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唯一得到兩次諾貝爾物理獎的人│科學史上的今天:5/23

張瑞棋_96
・2015/05/23 ・1073字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 555 ・八年級

諾貝爾獎設立至今超過百年,唯有一人曾得到兩次諾貝爾物理獎,猜猜是誰?居禮夫人?不對,她拿的一次是物理獎,另一次是化學獎。愛因斯坦?可惜他只得過一次。霍金?很遺憾他仍未獲得諾貝爾獎委員會青睞。

John Bardeen
手持電晶體收音機原型的巴丁。圖片來源:Pinterest

獲此殊榮的,正是出生於 1908 年 5 月 23 日的美國物理學家巴丁(John Bardeen, 1908-1991)。對大多數人來說,「巴丁」這個名字相當陌生,因為一般教科書應該不會提到他,而他本人又相當低調乏味,自然難以成為媒體的報導對象。

第二次世界大戰結束後,巴丁才加入貝爾實驗室,這時他已 37 歲。取得碩士學位後,他先在一家石油公司工作三年,才到普林斯頓大學攻讀博士,研究固態物理。貝爾實驗室新成立的固態物理研究小組招募他來,正是要借重他這方面的專才。

這個小組由蕭克利(William Shockley)領軍,任務是研發半導體零件,以取代笨重、耗電、發熱又容易損壞的真空管。雖然蕭克利比巴丁還小兩歲,卻比巴丁資深許多。他們兩人都是在 1936 年拿到博士學位,但巴丁先教了幾年書,又到海軍服務,蕭克利卻是當年就加入貝爾實驗室,因此擔任這個小組的主管。

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不過兩年,巴丁憑藉其深厚的理論功力,搭配另一位資深同事布萊頓(Walter Brattain)的精湛實驗,於 1947 年底發明可以放大訊號的三極體。然而公司申請專利時,蕭克利發現自己明明身為主管卻未列名其中,氣憤之餘,決定獨自發明更好的方案,果然第二年就發明 PN 二極體。他們三人就因為電晶體這改變人類生活的世紀發明而共同獲頒 1956 年的諾貝爾物理獎。

不過早在 1951 年,巴丁就因為受不了蕭克利的排擠而離開貝爾實驗室,到伊利諾大學教書,轉而研究令科學家困惑四十年的超導現象:為什麼當水銀的溫度降到絕對溫度 4.2 度以下時,電阻就會神奇的完全消失?波耳、海森堡、費曼等量子力學大師都曾試圖提出理論解釋,但都無功而返。

1957 年,巴丁與他指導的博士生施里弗(John Schrieffer),以及博士後研究員庫柏(Leon Cooper)提出以他們姓氏第一個字母命名的「BCS 理論」,以極巧妙的波函數成功解釋超導體內的電子行為,他們三人因此共同獲得 1972 年的諾貝爾物理獎;而日本物理家南部陽一郎隨即從 BCS 理論發現「自發對稱破缺」,接著才有希格斯等科學家提出解釋質量來源的「希格斯機制」。

巴丁因此成為史上唯一得到兩次諾貝爾物理獎的人。不過對於別人的恭維,他總是謙沖且幽默地回應:自己其實只得了三分之二個諾貝爾獎。

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本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
423 篇文章 ・ 963 位粉絲
1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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如果 LK-99 不是室溫超導體,有研究價值嗎?超導現象到底是什麼?
PanSci_96
・2023/08/13 ・5671字 ・閱讀時間約 11 分鐘

室溫超導發現!人類將迎來科技革命!?我到底要買哪支股票?

韓國團隊發現全新超導體 LK-99,宣稱可以在 1 大氣壓,攝氏 127 度以下維持超導態,溫度甚至比水的沸點還高!

這則新聞想必你已經看到了,不只在科學界,在全世界都炸了鍋,因為這方法簡單到具有污辱性,甚至有人比喻,這就像是有人用某個比例的蘿蔔、香菜跟芋頭煮一煮火鍋就做出長生不老藥一樣誇張。難道我們引頸期盼的材料學聖杯就這樣降臨了嗎?

LK-99 到底是什麼?這個發現有多重要?

