

您離開哈佛後,接下來仍持續投入神經科學研究嗎?

是的。我先是到美國加州大學舊金山分校和史丹佛大學做博士後研究,接著到美國加州大學戴維斯分校待很長一段時間,做過許多神經科學相關的研究,像神經軸突連結如何形成(Axon guidance)、神經系統的剪枝(Pruning)等。上課時為了讓學生對神經科學產生興趣,常絞盡腦汁思考如何用比喻或故事說明。

近年回到臺灣後,接任中研院分生所的所長,雖然常要處理繁瑣的行政事務,但對我來說,這是不一樣的人生挑戰,也覺得很幸運。因為中研院分子生物研究所是全臺灣最好的,可以跟一群優秀的科學家一同研究討論,是非常難得的經驗!我也重新建立起自己的實驗室,延續在加州大學戴維斯分校進行的海馬體研究。

什麼是海馬體(Hippocampus)呢?它的功能是什麼?

我來介紹一下。神經科學史上曾有一個著名病人叫做亨利・莫雷森(Henry Molaison,生前為了保護隱私稱為 H.M.)。由於他年輕時會發作嚴重的癲癇,醫師認為可能是海馬體異常放電而引起,因此將他兩側的海馬體都切除,結果發現他的記憶從此受到影響。他記得小時候住在舊金山的街道名稱,卻不記得昨天發生的事,此時科學家才知道原來海馬體對學習與記憶有重要影響,負責將短期記憶轉譯為長期記憶。

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神經系統最重要的功能之一就是記憶,神經連結需要持續存在到生物體死亡,我們才會記得過去發生的事情並避免再次犯錯。如果所有的神經細胞不斷更新,神經連結也消失,那麼記憶會完全消失,我們就無法回憶過去的經驗。

不過,現在研究已發現,成年老鼠的海馬體有個區域稱為齒狀回(Dentate gyrus),仍然會長出新的神經元,這現象稱為成體神經新生(Adult neurogenesis)。至於人類海馬體是否也具有神經元不斷新生的能力,目前科學家的觀點尚未達成一致,仍需進一步研究。

老鼠海馬體橫切面上的齒狀回結構,如紅框標示,齒狀回區域在老鼠成年之後依然會長出新的神經元。圖/Wikipedia

您是研究海馬體的哪個方面呢?

我很好奇的是,實驗鼠的海馬體除了新生神經元區域之外,其他部位的神經元都是存在很久的神經網路,運作也正常。這些新生神經元是如何整合進入一個成熟的神經網路,且不會影響到原有運作呢?這就好比一群孩子要進入大人的群體與他們牽手,最後融入他們的社會。

我們發現到一些有趣機制:如果是 3 個月大的老鼠(相當於人類 20 歲左右),這時原本神經元長出樹突棘的能力高,新生神經元可以直接與之形成突觸;或是趕走其他佔位置的舊軸突,以形成新突觸。但如果是 18 個月大的老鼠(相當於人類 70 歲左右),長出樹突棘的能力下降,新生神經元就只能踢開其他軸突,才能形成新突觸。

這代表,年紀大時,新生神經元唯有踢走其他軸突才能形成新突觸,原本存在的記憶會被清除與消失。年紀小時,新生神經元即使不用踢走其他軸突,仍有機會形成新突觸,記憶力比較強。

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此外,我們團隊觀察到,年輕老鼠的新生神經元到完全整合進入成熟的神經網路需要 8 週時間。不過,如果齒狀回一直持續新生神經元,海馬體是否會隨年紀而變越來越大?或者有些神經元會凋亡?這是我接下來很想要破解的謎團。

老鼠腦部齒狀回區域,新舊神經連結的示意圖。圖中左側像一束束小草的是成體新生神經元。圖中右側的接觸點,綠色為成體新生神經元軸突;灰色是舊有神經元軸突;紅色是 CA3 錐體神經元,這種神經元形成樹突的能力會隨年紀增長而下降。程淮榮團隊發現,年輕老鼠可以直接形成新的突觸,但是年長老鼠則只能排除舊有突觸,去掉舊有記憶,方能建立新連結。圖/研之有物(資料來源/程淮榮)

神經科學研究時通常都用老鼠做實驗嗎?

