愛滋治療中，遇上身體裡的「ISIS」風暴來襲

本文與 BRITA 合作，泛科學企劃執行。

你確定你喝的水真的乾淨嗎？

如果你回到兩百年前，試圖喝一口當時世界上最大城市的飲用水，可能會立刻放下杯子——那水的顏色帶點黃褐，氣味刺鼻，甚至還飄著肉眼可見的雜質。十九世紀倫敦泰晤士河的水，被戲稱為「流動的污水」，當時的人們雖然知道水不乾淨，但卻無力改變，導致霍亂和傷寒等疾病肆虐。

幸運的是，現代自來水處理系統已經讓我們喝不到這種「肉眼可見」的污染物，但問題可還沒徹底解決。面對 21 世紀的飲水挑戰，哪些技術真正有效？

濾水技術：從霍亂危機到高效濾芯

19 世紀的歐洲因為城市人口膨脹與工業發展，面臨了前所未有的水污染挑戰。當時多數城市的供水系統仍然依賴河流、湖泊，甚至未經處理的地下水，導致傳染病肆虐。

1854 年，英國醫生約翰·斯諾（John Snow）透過流行病學調查，發現倫敦某口公共水井與霍亂爆發直接相關，這是歷史上首次確立「飲水與疾病傳播的關聯」。這項發現徹底改變了各國政府對供水系統的態度，促使公衛政策改革，加速了濾水與消毒技術的發展。到了 20 世紀初，英國、美國等國開始在自來水中加入氯消毒，成功降低霍亂、傷寒等水媒傳染病的發生率，這一技術迅速普及，成為現代供水安全的基石。    

 19 世紀末的台灣同樣深受傳染病困擾，尤其是鼠疫肆虐。1895 年割讓給日本後，惡劣的衛生條件成為殖民政府最棘手的問題之一。1896 年，後藤新平出任民政長官，他本人曾參與東京自來水與下水道系統的規劃建設，對公共衛生系統有深厚理解。為改善台灣水源與防疫問題，他邀請了曾參與東京水道工程的英籍技師 W.K. 巴爾頓（William Kinnimond Burton） 來台，規劃現代化的供水設施。在雙方合作下，台灣陸續建立起結合過濾、消毒、儲水與送水功能的設施。到 1917 年，全台已有 16 座現代水廠，有效改善公共衛生，為台灣城市化奠定關鍵基礎。

進入 20 世紀，人們已經可以喝到看起來乾淨的水，但問題真的解決了嗎？ 科學家如今發現，水裡仍然可能殘留奈米塑膠、重金屬、農藥、藥物代謝物，甚至微量的內分泌干擾物，這些看不見、嚐不出的隱形污染，正在成為21世紀的飲水挑戰。也因此，濾水技術迎來了一波科技革新，活性碳吸附、離子交換樹脂、微濾、逆滲透（RO）等技術相繼問世，各有其專長：

• 活性碳吸附：去除氯氣、異味與部分有機污染物

• 離子交換樹脂：軟化水質，去除鈣鎂離子，減少水垢

• 微濾技術、逆滲透（RO）技術：攔截細菌與部分微生物，過濾重金屬與污染物等

這些技術相互搭配，能夠大幅提升飲水安全，然而，無論技術如何進步，濾芯始終是濾水設備的核心。一個設計優良的濾芯，決定了水質能否真正被淨化，而現代濾水器的競爭，正是圍繞著「如何打造更高效、更耐用、更智能的濾芯」展開的。於是，最關鍵的問題就在於到底該如何確保濾芯的效能？

濾芯的壽命與更換頻率：濾水效能的關鍵時刻濾芯，雖然是濾水器中看不見的內部構件，卻是決定水質純淨度的核心。以德國濾水品牌 BRITA 為例，其濾芯技術結合椰殼活性碳和離子交換樹脂，能有效去除水中的氯、除草劑、殺蟲劑及藥物殘留等化學物質，並過濾鉛、銅等重金屬，同時軟化水質，提升口感。

然而，隨著市場需求的增長，非原廠濾芯也悄然湧現，這不僅影響濾水效果，更可能帶來健康風險。據消費者反映，同一網路賣場內便可輕易購得真假 BRITA 濾芯，顯示問題日益嚴重。為確保飲水安全，建議消費者僅在實體官方授權通路或網路官方直營旗艦店購買濾芯，避免誤用來路不明的濾芯產品讓自己的身體當過濾器。

