唯一得到兩次諾貝爾物理獎的人│科學史上的今天：5/23

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器》

• 譯者／蔡蘊明｜台大化學系名譽教授

譯者前言：今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋，連續兩年頒給生化學者並不常見，我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統，昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講，那是另一個熱門的題目：細胞凋亡，真是一場精采的演講，同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向，言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了，恐怕熱潮已過。不過從現實來看，在諾大的生命體系中，我們對它的瞭解實在是太少了，由這些蛋白質的研究看來，我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧！

後記：  詹健偉是我在 2003 年教過的學生，他原在植微系，後來轉入了生化科技系，從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域，然而這些年他逐漸的體認：「只有化學才能完美的解釋生物體系」，現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生，他讀我的翻譯文章極為仔細，更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他，他主動的提及願意幫我修改，一直到最近才讓我如願。有學生如此，是我的福分，感謝健偉也祝福他！

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質，它們具有無數的重要功能：例如以酵素（或稱為酶）的型式存在的化學反應加速者，以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質，在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主：席嘉諾佛（Aaron Ciechanover）、赫西柯（Avram Hershko）以及羅斯（Irwin Rose）研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤，藉以調節某些蛋白質的存在，他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質，接著會在一個稱為蛋白解體（proteasome）的細胞＂垃圾處理機＂中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統，這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序，例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作，這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量？

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時（這方面的研究產生了五個諾貝爾獎），與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的，一個例子就是胰蛋白酶（trypsin），這是一個存在於小腸中，將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的，有一種稱為溶體（lysosome）的細胞胞器也早就被研究過，它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的，這個現象一直困擾著研究者，這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景：亦即細胞內蛋白質的分解需要能量，但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步，他們從一種稱為網狀紅血球（reticulocyte）之未成熟的紅血球，製造出一個不含細胞的萃取物，倚賴ATP（ATP = adenosine triphosphate；是一種細胞的能量貨幣）的能量，這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物，今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初，透過一系列劃時代的生化研究，成功的顯示在細胞中的蛋白質分解，是透過一系列一步步的反應，導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素（ubiquitin）的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質，而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化（1992 年的諾貝爾生理醫學獎）不同之處是：被聚泛素化（polyubiquitination）調控的反應，常是不可逆的，因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年，於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤，早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來，它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽，該分子被認為參與在白血球的成熟過程中，其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中（細菌除外）亦被發現，因此被賦予了泛素（ubiquitin）的名稱（ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思）（圖一）。

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後，研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解，不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物，這個萃取物含有大量的血紅素，嚴重的影響實驗，在企圖利用層析法來去除血紅素時，席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分，二者個別都沒有生化活性，但是他們發現一旦二者混合在一起，那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質，是一個對熱穩定的多肽，分子量只有 9000，他們稱之為 APF-1，這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛，赫西柯，與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作，在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵（就是一種很穩定的化學鍵結）與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上，此一現象被稱為聚泛素化（polyubiquitination）。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟，是一個導致蛋白質在蛋白解體（proteasome）中降解的啟動信號；也就是這個聚泛素化反應，在蛋白質貼上降解的標籤，或可稱其為＂死亡之吻＂。

就這麼一擊，這些完全未預期的發現，改變了其後的研究方向：現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中，大家很快的體認到，由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測，那個倚賴 ATP 的能量需求，可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開，而在 1981 到 1983 年間，席嘉諾佛，赫西柯，羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”，這個假說是基於三個新發現之酵素的活性，他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3（圖二）。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素，大約幾十個 E2 酵素，以及幾百個不同的 E3 酵素，就是這個 E3 酵素的專一性，決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤，然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止，所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的，為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能，赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法：用數種放射性胺基酸，以瞬間脈衝的方式來培養細胞，可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸，所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體，可以將 ＂泛素－蛋白質＂複合體自該細胞中分離出來，而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示，細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解，因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

