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三分鐘了解免疫系統怎麼對抗外來敵軍

活躍星系核_96
・2016/08/02 ・3951字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

文/程樹德|陽明大學微生物及免疫學研究所副教授

生物醫學的知識,攸關每個人的生命及健康,俗話說:「知識就是力量」,缺乏了知識,人就像是被剪了頭髮的大力士參孫,會被欺騙、蒙蔽、剝削及奴役呢!

免疫學可以算是基礎生物學的一支,也是基礎醫學裡,極為重要的一個學問。想想看!研究生物怎樣對付外敵入侵?我們一般人,如果比較深入了解這學問,那麼就比較能預防疾病,而能保持健康,甚至於能防範約四成的癌症呢!希望利用三千字的空間,讓你了解這有點玄妙的學問。

allergy
圖/leememorial.org

不管是單細胞或多細胞生物,總有極多比它小的生命想要侵入它、利用它,以便大量繁殖自己的後代。這些生命,小如轉位子(transposon,只是一小段寄生性去氧核糖核酸)、病毒(virus,只是一段核酸或去氧核糖核酸被蛋白質所包裹),中如細菌,大如蛔蟲、鉤蟲或絛蟲,均可積極或被動地侵入個體,統稱為「病原生物」。而被侵入的寄主,若要生存,必得積極防禦,也即有免疫體系。

動物體抵禦病原的第一道防線,是皮膚、上皮組織、黏膜等物理屏障,眼淚能沖洗角膜,移除附上的細菌;呼吸黏膜的纖毛細胞,不停擺動其纖毛,以移除黏液及上附的異物。除了屏障及掃除功能,這些處所也有化學武器,如眼淚、唾液及黏膜內的溶菌酶,可溶解細菌的細胞壁;而皮膚的油脂腺分泌脂肪酸,可以殺菌;汗水中的鹽,也在皮膚上製造高鹽環境,防止多種菌生長。

第二道防線是所謂「先天免疫力」,即有一些細胞表面,業已有些受器分子,能認識老敵人的某表面分子,一旦兩個分子接合,便能送信號給細胞核,開動很多基因,活化它的防禦功能,如增高吞噬能力,可吞掉細菌或病毒,並將之消化掉;也可分泌小分子(如化學動力素 chemokines、細胞動力素 cytokines)召喚類似的吞噬細胞來幫忙打架,或誘發小地域的發炎,讓這地域血管通透性增加,血漿滲入組織,造成紅腫熱痛,且吸引各種免疫細胞來,群策群力消滅病原生物。

誰是敵人?誰是自己人?

antigen
圖/聖工坊—互動式人體防禦系統 – 一般感染

認識且區別對待自我分子及敵方分子,不但是先天免疫力的關鍵,也是整個免疫系統要有的能力。我們想了解紛繁的免疫學,自然該掌握之,但免疫細胞周行全身,可能遇見千千萬萬大分子,它怎能區分敵我呢?

對參與先天免疫的細胞來說,它擁有的基因組內,已有編碼受器分子的基因,這些基因是億萬年來,生物體一代又一代抵禦病原生物攻擊後,所演化出的抗敵法寶,只要表現在細胞外面就能認識外敵,活化吞噬之類功能。

但病原生物不能反制嗎?何不改變外表分子形狀,以避免被識出?原來受器分子(現稱模式辨識分子 pattern-recognition molecules)能專門辨識病原生物難以割捨的結構大分子,例如原發現於果蠅細胞表面,現普遍存於某免疫細胞表面的似托受器(Toll-like receptors, TLRs),這十多種分子之一(TLR-4)即間接認識革蘭氏陰性菌表面重要分子脂肪多醣,細菌沒這分子不能生存,故在長久演化互鬥過程之中。單以此項言之,假設我們偏袒動物這方,就可說「魔高一尺,道高一丈」。

敵人這麼多種,怎麼辨別?