辨識濾芯其實並不難——正品 BRITA 濾芯的紙盒下方應有「台灣碧然德」的進口商貼紙，正面則可看到 BRITA 商標，以及「4週換放芯喝」的標誌。塑膠袋外包裝上同樣印有 BRITA 商標。濾芯本體的上方會有兩個浮雕的 BRITA 字樣，並且沒有拉環設計，底部則標示著創新科技過濾結構。購買時仔細留意這些細節，才能確保濾芯發揮最佳過濾效果，讓每一口水都能保證潔淨安全。

不過，即便是正品濾芯，其效能也非永久不變。隨著使用時間增加，濾芯的孔隙會逐漸被污染物堵塞，導致過濾效果減弱，濾水速度也可能變慢。而且，濾芯在拆封後便接觸到空氣，潮濕的環境可能會成為細菌滋生的溫床。如果長期不更換濾芯，不僅會影響過濾效能，還可能讓積累的微小污染物反過來影響水質，形成「過濾器悖論」（Filter Paradox）：本應淨化水質的裝置，反而成為污染源。為此，BRITA 建議每四週更換一次濾芯，以維持穩定的濾水效果。

為了解決使用者容易忽略更換時機的問題，BRITA 推出了三大智慧提醒機制，確保濾芯不會因過期使用而影響水質：

1. Memo 或 LED 智慧濾芯指示燈：即時監測濾芯狀況，顯示剩餘效能，讓使用者掌握最佳更換時間。

2. QR Code 掃碼電子日曆提醒：掃描包裝外盒上的 QR Code 記錄濾芯的使用時間，自動提醒何時該更換，減少遺漏。

3. LINE 官方帳號自動通知：透過 LINE 推送更換提醒，確保用戶不會因忙碌而錯過更換時機。

在濾水技術日新月異的今天，濾芯已不僅僅是過濾裝置，更是智慧監控的一部分。如何挑選最適合自己需求的濾水設備，成為了健康生活的關鍵。

濾水技術：不僅是進步，更是守護未來

人類對潔淨飲用水的追求，從未停止。19世紀，隨著城市化與工業化發展，水污染問題加劇並引發霍亂等疾病，促使濾水技術迅速發展。20世紀，氯消毒技術普及，進一步保障了水質安全。隨著科技進步，現代濾水技術透過活性碳、離子交換等技術，去除水中的污染物，讓每一口水更加潔淨與安全。

今天，消費者不再單純依賴公共供水系統，而是能根據自身需求選擇適合的濾水設備。例如，BRITA 提供的「純淨全效型濾芯」與「去水垢專家濾芯」可針對不同需求，從去除餘氯、過濾重金屬到改善水質硬度等問題，去水垢專家濾芯的去水垢能力較純淨全效型濾芯提升50%，並通過 SGS 檢測，通過國家標準水質檢測「可生飲」，讓消費者能安心直飲。

然而，隨著環境污染問題的加劇，真正的挑戰在於如何減少水污染，並確保每個人都能擁有乾淨水源。科技不僅是解決問題的工具，更應該成為守護未來的承諾。濾水器不僅是家用設備，它象徵著人類與自然的對話，提醒我們水的純淨不僅是技術的勝利，更是社會的責任和對未來世代的承諾。

*符合濾(淨)水器飲用水水質檢測技術規範所列9項「金屬元素」及15項「揮發性有機物」測試
*僅限使用合格自來水源，且住宅之儲水設備至少每6-12個月標準清洗且無受汙染之虞

治療血癌的醫療新科技 CAR-T，是一種把 T 細胞做成活的藥品，釋放到身體內治療癌症的新療法，能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法，目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症，而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法？有沒有副作用呢？又有哪些障礙等待突破？

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱，我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱：個人化 T 細胞受體 T 細胞療法（personalized TCR T-cell therapies；本文使用「TCR-T 療法」稱之），目前已通過人體臨床一期試驗，其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體（T cell receptor）的縮寫，是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種，可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊，T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物，一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞，就會馬上發動攻擊，把它們殺掉。

接著，我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明，一期臨床試驗總共治療 16 位病人，其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點，11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想：效果明明很差啊！