1. E1 酵素活化泛素分子，這個步驟需要 ATP 形式的能量。
2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質，＂E2－泛素＂複合物和＂E3酵素＂結合的位置，非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離，使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後，泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體－細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體？一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體，這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽，蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧，也就是與細胞的其它部份是分隔開來的，唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過＂鎖＂，鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質，藉由 ATP 的能量將蛋白質變性（denature），並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入，並將之降解，降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質，決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤，是 E3 酵素的工作。（圖三）

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後，它在生理學上的重要性尚未能完全掌握，雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的，但是再進一步的，就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統，藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同，希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關，這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來，他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能，但是在高溫時則否，因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外，在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1，顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的，正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要，也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始，研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶，在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的，自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失，長期而言將造成該物種的完全絕滅，因此為了避免這個情形，植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除＂自身＂的花粉，雖然完整的機制尚未明朗，但是已知 E3 酵素參與了運作，而且當加入蛋白解體的抑制劑時，排除自身花粉的能力就被削弱。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中，在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製，它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂（也就是有絲分裂），形成生殖細胞（減數分裂），都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為＂有絲分裂後期促進複合體＂（anaphase-promoting complex簡稱 APC），其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期，這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中，對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體，它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子，將一對染色體綁在一起（圖四）。在一個特定的訊號出現後，APC 會在一個＂降解蛋白質酵素＂的抑制劑上貼上標籤，因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉，而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來，在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷，一但繩子脫落，那一對染色體就會分離。在減數分裂時，錯誤的染色體分裂，是造成孕婦自然流產最常見的原因；一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症；大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體，其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補，癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為＂基因體的守護神＂，它也是一個腫瘤抑制基因（tumor-suppressor gene），這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的，在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中，蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解，因此其數量是很低的，而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控；當 DNA 受到損傷後，蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合，p53 的分解無法進行，因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子（transcription factor），換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合，並調控該基因，當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作，倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重，計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的＂自殺＂。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性，這個病毒避開了 p53 所控制的關卡，它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素（稱為 E6-AP）的辨識行為，E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失，這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡，DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因，這個蛋白質，亦即這個轉錄因子，在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的，在這個結合的狀態下，此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時，這個抑制蛋白質就會被磷酸化，接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉，此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中，在那裡它與某些特定的基因結合，進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中，被病毒感染的細胞，會利用泛素-蛋白解體系統，將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽，這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞，這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症（cystic fibrosis）

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病，簡稱 CF，是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道（稱為 CFTR；纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白）所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷，也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構，使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中，這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素－蛋白解體系統銷毀，而不能將之傳送到細胞膜上，一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子，這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統，造成肺黏膜液的增加而破壞其功能，更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域，可用來發展治療各種疾病的藥物，在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解，也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥，那是一個稱為 Velcade（PS341）的蛋白解體抑制劑，可以用來醫治多重性骨髓瘤（multiple myeloma），這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統，由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能，現在一直不斷的有新的發現，而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫，對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙，推薦各位看看：

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

一場淋浴的時間，革命性想法突然浮現

1959 年 1 月初，赫爾尼早上起床淋浴時，一個在他腦中深藏許久的念頭突然浮現出來，他似乎看到了一線曙光，可以解決令大家束手無策的困境！

根據貝爾實驗室的技術手冊，當矽晶圓完成摻雜後，必須用溶劑把表面剩餘的氧化層全部清除乾淨。因為擴散法應該也會把雜質摻入氧化層裡，若沒有全部移除，被汙染的氧化層恐怕會影響電晶體的導電性。不過如此就會讓 p－n 接面裸露在外，所以才必須用金屬外殼加以密封。

赫爾尼當時就懷疑氧化層是否真的會被汙染，就算會，真的會影響電晶體嗎？

他覺得氧化層有隔絕保護作用，保留下來或許利大於弊，但貝爾實驗室與同事都說照著技術手冊做就對了。後來要忙著趕 IBM 的訂單，他就把這想法擱在一旁，未再深入研究，現在他才突然想到如果有氧化層擋著，掉落的金屬碎屑就接觸不到 p－n 接面，也就不會影響電晶體了。