先天免疫力動作很快,外敵入侵當下,不晚於四小時,即發動防禦,但若它招架不住,就會靠它所發的化學信號,啟動下一層防禦體系,稱為「適應性免疫」。

這系統既要接下這潰退中的戰線,就得更精確認識外敵,這任務就非幾十種受器分子所能完成,而須分辨外敵極特殊的表面分子,這意味,得有能力認識百萬種以上的分子表面形狀。

想想看!一個系統,既要知道幾十萬種分子形狀是屬於自己的,更要認識幾百萬種分子形狀是外敵的,可予以攻擊,這讓一位天賦智能極高的人,尚且辦不到。動物體內幾十種血液及淋巴細胞構成的系統,何處是它的記憶?何處是它的神經?何處是它的頭腦?既能辨識,又能記憶,又能發動攻擊,如何達成呢?

 

能解開這天大的祕密,是免疫學家自 1960 年以來,累積的重大成就。原來生物演化過程中,發明了排列組合,它將受器分子拆成好幾個零件,如可變區(V 區)、接合區(J 區)與不變區(C 區),每種零件均有多種變形,當免疫細胞分裂及分化時,在基因組上排列的這數百段基因,便可經隨意的組合,產生百萬種不同的受器分子,可供選擇。

VDJ_recombination
V(D)J重組。圖/By gustavocarra, Public Domain, wikimedia commons.

我們剛剛解釋了,適應性免疫系統怎樣產生各式各樣的受器分子,這些新生的分子,當然要擺放在細胞的表面,以便接觸到可能的外敵分子。現在我們稱呼受器所能接合的化學分子表面為抗原(antigen),即能產生抗體的源頭分子。而若受器分子能脫離細胞表面,自由溶解在血液、淋巴液或黏液中,它就能像導向飛彈般,專門對付病原生物上的抗原分子,這個蛋白質的大分子,就叫抗體(antibody)。是以用抗體來對付外來病原的方式,就叫做「體液免疫」(humoral immunity),即是不直接涉及免疫細胞,由抗體擔任攻擊的主角。

抗體對抗原,有高親和力,結合在有毒性的外來分子,能中和之,也即抵消其毒性,若結合在細菌表面,可幫巨噬細胞吞掉細菌,這叫調理作用,也可招引血中的補體系統(是血中的九種蛋白質)過來,把細菌、壞細胞或寄生蟲細胞膜打洞,讓其死亡。

訓練過的兩支軍隊—T 細胞和 B 細胞

適應性免疫體系有兩大支,其中一支叫 B 細胞系統,B 原指雞的法勃氏囊(Bursa of Fabricius),因如果切掉這個囊,雞的免疫系統竟然不能生產抗體了。哺乳類動物雖沒有這個結構,也叫 B(骨髓,Bone marrow) 細胞,因骨髓不但是造血系統製造各種血球細胞及淋巴細胞的地方,也是對不成熟 B 細胞進行負選擇之處。

以前提到免疫學最緊要的議題,是怎樣分辨自己與敵方。我們知道,天擇是環境對族群內的不同個體進行選擇,保留那些適應狀況較佳的,而免疫系統的演化也發明了正負向選擇,對前述經大量繁殖及分化,披戴百萬種不同受器分子的細胞進行淘汰及增殖。

未成熟的 B 細胞處於骨髓內,會遇見自己身體的各種分子,此時即會啟動自殺或修改指令,讓對付自己分子的細胞死亡,或失去工作能力,留存下來的就只認識外來抗原了。

適應性免疫的另一支,叫 T 細胞,因為要到胸腺(Thymus)內進行正負選擇。這些細胞有表面受器分子,但不會分泌出來,成為可溶性的抗體。那麼 T 細胞怎樣抵禦外敵呢?其實,一旦 T 細胞被外來抗原活化以後,即赤膊上陣,親自參與,故也稱細胞免疫(cellular immunity)。

