文／程樹德｜陽明大學微生物及免疫學研究所副教授
生物醫學的知識，攸關每個人的生命及健康，俗話說：「知識就是力量」，缺乏了知識，人就像是被剪了頭髮的大力士參孫，會被欺騙、蒙蔽、剝削及奴役呢！
免疫學可以算是基礎生物學的一支，也是基礎醫學裡，極為重要的一個學問。想想看！研究生物怎樣對付外敵入侵？我們一般人，如果比較深入了解這學問，那麼就比較能預防疾病，而能保持健康，甚至於能防範約四成的癌症呢！希望利用三千字的空間，讓你了解這有點玄妙的學問。
不管是單細胞或多細胞生物，總有極多比它小的生命想要侵入它、利用它，以便大量繁殖自己的後代。這些生命，小如轉位子（transposon，只是一小段寄生性去氧核糖核酸）、病毒（virus，只是一段核酸或去氧核糖核酸被蛋白質所包裹），中如細菌，大如蛔蟲、鉤蟲或絛蟲，均可積極或被動地侵入個體，統稱為「病原生物」。而被侵入的寄主，若要生存，必得積極防禦，也即有免疫體系。
動物體抵禦病原的第一道防線，是皮膚、上皮組織、黏膜等物理屏障，眼淚能沖洗角膜，移除附上的細菌；呼吸黏膜的纖毛細胞，不停擺動其纖毛，以移除黏液及上附的異物。除了屏障及掃除功能，這些處所也有化學武器，如眼淚、唾液及黏膜內的溶菌酶，可溶解細菌的細胞壁；而皮膚的油脂腺分泌脂肪酸，可以殺菌；汗水中的鹽，也在皮膚上製造高鹽環境，防止多種菌生長。
第二道防線是所謂「先天免疫力」，即有一些細胞表面，業已有些受器分子，能認識老敵人的某表面分子，一旦兩個分子接合，便能送信號給細胞核，開動很多基因，活化它的防禦功能，如增高吞噬能力，可吞掉細菌或病毒，並將之消化掉；也可分泌小分子（如化學動力素 chemokines、細胞動力素 cytokines）召喚類似的吞噬細胞來幫忙打架，或誘發小地域的發炎，讓這地域血管通透性增加，血漿滲入組織，造成紅腫熱痛，且吸引各種免疫細胞來，群策群力消滅病原生物。
誰是敵人？誰是自己人？
認識且區別對待自我分子及敵方分子，不但是先天免疫力的關鍵，也是整個免疫系統要有的能力。我們想了解紛繁的免疫學，自然該掌握之，但免疫細胞周行全身，可能遇見千千萬萬大分子，它怎能區分敵我呢？
對參與先天免疫的細胞來說，它擁有的基因組內，已有編碼受器分子的基因，這些基因是億萬年來，生物體一代又一代抵禦病原生物攻擊後，所演化出的抗敵法寶，只要表現在細胞外面就能認識外敵，活化吞噬之類功能。
但病原生物不能反制嗎？何不改變外表分子形狀，以避免被識出？原來受器分子（現稱模式辨識分子 pattern-recognition molecules）能專門辨識病原生物難以割捨的結構大分子，例如原發現於果蠅細胞表面，現普遍存於某免疫細胞表面的似托受器（Toll-like receptors, TLRs），這十多種分子之一（TLR-4）即間接認識革蘭氏陰性菌表面重要分子脂肪多醣，細菌沒這分子不能生存，故在長久演化互鬥過程之中。單以此項言之，假設我們偏袒動物這方，就可說「魔高一尺，道高一丈」。
敵人這麼多種，怎麼辨別？
先天免疫力動作很快，外敵入侵當下，不晚於四小時，即發動防禦，但若它招架不住，就會靠它所發的化學信號，啟動下一層防禦體系，稱為「適應性免疫」。
這系統既要接下這潰退中的戰線，就得更精確認識外敵，這任務就非幾十種受器分子所能完成，而須分辨外敵極特殊的表面分子，這意味，得有能力認識百萬種以上的分子表面形狀。