赫爾尼進辦公室後，連忙翻出當初所寫的筆記，重新整理謄寫。而在塗塗寫寫的過程中，腦中又冒出一個革命性的想法。

高臺式電晶體是先用擴散法在集極表面摻雜成基極，再用光刻技術在基極中央蝕刻出窗口，摻雜成射極。但何不一開始就用光刻技術做出基極？這樣底層的集極就不會全部被基極蓋住，集極、基極與射極三者都在同一平面，它們之間的 p－n 接面用同一層二氧化矽保護，只露出接腳的接觸點。由於電極彼此更靠近，效能會更好，而在製造上也更加簡單。

諾貝爾獎級的專利：平面製程

赫爾尼興奮的向諾宜斯與摩爾等人提出這個「平面製程（Planar process）」的構想，大家都半信半疑，違背技術手冊的指示，保留氧化層真的不會有問題嗎？不過目前也沒別的辦法，況且真的成功的話，不僅能解決眼下的問題，還能大幅提升電晶體效能與生產效率，讓快捷半導體的競爭力更上一層樓。他們決定放手一搏，同時趕緊找專利律師申請專利。

「你們希望這項專利涵蓋哪些範圍？」專利律師開頭就先問這個問題。

諾宜斯等人頓時都愣住了，不就電晶體嗎？律師才進一步解釋：「這平面製程不是一種製造方法嗎？除了電晶體，也可以用來製造其他半導體元件吧？」

摩爾見諾宜斯還在出神中，只好出聲回答：「當然可以。要的話，二極體、電阻、電容這些也都可以用平面製程，但意義不大，這些也不是我們的目標市場。」

「為什麼？」

「因為這些元件構造簡單，沒必要用平面製程，純粹看生產規模，規模越大，成本越低。這是德州儀器、雷神這些大公司的優勢，我們只能攻電晶體，以技術取勝。」

律師點點頭：「那就只針對電晶體申請專利保護囉？」

「等一下！」神遊中的諾宜斯突然插進來，卻又思索了一下才說：「還是把其他半導體元件都納進來好了。別誤會，我沒有要做這些東西，只是剛剛想到——如果用平面製程把它們都放在同一片晶圓上呢？」

大家不解的望著諾宜斯，只見他站起來走向黑板，一邊問大家：「你們想想，IBM 拿到我們的電晶體之後，再來呢？」

接著諾宜斯在黑板畫起一個一個小方塊，說：「他們得把電晶體、二極體、電阻、電容這些元件一個個銲接到電路板上。我估計全部至少有幾百顆，甚至上千顆吧，每顆都要接上金屬電路，還得有銲接的空間，結果元件本身所占的空間其實不到一半。」黑板上的圖就像幅地圖，上面坐落著一棟棟平房，空地與道路占了大片土地。

「不只如此。」諾宜斯再用紅色粉筆在小方塊中間畫個小圈圈，說：「每個元件真正有用的只有這裡，其餘只是外殼包裝。你們看，如果只有這些小圈圈，讓它們彼此緊鄰在一起，空間就只有原來電路板的 5% 不到吧。」

大家似乎開始明白諾宜斯要說什麼，但貝仍疑惑的問道：「我可能沒你們懂，但怎麼可能沒有外殼，還緊鄰在一起？它們得有保護，彼此也得分開才不會漏電，不是嗎？」

赫爾尼微笑著替諾宜斯回答：「二氧化矽可以提供保護，也能用來區隔元件。我只想到多做一次光刻技術，但既然能做兩次，當然三次、四次、……要幾次都可以，就能把各種元件都做在一起。」

摩爾接著說：「而且蝕刻出的缺口不僅用於摻雜，也可以蝕刻出複雜的溝槽作為電路。既然每個元件的接觸點都在同一平面，便可以像印刷電路板那樣，直接把銅線印在溝槽上，原來在電路板上的電路就都整合在一個晶片裡了。諾宜斯，這真是絕妙的點子！」