T 細胞可經由分泌信號分子(如淋巴動力素 lymphokine 或細胞動力素 chemokine),來刺激能認識相同抗原的 B 細胞分裂繁殖及製造抗體,這叫幫手 T 細胞(helper T cells);若 T 細胞直接分泌酵素,來攻擊癌細胞,或被病毒感染的身體細胞,就稱為殺手 T 細胞(killer T cell)。

業已經過負選擇(即淘汰了對付自身抗原的細胞)後的 T 及 B 細胞,會進入淋巴系統的淋巴結等易於遇見病原生物的場所。若遇見了抗原呈現細胞(樹狀細胞及巨噬細胞等),它所呈現的外敵抗原,剛好是 T 或 B 細胞表面受器分子所認識的,這一拍即合的巧遇,會大大刺激 T 或 B 細胞,讓它分裂繁殖成一群,並啟動工作,或分泌抗體,或進攻癌細胞,這過程叫正選擇,即擴大被選中 T 或 B 細胞的團隊,讓它由單兵變成一個軍團。

Lymphocyte_activation_simple

我們都知道,若發射了核子彈頭的彈道飛彈,攻擊某些擁核國,意味全人類的悲慘滅亡。故那開啟發射按鈕的箱子有三道鎖,必須有三把鑰匙同時插入,方能開箱,而鑰匙則由不同人保管。

相同道理,抗原呈現細胞想要活化 T 細胞時,也要兩對鎖及鑰匙,其中一對即 T 細胞的抗原受器和對方細胞表面的抗原複合體(antigen 及 MHC 第二類分子);另一對即 T 細胞表面的 CD28 分子及對方細胞上的 B7 分子。兩對鎖及鑰匙都能配合,方能傳送訊號,活化 T 細胞。

但若活化信號太旺,造就的軍團超過所需,也會造成疾病,所以必須有負回饋機制,以降低活化程度,這如何完成呢?有一個「免疫檢查哨」假設,即 T 細胞活化後,會加強表現另一個表面分子(4 號殺手 T 細胞表面抗原,CTLA-4),這分子對 B7 分子的親和力,遠高於 CD28 分子,能取代之,進而熄滅原先的活化狀態。

用免疫來治療癌症

京都大學本庶佑在 1992 年發現的 PD-1 受體及德州大學艾利森在 1995 年發現的 CTLA-4,均是抑制性的 T 細胞表面分子,可降低 T 細胞抗腫瘤活性,若能製造一個抗體,專門結合這抑制性分子,是否能讓 T 細胞較為活躍,進而攻擊體內癌細胞呢?依照這思路,艾利森的團隊製了一個抗體(ipilimumab),進行三個階段的臨床試驗,發現對轉移的黑色素細胞癌有些效果,例如約 23% 的病人,活超過四年,使美國食品及藥物檢驗局在 2011 年三月,核准這藥使用。抗 PD-1 抗體在試驗中,也有 6~17% 病人略顯好轉,所以我們如果了解免疫系統的運作,就可以調控之,讓它努力攻擊外敵或癌細胞,他們兩人因而獲得了第一屆唐獎。

免疫學有各式各樣的應用,能否用於治療癌症呢?長久以來,專家一直以為,既然某病人生了癌症,那麼癌細胞應該已經逃過了免疫系統的監督,故增強免疫力,對癌症無效。

但早在十九世紀末,就有一位庫利醫師,用已經被殺死的混和細菌,當疫苗給癌病人使用,以治癌,從 1893 到 1963 年都有人試用,但成效好壞參半,沒被醫療當權者認可,後來又有人用卡介苗來預防膀胱上皮癌復發,卡介苗是被殺死的結核桿菌,被廣泛當肺癆的疫苗。從 1980 年代晚期,細胞動力素以基因工程技術大量生產後,二號介白素對黑色素癌及腎臟癌有效,終於說服了當權者,承認免疫法可以當癌治療法之一。

目前用免疫方法治療癌症有四大方向,除了上述「壓制檢查哨」策略外,還有「癌症疫苗」、「刺激並活化 T 細胞」及「移植外來已活化的 T 細胞(Tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)」等等方法。

以上簡單說明免疫學重要觀念,若讀者有興趣,圖書館內必定有免疫學的中文教科書及科普書,借來讀讀,必能助您保健。

 

本文轉載自通識在線雜誌社第 54 期〈讓你輕鬆了解免疫學


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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia


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一生可以聆聽的聲音總量是註定的?戴上你的聽力計算機!

