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【鼠科學】為什麼搔癢讓我們發笑?科學家搔癢大鼠解開千年謎題

Gilver
・2017/01/16 ・2913字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 476 ・五年級

編譯/Gilver

什麼!幫老鼠搔癢也能寫成一篇期刊文章,還是刊載在無數科學家眼紅的《科學》(Science)期刊上?

是的你沒看錯,確實就是幫老鼠搔癢。科學家發現,大鼠在搔癢得宜的情形下,會發出大鼠版的高頻「笑聲」,同時大腦的神經元也隨之活化,指引他們找出了怕癢的神經中樞。而且,這套研究模式還提供了神經學及心理學研究一把鑰匙,通往未來研究神經迴路和反饋情緒的新途徑。

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搔癢對於親暱的人來說,是個能夠快速讓他大笑的方法!Photo credit: Dorothy Moerlein@Flickr

搔癢癢,學問大

你身邊一定有幾位特別怕癢的朋友吧!無論是嬰兒、青少年或成人,甚至是貓狗一類的小動物,只要你技術夠好,大多都能夠用搔癢(tickle)取悅他們,甚至讓他們笑著求饒。搔癢雖然聽起來是個稀鬆平常的事情,卻是個充滿許多有趣科學問題的行為:

為什麼搔癢會讓我們發笑?為什麼搔癢還要看心情?為什麼有些人超怕癢,有的人再怎麼搔他們都不動如山?為什麼身體有些部位特別怕癢?為什麼我們無法搔自己癢?搔癢的發笑和我們感到開心而笑有什麼不一樣?

這些關於搔癢的問題,科學家其實已經好奇很久了,其中甚至包括一些鼎鼎大名的人物,像是兩千年前的亞里斯多德(Aristotle),以及年代離我們稍微比較近的培根(Francis Bacon)和達爾文(Charles Darwin)。雖然許多人都有類似的疑惑,但具體的科學研究方法卻遲到千年,直到 2016 年 11 月的《科學》期刊才終於跟大家見面——方法就是,建立一套大鼠的研究機制。

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哈哈,哈哈哈,不要這樣嘛!討厭啦~~(設計對白)Photo credit: Heidi Terese@Flickr

嚴格來說,研究搔癢和人類為什麼怕癢並不是件吃飽沒事幹才去做的研究題目,它可是神經學和心理學的重要基礎研究——因為精神分裂症(或稱為「思覺失調」,schizophrenia)的患者,就能夠替自己搔癢癢。本篇研究作者之一、同時也是搔大鼠癢癢的行家,德國洪堡大學的神經學家石山晉平(Shimpei Ishiyama)更指出,搔癢和我們之所以能夠嬉戲、並且為此感到愉悅的原因相互關聯。

「神經學家很著迷於像是憂鬱、焦慮的研究,正面情緒的研究還真少見!」石山博士說道。

搔大鼠癢癢,牠們也會「笑」

其實大鼠一開始並不被認為是個研究搔癢機制的好動物,但現在已經有許多其他研究支持。石山博士和另一位共同作者麥克.布萊希特(Michael Brecht)的研究發現,大鼠在搔癢得宜的情形下,會發出大鼠版的「笑聲」——頻率高達 50 kHz 的短促尖叫,同時活化腦部神經元,進而指引出鼠腦中「搔癢中樞」的位置,找出怕癢原因和搔癢相關機制的切入點。

石山博士挑選比較喜歡玩樂的年輕雄鼠下手,花了一兩週讓牠們習慣被搔背和搔肚子。當這些大鼠被搔癢時,會發出人耳所聽不見的超聲波叫聲,這種叫聲被認為相當於人類被搔癢時所發出的笑聲。「這很像是你在搔癢小孩或貓狗。」過了一段時間,這些被搔癢的大鼠們不僅會反覆回到牠們被搔癢的地方討摸,還會追著石山博士的手跑,彷彿這隻大大的手掌是牠們的玩伴。

在搔癢玩樂的過程中,研究團隊發現這些大鼠腦中與行為反饋機制密切相關的關鍵物質──多巴胺(dopamine)──被觸發了。不僅如此,大鼠還會表現出經典的正向情緒反應──稱之為「雀躍」(joy jumps),這種雙腳騰空的跳躍在狗、狐狸、小羊、天竺鼠和嬰兒都有觀察過。

  • 來聽聽大鼠怎麼叫、科學家又是怎麼跟大鼠玩的吧!

體感皮質區可能不只是怕癢中樞,還能觸發笑聲!