「這得感謝赫爾尼先想出平面製程。不過這只是個概念，具體上要怎麼做，摩爾，我們倆再一起研究。」

貝興奮的說：「這只要做出來，再貴我都賣得出去！我告訴你們，空軍的人一直在問我能不能做得更小呢。因為除了轟炸機，還有導彈、火箭也都要裝上電腦，它們的空間更小，電腦越小越好，到時候這些訂單非我們莫屬。」

被捷足先登的專利申請

的確如貝所說，美國政府正在傾全力推動太空計劃，並加強國防科技。因為蘇聯在 1957 年 10 月 4 日，毫無預警的發射第一顆人造衛星史普尼克一號（Sputnik 1），嚇了美國一大跳，發現原來蘇聯的太空科技竟然遙遙領先。萬一蘇聯將太空科技用於戰爭，勢必會取得空中優勢，甚至危及美國本土。

因此，美國政府除了要軍方強化飛機、飛彈與各項國防武器的性能，同時在 1958 年 10 月成立「國家航空暨太空總署（NASA）」，整合資源與各界人才，以求在這場太空競賽超越蘇聯。軍方與 NASA 都有龐大預算，為了盡速達成任務，都願意採用最新技術，花起錢來也毫不手軟，對快捷半導體而言正是大好時機。

專利律師先針對平面製程申請專利，積體電路則還要等諾宜斯寫出具體方法，才能提出專利申請。不料，諾宜斯和摩爾尚在研究，3 月時竟然被捷足先登，德州儀器召開記者會，發表史上第一顆積體電路！

原來德州儀器的工程師基爾比（Jack Kilby）去年 6 月就提出積體電路的構想，然後在 9 月以手工做出一個晶片雛形，只有電晶體、電阻和電容三個元件，電路另外用金線銲接而成，雖然粗糙簡單，但確實能正常運作。如果德州儀器祭出專利保護，快捷半導體就無法開發積體電路這極具潛力的產品，嚴重影響公司的未來。

辭職風暴

屋漏偏逢連夜雨，在公司前途未卜之際，總經理鮑德溫竟然要辭職。諾宜斯等人錯愕又憤怒，要他當面說清楚。

貝先開口責問他：「鮑德溫，現在公司遇到問題，你身為主帥不面對處理，反而要先落跑，未免太現實了吧？」

「我如果真的現實，去年 IBM 訂單問題搞不定時老早就走了。人總是有更高的目標要追求，就這麼簡單。」

羅伯特忍不住嗆他：「更高？你已經是總經理，權力、薪水與分紅都比我們幾個創辦人高，還有什麼不滿意？」

鮑德溫平靜的回答：「我很感謝你們的禮遇，但總經理也只是受聘的經理人，再怎樣也和你們幾位大股東沒辦法比。」

諾宜斯真摯的說：「你如果嫌認股權太少，可以提出來啊。」

鮑德溫嘆了一口氣說：「那就說開了吧。有家國防承包商願意出資，讓我成立公司製造電晶體，一些工程師也會跟我走。」

「什麼，你也太沒道義了！」「了不起，主帥帶兵投靠敵營。」「你這叛徒！」「你膽敢偷走技術，就等著被告！」憤怒的斥責馬上此起彼落。

「你們有什麼資格說我？你們幾個不也是背叛蕭克利自立門戶？」鮑德溫馬上惱羞成怒，展開反擊：「我不過帶走十幾個人，你們對原公司造成的傷害才大吧。論道義，你們更沒道義！我本想大家好聚好散的，現在也沒什麼好說了。祝你們好運，再見。」說完即頭也不回的走出門外。

會議室裡一片沉寂，大家不約而同想到當年從蕭克利半導體實驗室集體請辭的情景：平時易怒暴躁的蕭克利竟然一句話都沒說，鐵青著臉直接走出辦公室。反倒是貝克曼跑來找他們曉以大義，發現無法挽回後，隨即變臉威脅要控告他們侵權洩密。沒想到如今換他們嚐到這滋味了。