7 月 23 日,南韓團隊宣布合成出一種新材料 LK-99,這是一種把鉛磷灰石中的鉛部分替換成銅的材料。團隊說 LK-99 已經產生超導量子阱並表現出抗磁性,是史上第一塊常溫常壓下能維持超導的材料。

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如果這是真的,那可能會是本世紀中最偉大的發現之一。

為什麼這麼說呢?因為超導體有一個非常特別的性質——電阻為零。

這能不興奮嗎?要知道,當你掌握一個完美的零電阻材料,意味著用它做電線,能量在傳輸時就不會因為有電阻而消耗能量,如果我們的電力系統全部換成超導體,電力傳輸時就完全不會損耗能量,甚至不用設置高壓電系統。除此之外,零電阻、零能量損耗,也意味電流經過時不會發熱。

這兩點加起來,如果我們的高鐵、超級電腦、粒子加速器甚至核融合,等等需要大量電力的設備如果全部使用超導體作為電力載體,就可以突破過往的負載極限,省下龐大的冷卻設備建置費用和空間。除了讓科幻成真,也是解決全球暖化的奇兵。

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但話說回來,超導體為什麼能零電阻呢?

超導體為什麼會零電阻?

我們先回到第一個超導體被發現的時刻。19 世紀末、20 世紀初,當時氫氣、氦氣等在元素週期表靠前的氣體都還未能被人類成功液化,有兩位專攻低溫物理的科學家,詹姆斯.杜瓦和海克.卡末林.昂內斯,則在挑戰這項艱難任務。兩人當中的杜瓦率先液化了氧氣與氫氣,並開發了用來儲存低溫氣體的儲存罐,至今實驗室仍然會以發明者名字命名的杜瓦瓶來儲存液態氮。

左為常壓式液態氮儲存桶(杜瓦瓶),右為正壓式液態氮儲存桶。圖/wikimedia

另一位科學家昂內斯則造出了液態氦,溫度低達攝氏 -269 度,只比絕對零度高 4K。昂內斯接著開始利用液態氦冷卻其他金屬,想觀察金屬在低溫時的特性。當時的科學家對於電阻有幾種不同的猜測,隨著溫度線性降低、停在某個極限,或是隨著溫度降低重新上升。

科學家對於電阻在低溫時的特性有不同的猜測,紅色為電阻隨著溫度線性降低,黃色是指電阻會停在某個極限,藍色則表示電阻隨著溫度降低重新上升。圖/清華大學物理系

但出乎意料的是,1911 年,當昂內斯在量測汞,也就是水銀的電特性時。溫度向下探到 4.2K 時,電阻突然雪崩式下降,突然就變成零了,第一個超導體被發現了。

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水銀在溫度向下探到 4.2K 時,電阻會降至零。圖/hyperphysics

超導體研究的大門至此被打開,許多超導材料陸續被發現,但直到昂內斯發現第一個超導體的 46 年後,也就是 1957 前,才有了能解釋超導現象發生的理論。理論提出者是約翰.巴丁、利昂.庫珀和約翰.施里弗三位科學家,並以三人的字首,將理論命名為 BCS 理論。BCS 理論認為,在低溫下,電子在晶格中的移動方式會產生改變。

首先,電子會兩兩成對,形成庫柏對 (Cooper pair)。接著,分散在材料中的大量庫柏對,則會形成一大團的凝聚。此時的電子就如同堅固的方陣,在材料中暢行無阻,要阻擋一顆電子,就等於要跟所有電子做對。也就是如果沒有足夠強的能量,例如高溫、高電流或高磁場一口氣拆散這團凝聚,電子在材料中的電阻就是零。

電子會兩兩成對,形成庫柏對 (Cooper pair)。接著,分散在材料中的大量庫柏對,會形成一大團的凝聚。圖/PanSci YouTube

當然,實際內部發生的事情沒那麼簡單,為什麼原本應該同性相斥的電子會手拉手成為方陣?這就與量子力學有關。電子會因為與晶格中的聲子作用形成庫柏對。所謂聲子,就是在材料晶格震盪中誕生的粒子,用以傳遞聲能、熱能。當電子與聲子作用形成庫柏對,會從原本與中子、質子類似的費米子,變成性質與光子、聲子相似的玻色子。

恩,這邊真的有點難懂,這牽涉到量子力學中粒子的自旋性。如果大家有興趣,可以留言告訴我們,我們有機會再來深入介紹這些燒腦的量子力學。

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總之,原本會互相排斥的電子形成了手牽手的庫柏對凝聚,並且在移動時不會與晶格產生能量交換,也就是不會產生電阻,可以在超導體中自由穿梭。

而且超導體除了零電阻之外,還有另外一個有趣的特性,就是能真正做到磁懸浮,這又是怎麼一回事?