是這樣的，TCR-T 療法對於專業人士來說，有三大看點：

1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者，實體腫瘤是目前各種細胞療法公認，最難攻克的敵人，而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
2. 受試病人的癌症種類分散：11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌，肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
3. 治療後的病理檢查證實，TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織，並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說，TCR-T 確實能向導向飛彈一樣，準確追蹤癌細胞，而且不只追得到，還能展開轟炸！

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性，因此先使用較低的劑量來治療；試驗結果驗證了其可行性，副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件，且有機會成為泛用型的療法，可治療多種癌症，不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程＋數位科技」攜手合作的成果。

概略來說，TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的：一為電腦的演算法，用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因；另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9，按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術，簡單來說，這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記，能夠準確的切下一小段 DNA 序列，然後嵌入人工設計的 DNA；在這裡，我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段，接著把這些碎片搬運到細胞表面，放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」（Major Histocompatibility Complex class I；簡稱 MHC-I）的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I，如果發現某個細胞表面出現異常的碎片，便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變，馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因，使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化，讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片，消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複，可拆解成 8 個步驟：

1. 從患者身上抽血，並切下一小部分腫瘤組織，利用 DNA 定序，比對人體細胞和癌細胞的 DNA，找出腫瘤細胞的突變。
2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變，接著設計演算法，來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞，激起免疫反應。
3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞，目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
4. 截錄這些 TCR 的基因片段，加以微調、複製。
5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞，插進新的 TCR 基因片段。
6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽，分裂繁殖成更大的數量，接著冷凍儲存。
   這時製備作業就已經完成，相當於養了一批腫瘤特種部隊，專門去獵殺癌細胞，接下來就是治療患者的階段了。
7. 先讓患者接受化療，減少體內免疫細胞的數量。
8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內，觀察破壞腫瘤的療效，同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。

而 TCR-T 有可能導致的副作用有：「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」，例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒，也有 1 人發生腦炎，走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較，可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛，提升命中機會；而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞，挑選出有效的基因，用來修飾 T 細胞，強化原本就有的火力，讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破，不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術，把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面，其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子，打進人體後會慢慢崩解融化，釋放出裡面的 CAR-T 細胞；該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是：把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡，順著血液循環去攻擊癌細胞；但是這樣做，CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力，如果攻擊對象是實體腫瘤的話，很容易後繼無力，沒辦法消滅掉腫瘤。此外，實體腫瘤還有各種方法來武裝自己，例如：改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式，就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞，把細胞濃度維持在一定的範圍內，並且不斷釋出刺激因子，提升細胞活性，等於和腫瘤打持久戰，一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

還有一種對策：讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中，除缺乏氧氣外，腫瘤本身還會分泌出許多化學物質，抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是：在 CAR-T 細胞中再插進一段基因，讓細胞表面多長出另一種蛋白質，一旦碰觸到癌細胞，就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制，這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑，能夠提升活性。

也就是說，CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候，一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質，強化攻擊力和延長續航力，使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤；這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步，不論是 CAR-T 還是 TCR-T，是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病，二者的發展令人期待。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識！

參考資料

1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

有史以來最大恐怖組織──伊斯蘭國（ISIS），原先只是敘利亞內戰時的一個小小的叛軍組織，據說美國為了打擊敘利亞的阿塞德政權，暗中資助這些叛軍組織軍火武器，沒想到原先的組織坐大以後轉進鄰國伊拉克進行突襲，最後成為了令人聞風喪膽的伊斯蘭國。當你一手扶植起來的軍隊，卻反過來咬你一口，就是倒大霉的時候。這樣的情景在身體裡也可能上演！

難以戰勝的病魔

一位年僅 22 歲的斯文男性因為發燒住院了，他的身材十分消瘦，而且舉手投足之間有股說不出的特別氣質。正常來說，年輕人發燒並不會住院，這點也很特別。住院的原因是他不僅發燒，呼吸還顯得十分急促，胸部 X 光下可以看見兩側肺部的紋路不尋常的增加，詳細身體檢查還發現右邊大腿有一顆棕色的腫瘤。

有經驗的感染科醫師面對這些線索已有九成的把握，隔開其它的家人，坦承的面對病人是此時最好的做法，「你有做過匿名篩檢嗎？」這是這位感染科醫師習慣的開場白，一切問題的解答，都從這個問句開始。