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2022/05/17 ・3915字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 文/黃上維 聽力師|雅文兒童聽語文教基金會

「早上跑了五圈操場,晚上吃個雞排加珍奶應該還好吧……」、「昨天買了一雙限量版精品鞋,這個月就不吃晚餐了……」,生活中充滿算數題,來決定我們的生活習慣與行為,其實,在聽力學領域中,也有類似概念哦!聽的刺激不夠,聽覺系統解析的功能會逐漸衰退;聽的刺激太多,聽覺系統也會感到疲勞或損傷。到底聽多少,才能剛剛好?今天就帶你揭密聆聽的守則。

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計全球已超過 5% 人口有失能性聽力損失。然而,多數聽力損失可被預防,調查發現將近 50% 的年輕人使用過高的音量聆聽個人音訊設備,約 40% 經常去娛樂場所的人(包括演唱會、運動賽事)則暴露在過久的高音量下[1]。 WHO 為此著手訂定「安全聆聽」的保健策略,如同醫師及藥師給藥時會算劑量,安全聆聽需要計算聲音暴露容許量(sound allowance)。

聽得「過久」或「過大聲」都會造成傷害

聲音是一種能量,基於相等能量原理(equal energy principle),無論能量在時間上的分佈如何,相同聲能的聲音會造成一樣的永久性聽力變化,表示「長時間聆聽較低的音量」會產生與「短時間聆聽非常的大音量」相同的影響。

WHO 提出兩種標準,均以七天作為一周期[2]。當聲音能量加倍(以 3 分貝為級距),容許的時間要減半,如下圖所示,健康成人適用一般標準;「兒童、耳毒性藥物服用史」等對噪音更為脆弱的族群則適用敏感標準,其將風險起始點下修至 75 分貝(dBA)的聲音每周聆聽 40 小時。此外,視障、認知困難者及老年人,考量聽力一旦損失,對其產生的負向影響將更大,也應選用較嚴謹的標準[3]

WHO 聲音暴露容許量。分貝越高,容許時間越少。圖/作者,製作自參考資料 2

聽起來不難嗎?生活中的聲音有多大聲

當我們在身處安靜室內,隔著一張桌子與朋友聊天時,說話音量的分貝就已經有 55-60 分貝(dBA);此時若環境變得吵雜,我們也會不自覺提高說話音量,分貝來到 65 分貝,如此可見生活中的大聲音是無所不在。美國 3M 公司團隊針對超過 1700 種職業、娛樂、社區等噪音源進行實際量測或整理文獻,發表了各項分貝數值[4],本文整理生活常見情境,並將分貝範圍達 75 分貝以上者,標為警示音量。

常見聲音音量分布。淺色底表示範圍,深色底表示平均值。圖/作者,製作自參考資料 4

現在我們來將分貝數對應 WHO 的「成人聲音暴露容許量」,以果汁攪拌機為例,平均音量是 82 分貝,一周應避免超過 25 小時的從旁聆聽,這似乎是件輕鬆的事!(除非你家開果汁店那就另當別論);然而交通機車噪音平均達到 98 分貝,一周應避免超過 40 分鐘的騎乘,對被譽為「機車王國」的台灣而言,似乎就沒有那麼容易。