為什麼超導體會飄?——超導體的磁懸浮

超導體的零電阻現象,最早在 1911 年昂內斯就發現了。但直到 1933 年,科學家邁斯納才發現,在超導溫度以下的超導體,就算在外加磁場中,內部也完全不會有磁力線穿透。甚至如果材料在常溫時先放進磁場中,讓磁力線通過材料,逐漸冷卻溫度到低於臨界溫度的時候,磁力線竟然也會被自動排除。這個現象稱為邁斯納效應,背後的原因,是因為一個零電阻的完美導體,可以在磁力線通過時產生感應電流,製造相同大小、方向相反的磁力線「抵銷」這些外部磁場,阻止表面磁通量的改變。因此,我們通常會稱超導體是一個完美的抗磁性材料,可以在磁場中產生斥力。

邁斯納效應,當溫度小於臨界溫度 (Tc) 時,材料內部磁場被抵銷。圖/wikimedia

等等,但你有沒有想過,一個完美的抗磁性材料,雖然可以漂浮,但在許多的超導體展示影片中,超導體都能在軌道上滑行,甚至當它懸浮在軌道下方時也不會墜落,感覺好像哪裡怪怪的吧?

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例如有種具備反磁性但不是超導的熱解碳,雖然可以漂浮在磁鐵上,但是會在磁鐵上方滑來滑去,無法被固定。沒錯,看到材料漂浮在磁鐵上,不見得就是超導體。

其實邁斯納效應只能解釋一部份的超導體——也就是第一類超導體的抗磁性。在高溫超導體和其他第二類超導體中,還有一個重要的關鍵:磁通量鎖定 (Flux pinning)。

第二類超導體雖然也會在溫度低於臨界溫度時進入超導態和產生邁斯納效應,將磁力線隔絕在外。但是當外加磁場存在的時候,磁力線會穿過某些通道,並且開出一個又一個的小洞,並以漩渦的形式在通道中產生「磁通渦旋」。這些渦漩是超導態被破壞的區域。但特別的是,這些小洞會牢牢抓著從中穿過的磁力線,所以當超導體懸在磁鐵側邊或下方時,仍然會被牢牢抓住。

超導體產生磁通渦旋時的磁力線分布。圖/wikimedia

講到這邊,我們已經知道超導體特別在哪裡了,那我們離將超導體實際應用還有多遠呢?

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超導體容易被應用嗎?為什麼很少聽到超導體產品?

在韓國超導體的消息公開之前,一直以來就有各路研究者發現在高壓下可以進入超導的材料,但這些需要高壓的材料,是難以被應用在產品中的,甚至其中的大部分都難以在其他實驗室中被還原。目前在常壓下能達到最高溫的超導體材料是汞鋇鈣銅氧化物,臨界溫度最高大約是 135K,也就是攝氏零下 138 度。雖然離室溫還很遠,但至少靠液態氮就能到達超導態。

而且事實上,要看到生活周遭的電器全部被超導體替代,真的還有一段距離。因為,除了需要臨界溫度 (Tc) 外,超導體還有兩個重要的指標:臨界電流密度 (Jc) 和臨界磁場 (Hc)。仔細想想也很合理,就算材料能允許磁力線和電子通過,也不代表能無上限的開放這些通道。因此當材料被施加過強的磁場,或是通以過強的電流,超導態就會被破壞,回到正常狀態。