二十分鐘後，我們在病歷裡寫下這名男性從 14 歲開始有男男間的性行為，而且性伴侶不只一位。後來抽血檢測愛滋病毒（HIV）抗體陽性，目前的 CD4 淋巴球是 39 顆。經由西方墨點法（Western Blot）確認這位青年受到愛滋病毒感染，免疫力已經過於低下，可以確診為「後天免疫缺乏症候群」（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）也就是俗稱的「愛滋病」了。

由於身體內免疫系統的指揮官CD4 淋巴球受到病毒感染數量銳減，身上同時得到了兩種一般人不容易見到的感染──肺部的病灶經由痰液檢查證實是「肺囊蟲肺炎」（Pneumocystis jiroveci Pneumonia），而皮膚的病灶經皮膚科切片後證實是「卡波西氏肉瘤」（Kaposi’s Sarcoma）。在接受針對肺囊蟲肺炎的抗生素治療過後，肺部的情況改善許多，不僅退燒，呼吸也不喘了，於是他帶著藥出院回家，並且開始接受愛滋病的「雞尾酒療法」──使用三種抗病毒藥物，來控制愛滋病毒的複製和再生。

然而在門診追蹤兩個月之後，這位年輕的大學學生再次住院了，和上次是同樣的症狀──發燒和呼吸急促，但是這次進展更為快速，一住院就必須戴上氧氣面罩。胸部 X 光片看見的肺部紋路增加，比上一次看起來更厲害，看樣子肺囊蟲肺炎又再度找上了它，而且比上次住院更加嚴重了……

抗愛滋之戰

1981 年，是人類首次遭遇愛滋病的日子，從此人類開始與這個號稱的「末日疾病」展開了長期的奮戰。愛滋病毒進攻的標的不是別的，正是身體免疫系統的指揮官 CD4 淋巴球，進而一步步的摧毀整個免疫系統的功能。在染病的數年後，免疫系統會開始無法防禦外界的侵襲，一般的分界線是 CD4 淋巴球在每微升（µL）血液裡少於 200 顆，這時病患開始會遭受各式各樣一般人不會感染的病原菌侵犯，稱為「伺機性感染」，到此才可以說是進展成為「後天免疫缺乏症候群」。

落入 CD4 淋巴球 < 200 警戒線下的病患，原本是一群沒有希望的病人，肺囊蟲、隱球菌、巨細胞病毒等任一種病原菌，都可能隨時奪去生命。但是自從華裔醫學家何大一博士在 1995 年發表雞尾酒療法以來，愛滋病的死亡率大幅的下降了。病患只要每天按時服用幾顆藥物，壓抑體內的病毒量，就能夠長保安康，愛滋病變成了像是高血壓糖尿病的「慢性病」。甚至在照顧系統良好的國家，愛滋病患的預期壽命只會比正常人減少一年左右，顯示出愛滋病照護上長足的進步。

也因為治療效果良好，能夠長期存活的愛滋病患增加了，醫師們卻開始觀察到一個奇怪的現象，有些病人在開始服用抗病毒藥物數周到數個月之後，又會再發生一次急性伺機性感染，而且會跟前一次是同一種病原體，後面這一次往往比前一次更嚴重。比方說，曾經感染肺囊蟲肺炎，服藥後數月再發生一次更嚴重的肺囊蟲肺炎；曾經感染巨細胞病毒症，服藥後一段時間再次發生更嚴重的巨細胞病毒症；彷彿這些伺機性感染症會「復發」，形成一次更大的風暴。

弔詭的是，此時檢測體內的 CD4 淋巴球數量，會發現比剛發病時多上許多，顯示出抗病毒藥物確實發揮效果，殲滅了病毒而使免疫細胞的數量顯著提升，那為什麼卻反而產生了更嚴重的感染症狀呢？彷彿曾經擺脫的惡魔又回來了。

從免疫系統說起

身體的免疫系統作戰分為先天免疫部隊及後天免疫部隊。

「先天免疫部隊」的口號是「區分敵我」，模式為「無差別攻擊」，由身體內到處循環的巨噬細胞、嗜中性球進行巡邏，一旦識別出敵軍──病原體，就會立即進行作戰，迅速有效的作出反應，保衛家園。

「後天免疫部隊」的作法則是成立「專案小組」，做出「專一性攻擊」針對每一種不同的敵軍──抗原，調度後勤資源展開大後方作戰。B 細胞啟動後進行增殖並發射導彈──抗體攻擊；T 細胞啟動後則成為指揮官，領導先天及後天免疫的戰士，讓他們的攻擊更為致命；另有一群 T 細胞啟動後會進化成殺手，直接深入敵營消滅受感染的細胞。啟動這個系統需要一些時間，但是能夠更有效的打擊敵方。