諾宜斯先打破沉默：「我們來討論總經理人選吧。你們有沒有想到誰還不錯的？」

克雷納舉起手說：「我覺得不要再從外面找了，找來難保又跟鮑德溫一樣。就諾宜斯你來當吧，這一年多來，你應該也學到不少經營面的大小事了。」

大家紛紛附議贊同，這次諾宜斯也不再謙讓，決定扛下這重責大任，研發副總一職便交給摩爾。

摩爾趁此時報告積體電路的應對策略：「我們和專利律師討論過了，德州儀器雖然先申請積體電路的專利，但他們的電路仍得用銲接的，而諾宜斯結合了平面製程與印刷電路，這兩項技術都不在他們的設計裡，應該可以認定為新發明。所以我們決定還是申請專利，無論如何，總比棄械投降來得好。」

「沒錯，不用管別人，我們就照原先計劃往前走。等送出專利申請、做出樣品後，我們也要舉辦盛大的積體電路發表會，讓所有人知道誰的技術管用。」諾宜斯馬上展現了總經理的氣勢。

積體電路的專利申請於 1959 年 7 月送出，未待審核結果出爐，本身是發明家的費爾柴爾德就以實際行動展現對他們的信心與支持，提前於 10 月執行選擇權，依當初合約所載，用三百萬買下全部股權。

八叛徒當初每人拿出 500 元，如今兩年不到就換回 25 萬元，當然是美夢成真，也讓外界人人稱羨。不過，卻有兩個人看在眼裡頗不是滋味，那就是蕭克利與貝克曼。

將希望壓在四層二極體的蕭克利

諾宜斯等人出走時，蕭克利仍不認為自己有錯，他得到的教訓反而是認為國內這些心高氣傲的年輕人不聽話又沒忠誠度，不如從歐洲招募三、四十歲的博士，他們更加成熟穩定，好用多了。何況八叛徒本來不懂電晶體，都是他一手教出來的，現在換另一批人，他當然也可以在短時間內就讓他們上手。

因此，無論面對貝克曼或是外界的質疑，他都信心滿滿的堅稱集體離職事件不會有任何影響，實驗室仍將正常運作。

然而，就算貝克曼也這麼認為，他對蕭克利半導體實驗室已有不同想法了。1958 年，貝克曼將它從集團的附屬機構獨立出來為「蕭克利電晶體公司」，顯然已不想再燒錢打造另一個貝爾實驗室，而是要它像一般公司那樣盈虧自負。

蕭克利終於在 1959 年成功開發出 p－n－p－n 四層二極體，卻因為品質不穩定，未能如他原先預想的用於AT＆T 的電話交換機；而軍方那邊也沒能賣出多少，以致公司繼續虧損。

貝克曼決定不玩了，剛好克里夫蘭一家傳統企業也想跨足半導體，而蕭克利的名聲仍有相當吸引力，便在　1960 年將公司賣給他們。

蕭克利倒不在意換新東家，反正他仍然在原地繼續做原來的事，只要解決四層二極體的品質問題，還是有機會從 AT＆T 拿到源源不絕的訂單，到時所有人——尤其是八叛徒，就會知道他才是最後的贏家。

——本文摘自《掀起晶片革命的天才怪咖：蕭克利與八叛徒》，2022 年 7 月，親子天下，未經同意請勿轉載。

電晶體時代的來臨

巴丁辭職兩個月後，貝爾實驗室終於準備好讓點接觸電晶體走出實驗室。

1951 年 9 月中旬，為期五天的閉門研討會在紐澤西的貝爾實驗室辦公大樓召開，受邀者均經過五角大廈資格審查，主要是軍方的合作廠商，大約有 100 間，另外還有 20 間大學的研究學者。