雖然常見的釔鋇銅氧、鉍鍶鈣銅氧等高溫超導,已經能做到每平方公分耐受 1 萬安培以上的電流,但目前這一小塊 LK-99 能承受的臨界電流,大約只有數百毫安培。所以就算高溫超導能在實驗室中製作出來,離全面更換電網、應用在核融合等科技還有段距離。為了承受大電流,不是要找到更好的材料,就是需要製作截面積巨大的導線,不論哪一個,成本和技術都還是非常高昂。當然,我們也很期待幾年內就有人成功商業化並跳出來打臉我,我肯定會痛苦卻快樂地接受。

LK-99 能承受的臨界電流,大約只有數百毫安培。圖/PanSci YouTube

但話說回來,這次研究大家最關注的就是臨界溫度突破這一點了。很多人懷疑,至今超導材料的極限是 -138℃,一下子跳到 127℃,顯然不合常理。這就必須說說,關於「高溫超導」的物理機制我們了解多少了?

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咦?我們不是前面都講完了嗎?不,雖然我們前面提了 BCS 理論,看似我們對超導體已經有完整認知,可惜的是,BCS 理論涉及庫柏對與聲子的交互作用。而根據用來研究固體材料中聲子行為的德拜模型推估,BCS 理論只能用於解釋凱氏溫標 30K 以下時,材料中能形成庫柏對的原因。

那 30K 也就是 -243℃ 以上的高溫超導體呢?雖然我們知道超導現象必然與庫柏對的形成有關,也有許多論文提出不同的模型與看法,但可怕的是,從 1986 年開始發展銅氧化合物陶瓷高溫超導,第一次突破了液態氫的 40K「溫度壁壘」,至今 40 年過去了,我們還未能完全了解這些超導材料背後的物理機制。

許多年來高溫超導的研究確實是邊摸索著邊前進,藉由替換材料中的特定元素,改變晶格結構,並測量新材料的特性,試著了解其物理機制並繼續改良。例如這次韓國團隊的 LK-99,就是一種把鉛磷灰石中的鉛部分替換成銅的材料,希望通過晶格的壓縮,讓材料間能形成庫柏對。

那麼這次韓國的研究,會成為跨時代的里程碑嗎?

韓國超導體研究有什麼重要意義?

這次超導新聞一爆發,幾乎撼動了整個世界,各國專家甚至鄉民們紛紛投入實驗,想複製出一模一樣的東西。我們這些吃瓜群眾,也理所當然關心這項科技會不會引發下一次科技革命,或忙著找概念股準備投資。結果很快的,發表在 arXiv 上地論文也引起不小風波。首先,arXiv 上的論文不須經過審查,再來,隔沒幾天就爆出此文章連續兩天發布,作者名單卻不同等等的爭議。

另一方面,也有許多實驗室宣布投入研究,嘗試復刻出一樣的結果。不論是實驗復刻結果或是學術倫理的爭議,目前我們確實也只能等待其他實驗室的回饋。什麼?你說實驗很簡單,要有實驗精神,幹嘛不自己動手試看看?

LK99 還具有研究意義嗎?

但話說回來,就算這次結果出爐,LK99 不是完美的超導體,只是個具備抗磁性的材料,我們也不需要直接將此研究視為敝屣。因為只要它仍存在部分反磁性或或是特殊的電阻特徵,對於材料科學研究上就一定還是有所貢獻的。

最早,我們認為世界上的物質分為氣、液、固三態,隨著科學進步,我們逐漸發現物質在特定條件下可以出現許多有趣的特性,每次的新發現都帶來新科技革新與生活便利,例如大氣和燈管中的電漿態、主宰數十年螢幕科技的液晶態、在化學工業、半導體產業發光發熱的超流體、還有我們這集提到的超導體、凝聚態等等。

物質狀態相圖。圖/Wikimedia

在微觀尺度下,許多材料的特性我們都還未完全了解,而這方面正是我們最需要的。例如當今的半導體產業,電晶體的尺寸在物理尺度上已趨近極限,當電晶體縮到只有幾層原子甚至單層原子後,過去在塊材中沒見過的物理特性就會一個一個冒出來。

而高溫超導體中觀察到的庫柏對、玻色子、費米子之間的交互作用,更是量子力學中的重要研究對象。

最後,即使超導體無法立刻普及在生活,高溫超導體也被視為量子電腦的救星之一。目前量子電腦的候選材料有很多種,半導體、離子阱、超導體等等。但不論哪種方法,幾乎都要求極低溫。因為只要溫度一高,晶格一擾動,量子位元就會被破壞。