經過治療後輔助型 T 細胞的數量大幅提升，後天免疫部隊獲得大量的軍火彈藥，重獲指揮權的他們在體內辨認出殘存的敵人──病原體的抗原，並且開始瘋狂進行攻擊，就連旁邊的平民老百姓──正常組織都不放過，進行全面性的殲滅作戰，形成身體內的完美風暴，原先伺機性感染的症狀變的更加嚴重，甚至可能危及個體的存活。

這就是「免疫重建發炎症候群」（Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）。伊斯蘭國原先也是西方國家心目中的「正規軍」，後來卻打算征服世界；後天免疫系統本來就是正規軍，但是不正常活化之後，卻也可能造成毀滅性的結果。

消逝的生命

青年再次因為肺炎而住院，由於強烈懷疑是肺囊蟲肺炎相關的免疫重建發炎症候群，於是使用了針對肺囊蟲以及針對一般細菌的抗生素來治療。但這次他的狀況卻沒有因此而好轉，反而每況愈下，胸部 X 光裡白色的線條持續在肺部的陰影裡蔓延，到後來甚至連抗巨細胞病毒和抗黴菌的藥都被用上了。

但即使如此，他的呼吸仍然越來越急促，進展快地讓人措手不及，即使用上了非再吸入型氧氣面罩（non-rebreathing mask），血氧濃度仍維持不住，終於在一個下午，住院醫師們全副武裝地為他執行了氣管插管，並且轉送進入加護病房。

直到這個時候，惡魔才終於露出了他的獠牙，他全身上下的皮膚開始佈滿紫紅色的腫塊，即使是口腔和牙齦也不例外，而且十分容易出血，已經無法用瀰漫性血管內凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）來解釋。肺部白色的線條開始聚合，一塊又一塊地反而更像是腫瘤，這時發來了肺囊蟲肺炎痰液的檢驗報告（PJP PCR）──陰性，彷彿在嘲笑醫生們的無能。原來他體內因為免疫重建發炎症候群而再發的，並非是原先以為的肺囊蟲肺炎，而是卡波西氏肉瘤！腫瘤在他的皮膚、口腔和肺部快速的增長著！

這時化學治療成了唯一有效的治療選項，但接受照會的血液腫瘤科醫師看到青年目前的狀況，只能無奈的搖了搖頭，如此不穩定的病況，化療打下去，腫瘤還沒消人就會撐不下去了。最後這位年輕的大學生仍然躲不過疾病的殘害，在加護病房裡默默的停止了心跳，也讓我們見識到愛滋病千變萬化的併發症，和最無情的面貌。

註：免疫重建發炎症候群並非每個病人都會這麼嚴重，多數的病人是輕微且可控制的，多篇研究顯示即早開始服用抗轉錄病毒藥物比起延遲服用更能提高存活率。

• 本文轉載自作者部落格 Docteur Etienne 的值班手札。

參考資料：

1. Walker NF, Scriven J, Meintjes G, Wilkinson RJ. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV/AIDS (Auckland, NZ). 2015;7:49-64. doi:10.2147/HIV.S42328.
2. Zolopa AR, Andersen J, Komarow L, et al. Early Antiretroviral Therapy Reduces AIDS Progression/Death in Individuals with Acute Opportunistic Infections: A Multicenter Randomized Strategy Trial. Carr A, ed. PLoS ONE. 2009;4(5):e5575. doi:10.1371/journal.pone.0005575.
3. 聯合新聞網2015-11-18：誰一手催生ISIS？ 美國記者說出真相

• 作者／米勒（Joe Miller）、吳沙忻（Ugur Sahin）、圖雷西（Özlem Türeci）
• 譯者／陸維濃

病毒必會突變

大家之所以這麼慌張，要從一個 12 月初就開始慢慢醞釀的故事說起。當時，每週開會的英國公衛部門官員發現了一組奇怪的數據：位於倫敦東南方的肯特郡，感染人數突然激增。經過簡短的調查，他們很快發現，在有英格蘭花園之稱的肯特郡出現了一種全新的新冠變種病毒。