為了解釋特定生命現象或機制,由科學家廣泛採用且研究詳盡的生物,稱為模式動物。我過去曾經使用過的模式動物有線蟲、雞胚、老鼠和雪貂等。線蟲的神經數量少,每根神經、每個軸突都能看得很清楚。雪貂的體型較大,常用來作視覺和電生理研究。雞胚可以透過控制環境溫度,讓胚胎生長或停滯。老鼠的基因則跟人比較相近,但養起來很花時間。

各種模式動物有不同特性,適合不同的研究目的,目前我有許多研究都用老鼠來做。雖然了解人類神經系統是最重要的事,但科學家很難直接用人類做實驗,因此這些模式動物對人類的貢獻非常大,相當重要。

程淮榮團隊使用過的模式動物有:雞胚、線蟲、雪貂、小鼠。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia、Unsplash)
程淮榮實驗室的小鼠,腦部已連上可輸出訊號的介面。圖/研之有物

我認為,基礎科學研究是一種等待意外發現的過程,這點跟應用科學研究不大一樣。我常鼓勵學生做實驗不要怕重複,要持續不斷去做。我以前喜歡做解剖,相同實驗會一直重複做,因為不斷重複去做才可能有意外發現。

例如某次實驗原本以為結果會跟之前一模一樣,卻突然發現有某處不一樣!我喜歡稱之為 Eureka Moment(恍然大悟的時刻),據說是阿基米德在浴缸洗澡時領悟分辨王冠真偽方法而大喊「Eureka!」。另一個相關名詞是 Serendipity,是指「意外發現」,代表沒辦法計畫的偶發事件,我也很喜歡。

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基礎研究最棒的獎勵大概就是這意外發現的時刻,雖然我不過碰上兩、三次大的意外發現而已,但每次碰到就覺得無比開心!只是這感覺有時很難說明,要自己親身體驗才知道。

另外,我認為興趣很重要,並不是每個人都適合做基礎研究、當科學家。人人都是獨立個體,腦袋都不一樣,尤其這世界變化得很快、很難預測未來,因此,最重要的是去發掘自己的能力,找出擅長做的事。那什麼才是喜歡做的事呢?就是幾乎 24 小時都會想到它,甚至連睡覺都夢到,不會說下班五點後就不想它。如果人生可以一直做自己喜歡的事,那就是最幸運的事了!

程淮榮認為,喜歡做的事就是幾乎 24 小時都會想到它,如果人生可以一直做自己喜歡的事,那就是最幸運的事了! 圖/研之有物

延伸閱讀

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研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3620 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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大腦的運作是中心化還是去中心化?
YTC_96
・2023/04/07 ・3988字 ・閱讀時間約 8 分鐘

區塊鏈的核心概念 “去中心化” 是近期熱門討論的議題之一,甚至被認為是人類未來重點的科技發展項目。區塊鏈的底層技術不但可能改變傳統金融的 “中心化” 模式,也是發展元宇宙、數位資產以及非同質化代幣(Non-Fungible Token,簡稱:NFT)的關鍵。

大腦控制著人類七情六慾及吃喝拉撒,由數百億個神經元所組成。如此錯綜複雜的神經網路結構,讓許多人將大腦的神經網路與資訊網路做類比,並模仿生物神經網路來建立更有效率的數學模型。

大腦由數百億個神經元所組成,控制著我們的七情六慾及吃喝拉撒。謝啦,大腦! 圖/GIPHY

同時,為了解大腦真正的運作機制,我們也會借鏡已有的計算模型,試圖透過演算以及推論來得知大腦的未解之謎。區塊鏈的去中心化能分散風險,避免結構受損時的訊息損失,這就好似大腦的可補償性,但是在其他的特性上大腦在運作上究竟是偏向中心化還是去中心化呢?這篇文章我們將討論大腦的網路結構以及運作功能的理論。

大腦作為整體來運作,既非單一中心也非完全去中心化

人類的大腦結構極為複雜,由大約 860 億個神經元組成,電訊號無時無刻在各錯綜複雜連的神經網路中傳遞。

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科學家們藉由觀察及操弄,甚至模擬來推論部分大腦的功能,透過體外細胞或組織的實驗操作(in vitro)、存活個體的生物實驗(in vivo),又或是於電腦中進行的模擬(in silico),希望能解密神經網路的運算原則。可惜至今我們還無法全面的了解大腦是如何處理及儲存環境複雜的訊息,並極有效率地讓我們做出認知思考、情緒表現以及運動反應。

1950 年代的認知革命(cognitive revolution)開始將科學方法導入心理學的研究,並認為大腦的主要工作就是在進行訊息處理,將外界訊息傳換成內在的想法及感受,甚至認為心智是可模組化的[1]。他們認為要了解心智運作,只需要將大腦想像成一台汽車,只要能拆解並了解各零組件功能,就能再重新組裝一部一模一樣的車。