想想看！一個系統，既要知道幾十萬種分子形狀是屬於自己的，更要認識幾百萬種分子形狀是外敵的，可予以攻擊，這讓一位天賦智能極高的人，尚且辦不到。動物體內幾十種血液及淋巴細胞構成的系統，何處是它的記憶？何處是它的神經？何處是它的頭腦？既能辨識，又能記憶，又能發動攻擊，如何達成呢？
能解開這天大的祕密，是免疫學家自 1960 年以來，累積的重大成就。原來生物演化過程中，發明了排列組合，它將受器分子拆成好幾個零件，如可變區（V 區）、接合區（J 區）與不變區（C 區），每種零件均有多種變形，當免疫細胞分裂及分化時，在基因組上排列的這數百段基因，便可經隨意的組合，產生百萬種不同的受器分子，可供選擇。
我們剛剛解釋了，適應性免疫系統怎樣產生各式各樣的受器分子，這些新生的分子，當然要擺放在細胞的表面，以便接觸到可能的外敵分子。現在我們稱呼受器所能接合的化學分子表面為抗原（antigen），即能產生抗體的源頭分子。而若受器分子能脫離細胞表面，自由溶解在血液、淋巴液或黏液中，它就能像導向飛彈般，專門對付病原生物上的抗原分子，這個蛋白質的大分子，就叫抗體（antibody）。是以用抗體來對付外來病原的方式，就叫做「體液免疫」（humoral immunity），即是不直接涉及免疫細胞，由抗體擔任攻擊的主角。
抗體對抗原，有高親和力，結合在有毒性的外來分子，能中和之，也即抵消其毒性，若結合在細菌表面，可幫巨噬細胞吞掉細菌，這叫調理作用，也可招引血中的補體系統（是血中的九種蛋白質）過來，把細菌、壞細胞或寄生蟲細胞膜打洞，讓其死亡。
訓練過的兩支軍隊—T 細胞和 B 細胞
適應性免疫體系有兩大支，其中一支叫 B 細胞系統，B 原指雞的法勃氏囊（Bursa of Fabricius），因如果切掉這個囊，雞的免疫系統竟然不能生產抗體了。哺乳類動物雖沒有這個結構，也叫 B（骨髓，Bone marrow） 細胞，因骨髓不但是造血系統製造各種血球細胞及淋巴細胞的地方，也是對不成熟 B 細胞進行負選擇之處。
以前提到免疫學最緊要的議題，是怎樣分辨自己與敵方。我們知道，天擇是環境對族群內的不同個體進行選擇，保留那些適應狀況較佳的，而免疫系統的演化也發明了正負向選擇，對前述經大量繁殖及分化，披戴百萬種不同受器分子的細胞進行淘汰及增殖。
未成熟的 B 細胞處於骨髓內，會遇見自己身體的各種分子，此時即會啟動自殺或修改指令，讓對付自己分子的細胞死亡，或失去工作能力，留存下來的就只認識外來抗原了。
適應性免疫的另一支，叫 T 細胞，因為要到胸腺（Thymus）內進行正負選擇。這些細胞有表面受器分子，但不會分泌出來，成為可溶性的抗體。那麼 T 細胞怎樣抵禦外敵呢？其實，一旦 T 細胞被外來抗原活化以後，即赤膊上陣，親自參與，故也稱細胞免疫（cellular immunity）。
T 細胞可經由分泌信號分子（如淋巴動力素 lymphokine 或細胞動力素 chemokine），來刺激能認識相同抗原的 B 細胞分裂繁殖及製造抗體，這叫幫手 T 細胞（helper T cells）；若 T 細胞直接分泌酵素，來攻擊癌細胞，或被病毒感染的身體細胞，就稱為殺手 T 細胞（killer T cell）。
