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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

時間不再絕對？牛頓與愛因斯坦的時間觀差異

川村老師，請用簡單的方式告訴我「相對論」是什麼？

老師：狹義相對論源自相對性原理（Principle of relativity，指物理定律〔Physical law〕適用於所有以等速直線運動的物體） 與光速恆定原理。根據這個理論，時間是相對的，依不同觀察者而有所差異。牛頓力學中的時間是絕對的，愛因斯坦則認為，可依不同的觀察者位置對時間進行不同定義。

老師：之前在討論「力」時，也提過離心力。離心力是「慣性力」的一種，慣性力指物體在加速運動時感受到的與加速方向相反的力。置身在沒有窗戶的電梯中，當電梯向上加速，電梯內的人會受到向下的慣性力（譯注：因看不到外面，使得他無法判斷電梯的運動情況）。若加速度為 g，物體質量為 m，則物體所受慣性力為 mg，與在地面所受的重力 mg 相同。愛因斯坦無法區別這兩種 mg 的差異，所以視為等效。但無論慣性力的方向為何，物體都會往向量合成後的視重力場方向掉落。

時間在任何地方都固定不變嗎？

世界上最快的速度是光速。物體的移動速度若接近光速，它的時間進程就會變慢。也就是說，在接近光速的太空船上，時間會變得悠長。而且，接近光速的物體長度會朝行進方向收縮。

物體只要具有質量，即使在靜止狀態依然擁有能量（其能量 E ＝ mc²），稱為靜止能量（Rest energy）。

提到光的運動，我們已經知道光的路徑會彎曲。

1919 年，天文學家觀測到恆星發出的光線在經過太陽附近時被偏折，這種現象稱為「重力透鏡效應」（Gravitational lens），有助於了解黑洞等宇宙中質量分布的情況。此外，天體物理學家也觀測到時間的延遲。簡而言之，接近地面的時鐘行進速度會比高處的時鐘慢，GPS 也是依據這種效應來進行校正。

時間

牛頓力學中的「時間」（也就是我們一般理解的時間）和相對論中的時間大異其趣。牛頓在《自然哲學的數學原理》（Philosophiæ Naturalis Principia Mathematica，1687）中，假設空間是均勻平坦的；從過去到未來，在任何地方都平均延伸。在牛頓力學中，全宇宙的時間一致。

但相對論否定了這一點。

光速恆定原理指出，光的速度是固定不變的。這種狀況下，空間中不同地點發生的兩件事，對某個觀測者來說是同時發生，但對另一參考系的觀測者而言則非同時發生。也就是說，時間的前進速度並非在任何地方都相同。因此，時間和空間不能視為各自獨立的兩回事，應該一體化，視為四維空間（時空，Spacetime）。

不過，這是指物體移動速度接近光速時的情況。日常生活中，使用過去的時間觀不會有任何問題。

黑洞

黑洞（Black hole）是一種天體，因為密度極高，重力極強， 不只物質，連光都會被吸進去，無法逃逸。天體是宇宙中所有物體的總稱，具體來說，指太陽、恆星、行星、星團、星雲等。從相對論來看，黑洞周圍空間是扭曲的。照以下方式想像應該會比較容易理解：

把重物放在一大塊展開的薄橡皮布上，放置處就會凹下去，而這塊凹陷會影響到周圍。同樣的，黑洞所在之處會發生猛烈的空間扭曲，經過附近的天體會被極強的重力吸引，落入其中，連光也難逃魔掌。

銀河系有許多黑洞，但具體數字不詳。2019 年，一個跨國研究計畫團隊首次拍攝到黑洞的「影子」，掀起一陣討論熱潮。

——本文摘自《物理角色圖鑑：用35個萌角色掌握最重要的物理觀念，秒懂生活中的科普知識》，2024 年 9 月，漫遊者文化，未經同意請勿轉載。

我們都感覺到相同的時間嗎？

在二十世紀之前，科學認為時間是普適的：每個人和宇宙中的一切，都感覺到相同時間。那時的假設是，你如果在宇宙裡四處擺滿了一模一樣的時鐘，那麼每個時鐘在任何時刻都會顯示相同時間。畢竟，這就是我們在日常生活中遇到的情況。想像一下，如果每個人的鐘都以不同的速度奔跑，會是多麼混亂！

但後來，愛因斯坦的相對論把空間與時間結合成「時空」^*1 概念，改變了一切。愛因斯坦強調，移動中的時鐘運行速度較慢。如果你以接近光速行駛至附近的星星，那麼你體驗的時間，將遠遠少於在地球上的時間。這並不是說你覺得時間過得很慢，像是「駭客任務」中的慢動作鏡頭那樣，而是說地球上的人和時鐘測量到的時間，會比宇宙飛船上的時鐘量到的更長。我們都以同樣的方式（以每秒一秒的節奏）體驗時間，但是如果我們彼此以相對高速移動，我們的時鐘就不會同步。