隱形聽力殺手:環境噪音及娛樂噪音

交通機車噪音除了來自周遭車輛與自體引擎外,氣流吹向安全帽框所產生的風切聲(wind noise)也是一來源,因此噪音量與車速、安全帽種類都有關。早在 30 年前就有研究發現,當騎乘車速約莫每小時 50 公里,佩戴全罩式安全帽的耳邊噪音量較高,為 95 分貝、佩戴 3/4 罩安全帽的耳邊噪音量較低,為 89 分貝;隨著車速提高至約莫 80 公里,兩者分別上升至 103、98 分貝(Ross B.C. , 1989)。看來,機車族不僅要思考哪種安全帽可以保護頭部安全,還得思考該如何在騎車時也保護耳朵的健康。

騎個車也可能會讓自己過度暴露在噪音中?圖/pexels

此外,隨著 3C 產品與藍芽技術推層出新,聽穿戴科技(hearable tech)結合音樂通話、健康追蹤、導航等需求,已成為「人耳兩機」的時尚趨勢,但常見智慧型手機連接耳機的最大輸出音量高達 113.1 分貝[6],當我們使用耳機聆聽,更應當留意音量大小,特別是周遭環境較吵雜時,若為了蓋過捷運、鐵路等交通噪音而不自覺加大音量,結果恐怕得不償失。

「相等能量原理」不是算命神器,你的聽力也要靠自己努力

噪音性聽損實為多重致因、複雜表徵的疾病,不單與聲音大小有關,也不單只損害「察覺」聲音的能力。首先是個體的易感性(susceptibility),基因變異或高血脂將使個人對噪音的暴露更脆弱,而營養均衡的飲食或自體生成的熱休克蛋白(能維持細胞活性、幫助細胞修復的蛋白質)則可提高個人的保護力[7][8];再者是細胞損傷的針對性,噪音導致的暫時性聽損雖有機會恢復,但長期來看恐加速與老化相關的聽損,且噪音對聽覺神經結構的破壞,將使「分辨」聲音的能力也退步[9]。因此雖單靠相等能量原理難以完美詮釋終身的噪音危害,但作為基礎的估算仍有其價值。

善用工具!落實安全聆聽

為了盡可能減少噪音性聽損的風險,許多防音防護具(hearing protection devices)已經上市,除了一般通用的耳塞、耳罩,依照不同款式與材質、正確配戴與否,所能帶來的噪音衰減評比值(Noise Reduction Rating,NRR)在 0-35 分貝間[10];臺灣亦有不少助聽器公司,能由專業聽力師為我們取下專屬耳型(ear impression),再製作成客製化耳塞,更貼合個人的耳道以提高舒適。

在特殊製防音具中,分為基於音量水平(level-dependent)或基於頻率均等的衰減(uniform attenuation)。音量水平僅針對高音量衰減,而能保留安靜情境中較低音量的語音溝通需求,通常可應用在營造、紡織、航空等高噪職業。簡單來說,這樣的技術可以過濾機械運作時產生的大聲噪音,讓作業員較輕鬆聽到其他同事的說話聲。均等的衰減技術則考慮傳統耳塞對高頻率音的衰減大於低頻率音,因此在設計上利用聲學特性對高頻音產生額外共振,這樣就能留有貼近原音的清晰音質,可供音樂家、音響工程師,及講求高音質的大眾使用[11]

客製化防噪耳塞,結合內部音管做濾音功能,預期能達到頻率均等的衰減。圖/作者

人人在手的安全聆聽幫手

響應 WHO 與國際電信聯盟(International Telecommunication Union)在 2019 年提出的安全聆聽設備標準[2],許多手機與耳機製造商已開始著手在軟硬體端導入 WHO 的聆聽標準,可由「設定」內的「聲音與觸覺回饋/音效與震動」或下載應用程式做設定,功能雖因廠牌有異,但多涵蓋下述項目:

  1. 耳機高音量通知:當聆聽超過聲音累積允許量時發出通知提醒。
  2. 降低耳機高音量:選定設備最高音量限制,系統會分析耳機音訊並降低任何超出的音訊。
  3. 即刻檢視耳機音量:在聆聽音訊時,查看當前的音量變化。
  4. 個人化音訊調節:輸入專屬的聽力圖,系統能根據個人在不同頻率的聽力程度客製化調整音訊,使聆聽感受更清晰,或許你就能稍微調降整體音量,延長聆聽的允許時間。
  5. 累積耳機音量:部分根據耳道聲學,自動計算一段時間的耳內音量,標示使用狀況屬於正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周聆聽的餘額。
  6. 累積環境音量:自動計算一段時間的環境音量,標示正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周接觸的餘額。
為了一生的聽覺健康,記得落實安全聆聽的守則。圖/pexels

噪音對健康的影響不止於聽覺,也與睡眠障礙、新陳代謝與心血管疾病、兒童的認知表現下降有關[12]。因此不論先天的聽力基礎如何,聽力保健是人人都要關心的健康議題。大家不妨現在就拿起手機與耳機、開始設定,讓智慧 3C 發揮「智慧生活」的價值,協助你我「落實安全聆聽」吧!

參考資料

  1. World Health Organization. (2021). World Report on Hearing, 40,65. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing
  2. World Health Organization. (2019). Safe listening devices and systems: a WHO-ITU standard, 15-16. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/9789241515276
  3. Berglund, Birgitta, Lindvall, Thomas, Schwela, Dietrich H & World Health Organization. Occupational and Environmental Health Team. (‎1999)‎. Guidelines for community noise, 35. Available at:https://apps.who.int/iris/handle/10665/66217
  4. Elliott H. Berger, Rick Neitzel, & Cynthia A. Kladden. 3M Personal Safety Division. (2015). Noise Navigator: Sound Level Database, 39-46 Available at:https://multimedia.3m.com/mws/media/888553O/noise-navigator-sound-level-hearing-protection-database.pdf
  5. Ross B. C. (1989). Noise exposure of motorcyclists. The Annals of occupational hygiene, 33(1), 123–127. https://doi.org/10.1093/annhyg/33.1.123
  6. Kim, G., & Han, W. (2018). Sound pressure levels generated at risk volume steps of portable listening devices: types of smartphone and genres of music. BMC public health, 18(1), 481. https://doi.org/10.1186/s12889-018-5399-4
  7. Le, T. N., Straatman, L. V., Lea, J., & Westerberg, B. (2017). Current insights in noise-induced hearing loss: a literature review of the underlying mechanism, pathophysiology, asymmetry, and management options. Journal of otolaryngology – head & neck surgery, 46(1), 41. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0219-x 
  8. 張寧家(2011)。 影響台灣勞工噪音性聽力障礙易感性相關因子之研究。高雄醫學大學醫學研究所博士學位論文。 
  9. Wu, P. Z., O’Malley, J. T., de Gruttola, V., & Liberman, M. C. (2021). Primary Neural Degeneration in Noise-Exposed Human Cochleas: Correlations with Outer Hair Cell Loss and Word-Discrimination Scores. The Journal of neuroscience, 41(20), 4439–4447. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3238-20.2021
  10. Centers for Disease Control and Prevention, USA. (December 11, 2018). How Do I Prevent Hearing Loss from Loud Noise? Retrieved from https://www.cdc.gov/nceh/hearing_loss/how_do_i_prevent_hearing_loss.html
  11. Patricia A. Niquette. (Mar 7, 2007). Uniform Attenuation Hearing Protection Devices. Retrieved from https://hearingreview.com/hearing-products/uniform-attenuation-hearing-protection-devices
  12. Basner, M., Babisch, W., Davis, A., Brink, M., Clark, C., Janssen, S., & Stansfeld, S. (2014). Auditory and non-auditory effects of noise on health. Lancet, 383(9925), 1325–1332. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61613-X

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雅文兒童聽語文教基金會_96
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