業已經過負選擇（即淘汰了對付自身抗原的細胞）後的 T 及 B 細胞，會進入淋巴系統的淋巴結等易於遇見病原生物的場所。若遇見了抗原呈現細胞（樹狀細胞及巨噬細胞等），它所呈現的外敵抗原，剛好是 T 或 B 細胞表面受器分子所認識的，這一拍即合的巧遇，會大大刺激 T 或 B 細胞，讓它分裂繁殖成一群，並啟動工作，或分泌抗體，或進攻癌細胞，這過程叫正選擇，即擴大被選中 T 或 B 細胞的團隊，讓它由單兵變成一個軍團。
我們都知道，若發射了核子彈頭的彈道飛彈，攻擊某些擁核國，意味全人類的悲慘滅亡。故那開啟發射按鈕的箱子有三道鎖，必須有三把鑰匙同時插入，方能開箱，而鑰匙則由不同人保管。
相同道理，抗原呈現細胞想要活化 T 細胞時，也要兩對鎖及鑰匙，其中一對即 T 細胞的抗原受器和對方細胞表面的抗原複合體（antigen 及 MHC 第二類分子）；另一對即 T 細胞表面的 CD28 分子及對方細胞上的 B7 分子。兩對鎖及鑰匙都能配合，方能傳送訊號，活化 T 細胞。
但若活化信號太旺，造就的軍團超過所需，也會造成疾病，所以必須有負回饋機制，以降低活化程度，這如何完成呢？有一個「免疫檢查哨」假設，即 T 細胞活化後，會加強表現另一個表面分子（4 號殺手 T 細胞表面抗原，CTLA-4），這分子對 B7 分子的親和力，遠高於 CD28 分子，能取代之，進而熄滅原先的活化狀態。
用免疫來治療癌症
京都大學本庶佑在 1992 年發現的 PD-1 受體及德州大學艾利森在 1995 年發現的 CTLA-4，均是抑制性的 T 細胞表面分子，可降低 T 細胞抗腫瘤活性，若能製造一個抗體，專門結合這抑制性分子，是否能讓 T 細胞較為活躍，進而攻擊體內癌細胞呢？依照這思路，艾利森的團隊製了一個抗體（ipilimumab），進行三個階段的臨床試驗，發現對轉移的黑色素細胞癌有些效果，例如約 23% 的病人，活超過四年，使美國食品及藥物檢驗局在 2011 年三月，核准這藥使用。抗 PD-1 抗體在試驗中，也有 6~17% 病人略顯好轉，所以我們如果了解免疫系統的運作，就可以調控之，讓它努力攻擊外敵或癌細胞，他們兩人因而獲得了第一屆唐獎。
免疫學有各式各樣的應用，能否用於治療癌症呢？長久以來，專家一直以為，既然某病人生了癌症，那麼癌細胞應該已經逃過了免疫系統的監督，故增強免疫力，對癌症無效。
但早在十九世紀末，就有一位庫利醫師，用已經被殺死的混和細菌，當疫苗給癌病人使用，以治癌，從 1893 到 1963 年都有人試用，但成效好壞參半，沒被醫療當權者認可，後來又有人用卡介苗來預防膀胱上皮癌復發，卡介苗是被殺死的結核桿菌，被廣泛當肺癆的疫苗。從 1980 年代晚期，細胞動力素以基因工程技術大量生產後，二號介白素對黑色素癌及腎臟癌有效，終於說服了當權者，承認免疫法可以當癌治療法之一。
目前用免疫方法治療癌症有四大方向，除了上述「壓制檢查哨」策略外，還有「癌症疫苗」、「刺激並活化 T 細胞」及「移植外來已活化的 T 細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）」等等方法。
以上簡單說明免疫學重要觀念，若讀者有興趣，圖書館內必定有免疫學的中文教科書及科普書，借來讀讀，必能助您保健。
本文轉載自通識在線雜誌社第 54 期〈讓你輕鬆了解免疫學〉
狐禪