現代實驗心理學之父,認知心理學以及構造主義心理學(structural psychology)的重要奠基者威廉.馮特(Wilhelm Maximilian Wundt)和其學生愛德華.鐵欽納(Edward Bradford Titchener),則認為心智就像是化學一樣,可以解析成單位來研究。

但是,我們大腦的運作並非機械,拆解成小單位反而無法看到其整體是如何運作產生功能。心理學的格式塔學派(Gestalt),也稱為完形心理學,由馬科斯.韋特墨(Max Wertheimer)、沃爾夫岡.苛勒(Wolfgang Köhler)和科特.考夫卡(Kurt Koffka)三位德國心理學家創立,以我們感官的認知經驗作為證據提出大腦的運作原理是整體的看法。

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就如同圖中看似毫無規律的黑點,在格式塔學派的整體性(emergence)的理論中,我們大腦能顯示出一隻大麥町狗在樹旁低頭的影像,但若是我們只擷取整個大麥町的頭的部分圖像給尚未看過原圖的人觀看,幾乎是無法看出該圖是代表一個狗的頭(圖一)。

格式塔學派說明的經典例子。圖中的狗並沒有完整的輪廓,但我們卻能察覺 「狗」做為一個整體並辨認其各身體部位。
圖一/POPULAR SCIENCE
擷取左圖狗頭的部分。若只將此擷取圖給尚未看過原始圖的人看,是很難看出擷取圖代表的意義。圖一/POPULAR SCIENCE

上述關於心智的理論都認為大腦是作為整體來運作,並非單一中心又或是完全去中心化。但大腦在結構上是作為整體運作還是有分工呢?從神經解剖上來看,大腦有功能區位化或類似多中心的特性,大腦皮質部分大致分為前葉(frontal lobe),主要是處理運動、工作記憶的部分;頂葉(parietal lobe)則是負責處理感覺以及注意力;顳葉(temporal lobe)則是聽覺,而枕葉(occipital lobe)則是視覺[2]

雖然這樣的構造看似違背了格式塔學派的看法,不過隨著解剖及記錄技術的進步,發現不同腦區有互相連結且彼此震盪(oscillation),並有利於訊息整合,說明腦區間訊息是流通且會互相影響。譬如前葉和顳葉的 Gamma 頻率神經震盪和語言運動控制有關[3]。此外,異常的腦區間震盪也與精神疾病導致的失常認知功能有關[4][5],也符合大腦整體運作的重要性理論。

神經網路的可能運算特性

大腦透過多感官訊息的運算整合了解世界。舉例來說,在走路時,神經系統整合了視覺輸入產生的光流(optical flow)和身體移動帶來的平衡覺前庭訊號(vestibular signal),藉此幫助我們判斷轉頭以及運動方向。

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近期有一篇神經模擬的研究,則試圖了解去中心化的神經網路在處理多感官整合的可能性。研究團隊嘗試以視覺與平衡覺整合來推論轉頭方向,結果發現去中心化模型能理想地整合不同線索的訊息及推估刺激[6]

但這與區塊鏈的去中心化是相同的嗎?

目前對神經連結的研究,已知大腦內的神經元不是全部都彼此互相連結溝通無阻,這也說明區塊鏈的去中心化在以全腦神經元作為連結單位來看是不存在的。

神經網路的連結原則,被認為可能具有小世界(small world)與無尺度(scale-free)的特性[7]。小世界網路遵循著高集中及相對短連結的特徵,大部分節點並不相連,但卻可以透過少數幾個連結達到,且存在類似中心的樞紐(hub)。

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六度分隔理論(six degrees of separation)認為,世界上任兩個互不相識的陌生人,中間人最多只有 6 個人。 圖一/wikimedia

更白話一點就是,點與點看似距離遙遠,其實距離不遠,並且能透過較短的距離彼此連結,這也就是著名的社會人際的六度分隔理論(six degrees of separation),認為任何兩位陌生人所間隔的人不會超過六位[8]。建立在傳統的小世界網路模型之上,也有人認為大腦遵循階層架構(hierarchical structure),各腦葉中由幾個較小且集中的連結形成,而腦葉間的連結則是較為疏散的連結[9](圖二)。

無尺度網路符合幂率分布(power-law)特性,網路中大部分節點只和很少節點連結,但極少數節點與非常多節點連結[10]。此網路有容錯的特性,不會因部分節點失效而讓整體網路喪失功能。但容錯性卻相對應帶來攻擊脆弱的特性,如果重要的節點被攻擊,則網路將嚴重受損。

如此的網路已不再只有一個中心,廣義來看確實像是去中心化。但網路中卻存有多個中心,也是和區塊鏈資料散佈到所有節點的意義是不同的。以上從神經網路可能的數學模型來看,似乎間接說明大腦的中心化及去中心化特性是存在於不同的觀察尺度。

(a)傳統小世界網路,有著高集中及相對短連結的特性 (b)階層式模組網路,局部連結為傳統小世界但幾個大腦區整體連結是較為疏散的。圖二/Brain Structure&Function

神經元是神經運算的最小單元?