在過去以人類為對象的搔癢研究中,認為搔癢反應的調控機制包括了數個腦區,其中一個重要的腦區叫做「體感皮質區」(somatosensory cortex),它負責全身上下各體表區域(像是臉部、軀幹、四肢)的知覺。

體感皮質區示意圖。紅色為對應腦區,灰色立體圖示為其對應的身體部位,詳細內容可參考本連結。Source: Wikipedia commons
體感皮質區示意圖。紅色為對應腦區,灰色立體圖示為其對應的身體部位,詳細說明內容請點按此參考連結網址。Source: Wikipedia commons

當然,這些大鼠也有對應軀幹、四肢、頭和尾巴的體感皮質區。一旦這些大鼠經過「搔癢受訓」,科學家就會將電極植入牠們的體感皮質區,以記錄搔癢期間這些神經細胞有何反應。令人驚訝的是,這些細胞產生動作電位的頻率(firing rate)不僅在「搔癢」這個物理性刺激的動作發生時增加,還會在大鼠追著手跑、發出笑聲的時候也觀察到產生動作電位的頻率變得密集。

更有趣的是,當研究團隊以少量的電流再次刺激這些細胞,大鼠們便發出了和被搔癢或是追著手玩時同樣的愉悅聲音。「這是相當重要且明確的證據,顯示這些細胞應該就是怕癢中樞。」石山博士說。石山博士認為這挑戰了傳統的觀念,也就是體感皮質區只處理感知訊息,像是察覺到「啊我被搔癢了」,而不觸發其他行為——現在看起來就連「癢到笑」都能夠透過刺激該腦區觸發。

搔癢,也是很看心情的!

除了找到搔癢中樞,石山博士還有一個有趣的發現:搔癢也是很看心情的。「達爾文也觀察到兒童被陌生人搔癢時,比起笑,更傾向放聲尖叫。」石山博士說。

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如果有陌生人突然要來搔你癢,相信你應該是先尖叫逃跑,而不是等著被他弄得不要不要的吧。Photo credit: Franck Paul @ Flickr

為了測試大鼠是否也會如此,研究團隊利用大鼠喜好在夜間活動的特性,將牠們放置在照射強光的平台上,讓牠們產生焦慮感,看牠們在焦慮時是否比較不怕癢。結果顯示,這些焦慮的大鼠明顯地較不怕癢,而且先前那些在搔癢和電擊刺激下活躍的腦部活動都被抑制了。也就是說,搔癢也是很看對象的!

關於搔癢,還有很多我們不知道的事

德國佛萊堡大學的神經學家 Elise Wattendorf 認為,這篇研究指出體感皮質神經元和其他怕癢相關的腦區之間——從觸發笑聲的運動神經元,到辨別搔癢是來自朋友或陌生人的社交調適神經元——它們之間的固有連結,必定在早期就形成了,而這篇研究的貢獻相當傑出。

雖然這篇研究乍看之下只是研究搔癢老鼠,但它卻挑戰了過往對於體感皮質神經元的認識,甚至可能暗示著搔癢和情緒、乃至社交之間的關聯。科學家終於在搔癢研究的迷霧之中找到了指引,或許在未來,千年前的搔癢疑惑就能在大鼠的身上找到答案,也因此我們千萬不能小看基礎科學研究的重要性啊!

  • 想要了解更多細節順便練習英文聽力,來看看這支官方提供的影片吧:

資料來源

原始研究


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文章難易度
Gilver
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畢業於人人唱衰的生科系,但堅信生命會自己找出路,走過的路都是養份,重要的是過程。


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Paxlovid能有效降低死亡風險嗎?COVID-19口服藥現況

台灣科技媒體中心_96
・2022/05/17 ・2421字 ・閱讀時間約 5 分鐘
示意圖/envato elements

今年四月台灣宣布將走向「重症清零,輕症管控」:非放任病毒肆虐式「與病毒共存」(living with covid-19) 的控管疫情策略。 若需要達到「重症清零,輕症管控」的目標,醫療人員的支援與 COVID-19 藥物的使用,將是關鍵手段,對於感染後容易導致重症的個案,也需要有抗病毒藥物來治療或預防惡化

目前有哪些治療新冠肺癌的藥物?

目前首度獲得美國 FDA 許可的抗新冠藥物「Remdesivir」 (瑞德西韋),是透過抑制病毒的 RNA 合成酶達到藥效。美國 FDA 更在近期批准,注射液劑型的 Remdesivir 適用於「出生 28 天及以上、至少 3 公斤」的嬰幼兒染疫患者,成為首款嬰幼兒的新冠療法

然而注射液劑型需要專業的打針技術,並非一般民眾可居家自行使用,因此抗新冠口服藥物的開發,各國一直都很重視。現行已通過美國 FDA 緊急使用授權(EUA)的抗新冠口服藥物,有輝瑞公司研發的「Paxlovid」,以及默克(或稱默沙東)公司研發的「Molnupiravir」(莫納皮拉韋)

而 Paxlovid 是由 Nirmatrelvir(奈瑪特韋)和 Ritonavir(利托那韋)兩種藥物所搭配使用,其中 Nirmatrelvir 主要作用是抑制新冠病毒的 Mpro 蛋白酶活性,進而干擾病毒的複製,達到抗病毒的效果。而 Ritonavir 則是能延長 Nirmatrelvir 在人體內的血中濃度,透過抑制人體內正常酵素 CYP3A4 酵素活性,避免 CYP3A4 快速將 Nirmatrelvir 代謝掉,而失去 Nirmatrelvir 該有的藥效。

這兩個藥物所構成的 Paxlovid 好像一對好夥伴互相協助,成為具有高效力的口服抗新冠藥物

Paxlovid 能有效降低死亡風險?