一般而言，病毒每個月都會發生幾次隨機突變，但這個變種病毒帶有十七個突變，遠超過專家在病毒生命週期的這個階段所觀察到的突變次數。英國首相強生警告民眾，這個變種病毒的傳播力比原本的「野生型」新冠病毒高出七成，而且有些專家認為它的致命性也更高。

幾天內，英國成了一座國際棄島，各國政府紛紛禁止民眾往返英國。可惜，這樣的措施來得太晚，很快地，「肯特變種」就出現在十幾個國家，從奧地利到澳洲都未能倖免。

事實上，病毒發生突變是可以預見的。在全球各地造成數千萬人感染的新型冠狀病毒，跟武漢的新型冠狀病毒已經略有不同。我們的世界正在快速學習病毒學領域的一項基本原則，那就是只要病毒能複製，它就能發生演化。或者，換個說法，就像社群媒體上流傳的網路迷因所形容的：「殺不死你的，必會換個方式捲土重來。」

儘管如此，肯特變種還是嚇壞了科學家，其中一些還是跟吳沙忻夫婦同代的科學家。肯特變種表面突起的棘蛋白，也就是疫苗的作用目標，已經有了重大變化。不久後，在南非也發現了另一種變種，它的棘蛋白也發生了改變。

吳沙忻夫婦一個一個地安撫著他們的朋友和同事。「大家太激動了，」心情很放鬆的吳沙忻跟一位熟人這麼說：「每一天都會有事發生。」他還建議大家遠離臉書和推特。

在吳沙忻夫婦眼中，還沒確定變種病毒可以躲過人體因感染過病毒、或接種過疫苗所獲得的免疫力之前，緊張兮兮是一種魯莽的表現。「我們不可能超越突變的速度，」圖雷西說道：「我們需要從科學角度去瞭解，在面對新的變種病毒時，現有疫苗是否無法提供交互保護作用？然後才進一步地考慮是否需要製造新疫苗。」對吳沙忻夫婦來說，真正的問題是：如何區別哪些變種會對疫苗產生適應，而哪些不會？

吳沙忻夫婦之所以能好整以暇地等待明確的結果出現，都要歸功於吳沙忻在 6 月時堅持所做的改變。當時，疫苗的供應和製造團隊懇求 BioNTech 和輝瑞的管理階層以第一階段試驗中率先繳出亮眼成績的候選疫苗，即 BNT162b1，繼續進行後續的試驗，但吳沙忻夫婦為了等待 B2.9 的數據而堅持到最後一刻。

圖雷西表示，早在他們做出這個決定之前，大家已經知道棘蛋白很容易發生突變，尤其是其作用端（即受體結合區域）。隨著時間，它很有可能躲開中和抗體的攻擊。這也是一開始光速團隊想要利用免疫系統（即抗體和 T 細胞）聯手的力量的原因。

如果，接受過辨認病毒蛋白構型訓練的抗體無法正確地識別出變形的棘蛋白，那麼抗體將無法干擾新冠病毒附著肺細胞時所採用的對接機制。但是 T 細胞，也就是吳沙忻夫婦多年來用以鎖定腫瘤細胞的免疫狙擊手，會認得遭感染細胞的特徵，並且吞噬它們。

據吳沙忻夫婦的瞭解，遭同種病毒的不同變種所感染的細胞，都會保留這些特徵（他們在 2021 年進行的第一階段試驗證實了這個假設），儘管病毒的棘蛋白發生突變，但 T 細胞仍然認得這些特徵。因此，就算病毒穿越由抗體組成的第一道防線，也會被第二道防線——也就是前來支援的 T 細胞——所攔截。

B1 攜帶較短的受體結合區序列，相較之下，攜帶棘蛋白完整序列的 B2.9 能引發更廣泛的 T 細胞反應。所謂更廣泛指的就是 T 細胞可以在棘蛋白上鎖定更多區域進行攻擊，因此有更大的機會在病毒入侵細胞後阻止病毒繼續肆虐。「回想起來，」圖雷西說道：「如果採用 B1，成效可能不會這麼好。」

此外，由於 BioNTech 的疫苗在面對原本的新冠病毒時效力極高，BioNTech 因此多了些彈性空間。即使新冠病毒發生突變導致疫苗效力下降 10%，這樣的效力仍足以在二十人中為十七人提供保護。很快地，試驗結果將證明即使疫苗效力確實下降了幾個百分點，但這樣的疫苗仍屬強效，保護作用遠超過許多常見的傳染病疫苗。