從結構上來看,人類大腦有數百億的神經元,若最小的功能性單元為單一神經元,則我們則需要定義數百億的功能,且若某個神經元死亡,則代表該功能喪失。

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事實上大腦有著很強的可塑性(plasticity)及某程度的抵抗性(resistance),部分神經的受損可以由其他神經互補功能。若功能性單元不是神經元,有可能是腦葉嗎?但腦葉做為功能單元,則又太過廣泛,舉例來說,就算是視覺,又可細分成顏色,深度,明亮度…等等的概念。如此推論下去,很難就功能性單元有明確的定義。

有趣的是,大腦神經紀錄上確實能看到部分神經對特定刺激會同時反應,又或是同時休息的特性,並且腦區與腦區的連結是以神經束的概念傳遞,而不是單一神經的傳遞。這說明了神經迴路的神經元會形成一集團共同處理同一刺激並往下一站傳遞。這些集團們則有很大的可能擁有與區塊鏈相同的特性,代表集團內的神經元們會彼此共享資訊。並且,少數幾個神經元被移除也不影響訊息處理及傳遞。

可惜的是,若要證明此概念,生物實驗上目前有執行上的困難。因為技術上無法在活體上定義神經元尺度的集團位置及集團成員(神經元)。此外,神經元對應的訊息刺激也尚未有定論,並不像區塊鏈本身就是有著明確定義為有交易紀錄的分散式帳本。

大腦神經紀錄上確實能看到部分神經對特定刺激會同時反應、休息的特性。 圖/GIPHY

結論

從巨觀來看,大腦看似只有幾個重要的中心處理特定功能,從介觀來看,中心與各中心是由錯綜複雜的神經網路的連結形成,為了使訊息傳遞有效率,網路可能遵守著小世界網路或是幂率分布特性。

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這樣的連結網路是多中心而不像區塊鏈資料完全透明共享。從微觀來看,由於數個神經元能處理相同刺激並傳遞相同訊息,代表部分神經集團很有可能符合區塊鏈特性,這也解釋為何人類大腦有如此多的神經元。受限於神經集團定義上的困難及進一步驗證此是否符合區塊鏈特性數學上的定義,探索大腦神經網路的特性還需要眾人努力。

參考文獻:

  1. https://en.wikipedia.org/wiki/Cognitive_revolution
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Lobes_of_the_brain
  3. Kingyon J, Behroozmand R, Kelley R, Oya H, Kawasaki H, Narayanan NS, Greenlee JD. High-gamma band fronto-temporal coherence as a measure of functional connectivity in speech motor control. Neuroscience. 2015 Oct 1;305:15-25. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.07.069.
  4. John JP. Fronto-temporal dysfunction in schizophrenia: A selective review. Indian J Psychiatry. 2009 Jul-Sep;51(3):180-90. doi: 10.4103/0019-5545.55084.
  5. Dols A, Krudop W, Möller C, Shulman K, Sajatovic M, Pijnenburg YA. Late life bipolar disorder evolving into frontotemporal dementia mimic. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Sep 7;12:2207-12. doi: 10.2147/NDT.S99229.
  6. Zhang, W. H., Chen, A., Rasch, M. J. & Wu, S. Decentralized Multisensory Information Integration in Neural Systems. J Neurosci 36, 532-547, doi:10.1523/JNEUROSCI.0578-15.2016 (2016).
  7. Yao Z, Hu B, Xie Y, Moore P, Zheng J. A review of structural and functional brain networks: small world and atlas. Brain Inform. 2015 Mar;2(1):45-52. doi: 10.1007/s40708-015-0009-z. Epub 2015 Feb 14.
  8. https://en.wikipedia.org/wiki/Small-world_experiment
  9. Hilgetag, C. C. & Goulas, A. Is the brain really a small-world network? Brain Struct Funct 221, 2361-2366, doi:10.1007/s00429-015-1035-6 (2016).
  10. https://en.wikipedia.org/wiki/Scale-free_network
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。