Paxlovid。圖/ Kches16414 , CC BY-SA 4.0

根據文獻指出,Paxlovid 能降低 COVID-19 感染後的 85-89% 住院或死亡風險,是目前對抗新冠肺炎最佳的選項之一。《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)期刊於上個月發表最新 Paxlovid 臨床試驗的研究報告:「Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19」證實,使用 Paxlovid 治療未施打疫苗且有症狀的 Covid-19 患者,能將 Covid-19 的重症風險降低 89%,且藥物的安全性在臨床上可接受,且沒有明顯的安全問題。

不過,此研究個案限於未施打疫苗者,而目前大多數人已經接種過新冠肺炎疫苗,情況略有不同。已有將此藥使用於已施打過疫苗者的研究正進行中,但若在未施打者有幫助,對於施打過疫苗而可能具有部分保護力的人,推測仍應會有治療效果,此研究是在症狀出現三天內給藥得到良好的效果,至於再晚一些時後才給藥,就沒有數據可參考。

但需要注意的是,有在服用其他藥物的患者(如:降血脂、抗腫瘤藥或神經精神藥物等),若服用 Paxlovid 會影響 CYP3A4 的作用,可能也會改變其他藥物的作用效果,若藥物在血中濃度無法被安全控制,往往對病情有負面的影響。因此服用 Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽才能使用,民眾無法自由服用

Paxlovid 需要有專業醫師的評估並開立處方簽。圖/envato elements

Molnupiravir 口服藥的表現又是如何?

病毒在複製的過程當中,往往需要大量的核糖核苷(ribonucleoside),作為合成新的病毒所需要的材料。而 Molnupiravir 口服藥,是一種「核糖核苷類似物」,也就是病毒在複製所需要的「冒牌」材料,透過這樣的方式干擾病毒的複製過程,進而阻止病毒的繁殖

Molnupiravir 不會像 Paxlovid 去影響到其他藥物在體內的作用,然而這些核糖核苷類似物在人體細胞進行複製的時候也會使用,所以可能具有誘導基因突變的風險

雖然一般來說,口服 Molnupiravir 的療程只有 5 天,在這樣的時間周期來說,對一般成人造成基因突變的風險是很低。但是,Molnupiravir 對於胎兒或哺乳中的嬰兒,風險就顯得高出許多。所以,Molnupiravir 在默克公司的官方網站有聲明,不建議孕婦及哺乳中的女性服用

此外,根據新英格蘭醫學期刊在今年三月的報告中,發現將 Molnupiravir 用於非住院的新冠患者治療中,僅僅將高危新冠患者的住院和死亡風險降低了 30%,低於早前估計的 50%。

Molnupiravir 不建議孕婦及哺乳中的女性服用。圖/envato elements

「老藥新用」的開發策略

環顧目前的抗新冠藥物,大都是利用「老藥新用」(drug repurposing)的藥物開發策略,才能在這麼短的時間達到如此的成就。「老藥」是指已被核准做為臨床使用的藥物,「新用」則是指由原來已核准的藥物中發現新的適應症用途或是新的用法。

老藥的好處就是其藥物臨床前的數據都已經被建立,其中包含藥理實驗、藥物動力學、代謝途徑、副作用等,這些數據對藥物開發相當重要。

在目前這些新冠藥物中,瑞德西韋一開始是用來開發對抗伊波拉病毒,而 Paxlovid 中的 Nirmatrelvir 原先用以治療愛滋病,此外 Molnupiravir 則是為了治療流感。這樣的成功經驗相信能提供政府與學者參考,期望台灣開發新冠藥物有亮眼的成績,也讓我們未來在對抗 COVID-19 疫情當中有更好的手段。

引用文獻

  1. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
  2. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Approves First COVID-19 Treatment for Young Children
  3. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19
  4.  Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults
  5. Hammond, Jennifer, et al. “Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19.” New England Journal of Medicine 386.15 (2022): 1397-1408.
  6. Cox, Robert M., Josef D. Wolf, and Richard K. Plemper. “Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets.” Nature microbiology 6.1 (2021): 11-18.
  7. Jayk Bernal, Angélica, et al. “Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients.” New England Journal of Medicine 386.6 (2022): 509-520.

臨床試驗

  • EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19(NCT04960202

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