吳沙忻夫婦能夠如此有自信，還有另一個原因。接受記者採訪時，吳沙忻提到 BioNTech 有能力對疫苗進行調整，在六週內就可以生產預防變種病毒的疫苗。多年來為每個病人單獨開發個人化癌症藥物的經驗，又將再次派上用場。製造 mRNA 的專家庫恩和他的團隊已經歷過數百次由分析遺傳訊息、分離獨特抗原或疫苗作用目標、讓 mRNA 攜帶編碼，以及生產最終藥物所構成的製程週期。

另外還有獨立的「比利行動」小組（吳沙忻希望這個小組能像巴西足球明星比利一樣「白手起家」，所以用他的名字為小組命名），專門負責讓 BioNTech 快速地批次量產新冠疫苗，以及未來可能獲得授權的任何藥物。如今，這些準備就緒的流程運轉起來相當流暢。

為了因應新的變種病毒而調整疫苗並不是難事，因為基本的化學反應是一樣的，生產過程也一樣，除了用來製造 RNA 的 DNA——裝在塑膠瓶裡送來的黏稠液體——模板序列會稍有不同。構成棘蛋白的四千個基因編碼中，只有其中幾個需要改變。

在 2021 年初，懸而未決的問題是：監管機構是否允許序列稍有變更的候選疫苗直接進入生產製程，還是他們會要求進一步的臨床試驗數據？

有史以來最大恐怖組織──伊斯蘭國（ISIS），原先只是敘利亞內戰時的一個小小的叛軍組織，據說美國為了打擊敘利亞的阿塞德政權，暗中資助這些叛軍組織軍火武器，沒想到原先的組織坐大以後轉進鄰國伊拉克進行突襲，最後成為了令人聞風喪膽的伊斯蘭國。當你一手扶植起來的軍隊，卻反過來咬你一口，就是倒大霉的時候。這樣的情景在身體裡也可能上演！

難以戰勝的病魔

一位年僅 22 歲的斯文男性因為發燒住院了，他的身材十分消瘦，而且舉手投足之間有股說不出的特別氣質。正常來說，年輕人發燒並不會住院，這點也很特別。住院的原因是他不僅發燒，呼吸還顯得十分急促，胸部 X 光下可以看見兩側肺部的紋路不尋常的增加，詳細身體檢查還發現右邊大腿有一顆棕色的腫瘤。

有經驗的感染科醫師面對這些線索已有九成的把握，隔開其它的家人，坦承的面對病人是此時最好的做法，「你有做過匿名篩檢嗎？」這是這位感染科醫師習慣的開場白，一切問題的解答，都從這個問句開始。

二十分鐘後，我們在病歷裡寫下這名男性從 14 歲開始有男男間的性行為，而且性伴侶不只一位。後來抽血檢測愛滋病毒（HIV）抗體陽性，目前的 CD4 淋巴球是 39 顆。經由西方墨點法（Western Blot）確認這位青年受到愛滋病毒感染，免疫力已經過於低下，可以確診為「後天免疫缺乏症候群」（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）也就是俗稱的「愛滋病」了。

由於身體內免疫系統的指揮官CD4 淋巴球受到病毒感染數量銳減，身上同時得到了兩種一般人不容易見到的感染──肺部的病灶經由痰液檢查證實是「肺囊蟲肺炎」（Pneumocystis jiroveci Pneumonia），而皮膚的病灶經皮膚科切片後證實是「卡波西氏肉瘤」（Kaposi’s Sarcoma）。在接受針對肺囊蟲肺炎的抗生素治療過後，肺部的情況改善許多，不僅退燒，呼吸也不喘了，於是他帶著藥出院回家，並且開始接受愛滋病的「雞尾酒療法」──使用三種抗病毒藥物，來控制愛滋病毒的複製和再生。

然而在門診追蹤兩個月之後，這位年輕的大學學生再次住院了，和上次是同樣的症狀──發燒和呼吸急促，但是這次進展更為快速，一住院就必須戴上氧氣面罩。胸部 X 光片看見的肺部紋路增加，比上一次看起來更厲害，看樣子肺囊蟲肺炎又再度找上了它，而且比上次住院更加嚴重了……