有人認為是軍方施壓讓貝爾實驗室分享技術，好提升整體國防工業，但其實貝爾實驗室屬於研究機構性質，本來就無意製造販賣電子零件；而且母公司 AT＆T 也未跨足通訊以外的產業，並不反對將電晶體的技術授權出去。

因此，對貝爾實驗室而言，收取權利金既符合公司利益，也讓軍方這個大客戶開心，還可以加速電晶體的時代來臨，簡直是三贏的局面。

第二年，25 間美國廠商與 10 間外國企業取得授權，開始製造點接觸電晶體。最先應用的產品除了 AT＆T 本身的通訊設備，其他都是屬於軍方的武器裝備；但到了年底，第一個電晶體消費性產品就問世了，那是由聲諾通公司（Sonotone）製造的助聽器 Sonotone 1010。

不過這個助聽器要價不斐，當時售價高達 229 美元（相當於現在 2250 美元），無法堪稱平價的商品。這其實反映了點接觸電晶體製造不易，成本壓不下來。再經過一年的時間，電晶體在 1953 年的每月出貨量約五萬顆，而同時期真空管每月產量仍多達三千五百萬顆。

儘管如此，電晶體的崛起已經引起大眾注目。比起五年前那場只有圈內人才能體會重要性的發表會，如今連財經記者也看出電晶體將會改變未來。1953 年 3 月號的《財富（Fortune）》雜誌便在一篇題為〈電晶體之年〉的專文中，預測電晶體的「可靠、小巧，耗電又低，會讓資料處理與計算的機器提升到任何所能想像的複雜度，而成為即將到來的第二次工業革命的核心。」

革命的大功臣：接面電晶體與矽

《財富》雜誌看到的是前一年 IBM 推出的通用型電腦，如果裡面的真空管全部改為電晶體，勢必會是另一番樣貌。結果一如其預言，隨著電晶體的效能日益提升，電腦果真推動了如今我們所稱的第三次工業革命^*。

* 原文財富雜誌所說的第二次工業革命，其實是指現今的第三次工業革命。而現今所指的第二次工業革命則是指 19 世紀末到 20 世紀初，由電力帶來的改變。

不過《財富》雜誌沒看出來的是，點接觸電晶體並無法勝任這場革命，這場革命的掌旗手還是必須交給接面電晶體，同時電晶體材料也得從鍺換成矽才行。

當年布拉頓和巴丁為了降低表面態的能量障礙，用鍺取代矽，最後雖然成功發明點接觸電晶體；但鍺的能量障礙低的優點，也是缺點。能量障礙低，代表比較容易導電，一旦環境溫度太高或機器全速運轉（溫度升高）時，就會發生漏電。因此，當蕭克利另組團隊，開始打造接面電晶體時，就設定最終的成品應以矽為材料。

矽還有一個好處：地表上蘊藏豐富，是地殼中含量第二的元素。隨處可見的沙子其實就是二氧化矽，原料成本要比鍺便宜多了。不過要製造接面電晶體非常困難，得精煉出純度高達 99.999999999％ 的矽，同時還要將原本結構不夠規則的多晶矽，轉為晶格排列整齊的單晶矽，才有利於電子順利通過。

在製造過程中，還得精確控制摻雜硼與鍺的分量，而且要確保位置精準、分布均勻；尤其三明治架構的中間那層 p 型矽必須薄到微米級的厚度才有放大效果，如何把硼均勻摻入這麼薄的中間層，不能有絲毫摻到左右兩邊，更是難上加難。

貝爾實驗室一直到 1954 年初才發明出製造方法，但實驗室的文化畢竟是研究導向，並沒有積極投入量產。結果兩年前才向貝爾實驗室取得授權的德州儀器（TexasInstruments）後來居上，率先於 4 月宣布可以大量生產用矽打造的接面電晶體，並於 10 月推出第一臺電晶體收音機 TR-1。這臺收音機只比菸盒大一些，可隨身攜帶，讓一般大眾感受到電晶體將帶來巨大改變。