如果超導體可以在更高溫中運作,或至少,藉由這個研究學到的凝態物理能幫助我們開發更好的材料,都能讓我們在量子電腦科技中向前推進一大步。

這次的爆炸新聞,是成是敗還需要持續來觀察,如果有什麼後續的消息,我們也會持續關注。我們由衷希望它真的能成為超導體科技發展的一盞明燈——一盞電阻為零的明燈。

你覺得呢?你覺得這次的 LK-99 會掀起科學革命嗎?

  1. 會,不論結果如何,新的研究領域密室已經被撬開了
  2. 實驗太粗糙了,我先多打幾個問號
  3. 通用AI、核融合商轉越來越近,現在又加上室溫常壓超導,這這這,外星人應該快發出警告了吧?

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【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/09/12 ・6710字 ・閱讀時間約 13 分鐘

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

譯者前言:今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋,連續兩年頒給生化學者並不常見,我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統,昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講,那是另一個熱門的題目:細胞凋亡,真是一場精采的演講,同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向,言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了,恐怕熱潮已過。不過從現實來看,在諾大的生命體系中,我們對它的瞭解實在是太少了,由這些蛋白質的研究看來,我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧!

後記:  詹健偉是我在 2003 年教過的學生,他原在植微系,後來轉入了生化科技系,從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域,然而這些年他逐漸的體認:「只有化學才能完美的解釋生物體系」,現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生,他讀我的翻譯文章極為仔細,更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他,他主動的提及願意幫我修改,一直到最近才讓我如願。有學生如此,是我的福分,感謝健偉也祝福他!

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

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一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質,它們具有無數的重要功能:例如以酵素(或稱為酶)的型式存在的化學反應加速者,以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質,在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主:席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)、赫西柯(Avram Hershko)以及羅斯(Irwin Rose)研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤,藉以調節某些蛋白質的存在,他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質,接著會在一個稱為蛋白解體(proteasome)的細胞"垃圾處理機"中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統,這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序,例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作,這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量?

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時(這方面的研究產生了五個諾貝爾獎),與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的,一個例子就是胰蛋白酶(trypsin),這是一個存在於小腸中,將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的,有一種稱為溶體(lysosome)的細胞胞器也早就被研究過,它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的,這個現象一直困擾著研究者,這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景:亦即細胞內蛋白質的分解需要能量,但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步,他們從一種稱為網狀紅血球(reticulocyte)之未成熟的紅血球,製造出一個不含細胞的萃取物,倚賴ATP(ATP = adenosine triphosphate;是一種細胞的能量貨幣)的能量,這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物,今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初,透過一系列劃時代的生化研究,成功的顯示在細胞中的蛋白質分解,是透過一系列一步步的反應,導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質,而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化(1992 年的諾貝爾生理醫學獎)不同之處是:被聚泛素化(polyubiquitination)調控的反應,常是不可逆的,因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年,於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

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泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤,早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來,它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽,該分子被認為參與在白血球的成熟過程中,其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中(細菌除外)亦被發現,因此被賦予了泛素(ubiquitin)的名稱(ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思)(圖一)。

(圖一)泛素:一個共通的多胜肽代表"死亡之吻"

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後,研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解,不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物,這個萃取物含有大量的血紅素,嚴重的影響實驗,在企圖利用層析法來去除血紅素時,席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分,二者個別都沒有生化活性,但是他們發現一旦二者混合在一起,那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質,是一個對熱穩定的多肽,分子量只有 9000,他們稱之為 APF-1,這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛,赫西柯,與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作,在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵(就是一種很穩定的化學鍵結)與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上,此一現象被稱為聚泛素化(polyubiquitination)。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟,是一個導致蛋白質在蛋白解體(proteasome)中降解的啟動信號;也就是這個聚泛素化反應,在蛋白質貼上降解的標籤,或可稱其為"死亡之吻"。

就這麼一擊,這些完全未預期的發現,改變了其後的研究方向:現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中,大家很快的體認到,由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測,那個倚賴 ATP 的能量需求,可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

