全世界不論已開發國家或開發中國家，肺癌多年高居癌症死亡率第一位，台灣2010年則有4.1萬人死於癌症，其中20%死於肺癌；同時連續20年肺癌亦是台灣女性十大癌症死亡第一因。肺癌已然嚴重威脅人類健康。本院細胞與個體生物學研究所特聘研究員游正博博士所領導的幹細胞研究團隊，已經於KrasG12D突變基因所引發的肺癌裡鑑定出肺腺癌的腫瘤原始細胞(腫瘤幹細胞)。這項發現已於12月1日正式發表在國際期刊「癌症研究」(Cancer Research)上，未來將有助於發展肺癌治療的新方法。

研究團隊表示，肺癌主要分為兩種：小細胞肺癌(佔15%)、非小細胞肺癌(佔85%)。同時醫學界已經發現，非小細胞肺癌患者中有30%患者被診斷出其Kras蛋白的第12號胺基酸產生突變。此次，游正博特聘研究員團隊建立一個全新的肺癌老鼠模式，藉由分子轉換機制，得以開啟或關閉KrasG12D突變基因之表現，進而控制肺癌的形成與後續癌化的過程。這項由國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士生之研究生卓煥傑所完成的老鼠肺癌模式，其鑑定出的「非小細胞肺癌」的腫瘤原始細胞，將對肺癌早期診斷及治療，提供新的思考方向。

研究團隊以透過餵食抗生素(Doxycycline)的方式，活化轉殖基因鼠之KrasG12D蛋白，獲得帶有肺癌腫瘤之老鼠並分析其腫瘤細胞。同時本團隊進一步使用特殊儀器與技術，分離並且高度純化兩種特殊的肺部細胞，分別為「氣管克拉拉細胞」以及「肺泡第二型細胞」。經過腫瘤轉殖實驗發現，大多數的惡性腫瘤細胞源自於「氣管克拉拉細胞」，因為經過KrasG12D蛋白活化的「氣管克拉拉細胞」，有能力同時在氣管與肺泡兩個地方生成二級腫瘤並且大量地散布生長在肺部區域。不僅如此，源自於氣管克拉拉細胞的腫瘤細胞在肺泡區域所生成二級腫瘤，除了表現原本氣管細胞之專一性蛋白- panCK，也會表現「肺泡第二型細胞」的特殊蛋白-proSPC。這些結果顯示，源自於「氣管克拉拉細胞」的腫瘤細胞符合腫瘤幹細胞之特性，不僅細胞能夠自我更新而且還能夠分化成不同的腫瘤細胞族群。

反觀「肺泡第二型細胞」的腫瘤細胞，由於與「氣管克拉拉細胞」同樣具有CCSP啟動子活性，因此也會形成一級腫瘤。但是源自於「肺泡第二型細胞」的二級腫瘤細胞較不惡性而且也無法明顯地分化成不同組織細胞，這些二級腫瘤細胞只能在肺泡區域生長而且大多數的二級腫瘤細胞並不表現panCK蛋白。由這些結果推測「肺泡第二型細胞」的腫瘤細胞不具有分化成不同腫瘤細胞族群的能力，因此「肺泡第二型細胞」並非肺癌的原始起源細胞。

游正博特聘研究員表示，源自於氣管的腫瘤細胞較為惡性的原因是由於其腫瘤細胞會開啟活化細胞生長與關閉抑制細胞生長的基因群組，根據這樣的特性亦可推測「氣管克拉拉細胞」為惡性肺癌之原始起源細胞。這個肺癌轉基因老鼠模式提供了一個分析惡性腫瘤的訊息傳遞資訊的平台，藉由這些資訊將有助於發展新的肺癌標靶藥物以及這類的肺腺癌腫瘤幹細胞之專一性治療藥物。

論文連結：Identification of Tumorigenic Cells in Kras^G12D-Induced Lung Adenocarcinoma

本文由中央研究院公共事務組提供

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為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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