蕭克利與貝爾實驗室的愛恨情仇

此時蕭克利並不在貝爾實驗室，他向公司請了一年的長假，回到大學母校加州理工學院，擔任客座教授。其實這是蕭克利故意表達他的嚴正抗議，抗議公司沒有給他「對等」的待遇。

貝爾實驗室高層不是相當重視蕭克利嗎？不但處處配合他，同意讓他兼任軍方顧問、任意調配上班時間，還幫他塑造電晶體發明人的形象，為什麼蕭克利還會如此不滿？原來蕭克利得罪的不只布拉頓與巴丁，事實上，已經有十幾個人都受不了他的剛愎自用又愛亂發脾氣，而先後辭職走人。

高層看在眼裡，都明白他雖然是個無庸置疑的天才，但個性缺陷改不了，所以只能負責特定專案，並不適合再提拔為更高階的領導者。

可是蕭克利的聰明才智對公司實在太重要了，為了安撫他，特地讓他擔任「聘僱長」一職，負責決定特殊人才的任用與敘薪（事實證明蕭克利雖然不是個好的領導者，但卻有識人的眼光，幾個經他特別加薪的人，日後都做出重要貢獻，其中有兩位還獲得諾貝爾獎）。

然而這個「實則架空」的職位怎麼可能讓蕭克利滿意，尤其幾個比他晚進公司的人竟然官升得比他高，更令他忍不下這口氣，決定請長假以示抗議。

現任貝爾實驗室總裁的凱利當然不願失去蕭克利這樣的頂尖人才，但找他來懇談之後，終於明白這頭亟欲振翅高飛的大鵬，是不可能再委身在貝爾實驗室裡。權不夠大、官不夠高、薪水不夠多，這些人比人氣死人的因素，固然讓蕭克利覺得委屈，但這些都只是導火線，並非是他想離開的真正原因。

當年凱利以創造新時代的使命感，吸引蕭克利加入貝爾實驗室；如今蕭克利算是完成使命，但他顯然並不想功成身退、以此為終。自負的蕭克利想要繼續引領時代前進，這也是為什麼他始終不肯放棄軍方顧問一職，因為參與改變世局的決策，不但充滿成就感，也滿足掌握一切的權力慾望。

如果說蕭克利所發明的接面電晶體是個掀起革命的火苗，那麼他還想成為舉起火炬照亮前方的帶領者。

但貝爾實驗室畢竟只是研究機構，不做商品化的生意，加上個人的發明按照規定又歸公司所有，即使凱利把總裁讓給蕭克利，他一定仍會覺得有志難伸，終究不會安身立命。

果然，蕭克利在加州理工學院一邊教書、一邊放出打算離開貝爾實驗室的風聲，試探可能的發展機會。許多大型企業與知名大學耳聞後，紛紛提供條件優渥的職位，但蕭克利在得知德州儀器率先推出矽的接面電晶體以及電晶體收音機後，已下定決心要自行創業。

原本在貝爾實驗室負責提煉矽晶體的提爾（Gordon Kidd Teal），跳槽到德州儀器一年多後，就能做出這樣的成績，那麼他蕭克利絕對更能有一番作為。

蕭克利正式向凱利表明辭意後，凱利除了予以祝福，還主動引介他與洛克斐洛家族會面。其實凱利知道以蕭克利的聲望與人脈，不用別人幫忙，他自己就能找到願意資助他創業的大型企業。

果然過沒多久，蕭克利就將遇見一位願意投資他成立實驗室的企業主。

補充的知識＋

• 單晶矽的製作

製作單晶矽對於半導體製造來說是個非常關鍵的步驟。我們常聽到的「晶圓廠」，就是負責將沙子中的二氧化矽提煉製作成單晶矽，並且切割成一片片晶圓片後，再送到 IC 製造廠或是代工廠生產半導體晶片。

——本文摘自《掀起晶片革命的天才怪咖：蕭克利與八叛徒》，2022 年 7 月，親子天下，未經同意請勿轉載。