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這個研究領域就此大開,而在 1981 到 1983 年間,席嘉諾佛,赫西柯,羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”,這個假說是基於三個新發現之酵素的活性,他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3(圖二)。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素,大約幾十個 E2 酵素,以及幾百個不同的 E3 酵素,就是這個 E3 酵素的專一性,決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤,然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止,所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的,為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能,赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法:用數種放射性胺基酸,以瞬間脈衝的方式來培養細胞,可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸,所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體,可以將 "泛素-蛋白質"複合體自該細胞中分離出來,而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示,細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解,因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

(圖二)泛素所媒介的蛋白質降解
  1. E1 酵素活化泛素分子,這個步驟需要 ATP 形式的能量。
  2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
  3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質,"E2-泛素"複合物和"E3酵素"結合的位置,非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離,使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
  4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
  5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
  6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後,泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體-細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體?一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體,這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽,蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧,也就是與細胞的其它部份是分隔開來的,唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過"鎖",鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質,藉由 ATP 的能量將蛋白質變性(denature),並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入,並將之降解,降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質,決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤,是 E3 酵素的工作。(圖三)

(圖三)細胞的垃圾處理機。黑點代表具有蛋白質分解活性的表面。

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後,它在生理學上的重要性尚未能完全掌握,雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的,但是再進一步的,就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統,藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同,希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關,這才能得到更清晰的概念。

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一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來,他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能,但是在高溫時則否,因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外,在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1,顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的,正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要,也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始,研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶,在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的,自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失,長期而言將造成該物種的完全絕滅,因此為了避免這個情形,植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除"自身"的花粉,雖然完整的機制尚未明朗,但是已知 E3 酵素參與了運作,而且當加入蛋白解體的抑制劑時,排除自身花粉的能力就被削弱。

(圖四)細胞週期中控制染色體分離的機制:剪刀代表分解蛋白質的酵素而綁住剪刀的繩子代表它的抑制劑,APC 將這條繩子貼上標籤造成繩子的分解,剪刀就會釋放出來,接著將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,最後造成染色體分離。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中,在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製,它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂(也就是有絲分裂),形成生殖細胞(減數分裂),都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為"有絲分裂後期促進複合體"(anaphase-promoting complex簡稱 APC),其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期,這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中,對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體,它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子,將一對染色體綁在一起(圖四)。在一個特定的訊號出現後,APC 會在一個"降解蛋白質酵素"的抑制劑上貼上標籤,因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉,而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來,在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,一但繩子脫落,那一對染色體就會分離。在減數分裂時,錯誤的染色體分裂,是造成孕婦自然流產最常見的原因;一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症;大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體,其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

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DNA 的修補,癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為"基因體的守護神",它也是一個腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene),這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的,在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中,蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解,因此其數量是很低的,而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控;當 DNA 受到損傷後,蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合,p53 的分解無法進行,因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子(transcription factor),換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合,並調控該基因,當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作,倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重,計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的"自殺"。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性,這個病毒避開了 p53 所控制的關卡,它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素(稱為 E6-AP)的辨識行為,E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失,這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡,DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因,這個蛋白質,亦即這個轉錄因子,在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的,在這個結合的狀態下,此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時,這個抑制蛋白質就會被磷酸化,接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉,此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中,在那裡它與某些特定的基因結合,進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中,被病毒感染的細胞,會利用泛素-蛋白解體系統,將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽,這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞,這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

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纖維囊腫症(cystic fibrosis)

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病,簡稱 CF,是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道(稱為 CFTR;纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白)所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷,也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構,使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中,這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素-蛋白解體系統銷毀,而不能將之傳送到細胞膜上,一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子,這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統,造成肺黏膜液的增加而破壞其功能,更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域,可用來發展治療各種疾病的藥物,在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解,也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥,那是一個稱為 Velcade(PS341)的蛋白解體抑制劑,可以用來醫治多重性骨髓瘤(multiple myeloma),這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統,由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能,現在一直不斷的有新的發現,而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料:

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http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫,對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙,推薦各位看看:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

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諾貝爾化學獎譯文_96
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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列