在瑞士的某個地方，製錶師剛剛心臟病發作。

一模一樣的時鐘卻以不同速度運行，似乎違背了所有的邏輯論證，但宇宙就是這樣運行的。我們知道這是真的，因為我們己經在日常生活中見證了。你的手機（或汽車、飛機）上的 GPS 接收器，會假定繞地球跑的 GPS 衛星時間走得較慢（衛星以每小時數千里的速度，在受地球巨大質量彎曲的空間中移動）。沒有這些資訊，你的 GPS 設備將無法從衛星傳輸的信號中，精確的同步和進行三角定位。關鍵是當宇宙遵循某個邏輯法則時，這些法則有時不見得如你所想。以這個案例來說，宇宙有個最高速限：光速。根據愛因斯坦的相對論，沒有任何東西、資訊甚至是外送披薩的旅行速率，可以比光跑得快。這個速率（每個時段所移動的距離）的絕對上限，會產生一些奇怪後果，並挑戰我們的時間概念。

首先，先確定我們了解這個速率限制是如何運作的。最重要的規則是：從任何角度來衡量任何人的速率時，這個速率限制都必須適用。我們說沒有什麼東西可以比光速還快時，無論你用什麼觀點來看，就是「沒有」。

所以我們來做個簡單的思考實驗。假設你坐在沙發上並打開手電筒。對你來說，手電筒的光線以光速遠離你。不過，我們是否可以把你的沙發綁在火箭上，點燃火箭然後讓沙發以驚人的速度移動呢？如果此時你打開手電筒，會發生什麼事？如果把手電筒指向火箭前方，光線是否以光速再加上火箭的速率移動呢？

我們將在第十章〈我們能以超光速移動嗎？〉花更多時間在這些想法上。但重要的是，為了讓所有觀察者（在火箭上的你和我們其他在地球上的人）看到，手電筒的光線都是以光速移動的，於是某些東西必須改變，這個東西就是「時間」。

為了幫助你理解這個概念，讓我們回到把時間當做時空第四維度的想法。這個想法有助於想像物體如何穿越時間和空間，而把宇宙速限應用在你的總速率上。如果你坐在地球上的沙發裡，你沒有穿越空間（相對於地球）的速率，所以你穿越時間的速率可以很高。

但如果你坐在火箭上，對地球而言，火箭的移動速度接近光速，那麼你穿越空間的速率是非常高的。因此，為了讓你穿越時空的總速率在相對於地球時，保持在宇宙速限之內，你的時間速率必須減少，在此所有的速率量測都使用地球上的時鐘。

還讀得下去嗎？

對於不同人可以回報不同時間長度，你可能很難接受，但這是宇宙的運作方式。更奇怪的是，人們可能會在某些情況下，看到事件以不同順序發生，而且都是正確的。舉例來說，兩位誠實的觀察者，如果以非常不同的速度移動，他們會對誰贏得直線競速賽有不同的看法。

如果你的寵物美洲駝和雪貂進行賽跑，那麼，依據你的移動速度和相對於比賽場地的距離，你可以看到心愛的美洲駝或雪貂贏得比賽。每隻寵物都會有屬於自己事件的版本，如果你的祖母能夠以接近光速的速率移動，她看到的比賽結果可能完全不同。而且，所有人都是正確的！（不過要注意的是，每個人的時間起始點都不相同。）

我們喜歡認為宇宙有絕對真實的歷史，所以不同人可以體驗不同的時間，是令人難以接受的想法。我們可以想像，原則上有人可以寫下宇宙至今發生的每一件事（這會是非常冗長的故事而且大半都超級無聊）。如果這故事存在，那麼每個人都可以根據自己的經驗來進行檢查，除非是無心之過或視力模糊，每個人讀的故事應該要一致。但愛因斯坦的相對論使得一切都是相對的，所以不同觀察者對於宇宙裡事件的先後順序，會有不同的描述。

最終我們必須放棄宇宙有絕對單一時鐘存在的想法。雖然因此我們有時會遇到違反直覺且看似荒謬的領域，但驚人的是，這種看待時間的方式已測試為真。與許多物理革命一樣，我們被迫拋棄自我的直覺，並遵循受時間主觀意識影響較小的數學之道。

時間會停止嗎？

打從一開始，人們就想排除時間會停止的概念。時間除了向前，我們從未見過它做過其他事，既然如此，時間怎麼可能還有別的選項呢？由於我們本來就不清楚為什麼時間要前進，所以很難自信的說，時間向前是永恆真理。

一些物理學家相信，時間的「箭頭」是根據熵必須增加的法則所決定。也就是說，時間的方向與熵增加的方向相同。但如果這是真的，當宇宙達到最大熵時會發生什麼事？在這樣的宇宙裡，一切都將處於平衡而且不能創造秩序。那麼，時間會在這一點停下來嗎？還是時間不再有意義？一些哲學家猜測，在這個時刻，時間的箭頭和熵增加的法則可能會逆轉過來，導致宇宙縮小到一個微小奇點。不過，這個說法比較像是深夜裡藥吃多了後激發的猜測，而不是實際的科學預測。

還有理論提出大霹靂創造了兩個宇宙，一個時間向前流逝，一個時間向後奔流。更瘋狂的理論則提出時間不只一個方向。為什麼不呢？我們可以在三個（或更多）空間方向中移動，為什麼不能有兩個或更多的時間方向？真相為何？如往常一樣，我們不知道。

註解

1. 愛因斯坦的天才並沒有展現在為事物命名上面。

——本文摘自《關於宇宙我們什麼都不知道》，2023 年 9 月，天下文化出版，未經同意請勿轉載。