抗愛滋之戰

1981 年，是人類首次遭遇愛滋病的日子，從此人類開始與這個號稱的「末日疾病」展開了長期的奮戰。愛滋病毒進攻的標的不是別的，正是身體免疫系統的指揮官 CD4 淋巴球，進而一步步的摧毀整個免疫系統的功能。在染病的數年後，免疫系統會開始無法防禦外界的侵襲，一般的分界線是 CD4 淋巴球在每微升（µL）血液裡少於 200 顆，這時病患開始會遭受各式各樣一般人不會感染的病原菌侵犯，稱為「伺機性感染」，到此才可以說是進展成為「後天免疫缺乏症候群」。

落入 CD4 淋巴球 < 200 警戒線下的病患，原本是一群沒有希望的病人，肺囊蟲、隱球菌、巨細胞病毒等任一種病原菌，都可能隨時奪去生命。但是自從華裔醫學家何大一博士在 1995 年發表雞尾酒療法以來，愛滋病的死亡率大幅的下降了。病患只要每天按時服用幾顆藥物，壓抑體內的病毒量，就能夠長保安康，愛滋病變成了像是高血壓糖尿病的「慢性病」。甚至在照顧系統良好的國家，愛滋病患的預期壽命只會比正常人減少一年左右，顯示出愛滋病照護上長足的進步。

也因為治療效果良好，能夠長期存活的愛滋病患增加了，醫師們卻開始觀察到一個奇怪的現象，有些病人在開始服用抗病毒藥物數周到數個月之後，又會再發生一次急性伺機性感染，而且會跟前一次是同一種病原體，後面這一次往往比前一次更嚴重。比方說，曾經感染肺囊蟲肺炎，服藥後數月再發生一次更嚴重的肺囊蟲肺炎；曾經感染巨細胞病毒症，服藥後一段時間再次發生更嚴重的巨細胞病毒症；彷彿這些伺機性感染症會「復發」，形成一次更大的風暴。

弔詭的是，此時檢測體內的 CD4 淋巴球數量，會發現比剛發病時多上許多，顯示出抗病毒藥物確實發揮效果，殲滅了病毒而使免疫細胞的數量顯著提升，那為什麼卻反而產生了更嚴重的感染症狀呢？彷彿曾經擺脫的惡魔又回來了。

從免疫系統說起

身體的免疫系統作戰分為先天免疫部隊及後天免疫部隊。

「先天免疫部隊」的口號是「區分敵我」，模式為「無差別攻擊」，由身體內到處循環的巨噬細胞、嗜中性球進行巡邏，一旦識別出敵軍──病原體，就會立即進行作戰，迅速有效的作出反應，保衛家園。

「後天免疫部隊」的作法則是成立「專案小組」，做出「專一性攻擊」針對每一種不同的敵軍──抗原，調度後勤資源展開大後方作戰。B 細胞啟動後進行增殖並發射導彈──抗體攻擊；T 細胞啟動後則成為指揮官，領導先天及後天免疫的戰士，讓他們的攻擊更為致命；另有一群 T 細胞啟動後會進化成殺手，直接深入敵營消滅受感染的細胞。啟動這個系統需要一些時間，但是能夠更有效的打擊敵方。

經過治療後輔助型 T 細胞的數量大幅提升，後天免疫部隊獲得大量的軍火彈藥，重獲指揮權的他們在體內辨認出殘存的敵人──病原體的抗原，並且開始瘋狂進行攻擊，就連旁邊的平民老百姓──正常組織都不放過，進行全面性的殲滅作戰，形成身體內的完美風暴，原先伺機性感染的症狀變的更加嚴重，甚至可能危及個體的存活。

這就是「免疫重建發炎症候群」（Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）。伊斯蘭國原先也是西方國家心目中的「正規軍」，後來卻打算征服世界；後天免疫系統本來就是正規軍，但是不正常活化之後，卻也可能造成毀滅性的結果。

消逝的生命

青年再次因為肺炎而住院，由於強烈懷疑是肺囊蟲肺炎相關的免疫重建發炎症候群，於是使用了針對肺囊蟲以及針對一般細菌的抗生素來治療。但這次他的狀況卻沒有因此而好轉，反而每況愈下，胸部 X 光裡白色的線條持續在肺部的陰影裡蔓延，到後來甚至連抗巨細胞病毒和抗黴菌的藥都被用上了。

但即使如此，他的呼吸仍然越來越急促，進展快地讓人措手不及，即使用上了非再吸入型氧氣面罩（non-rebreathing mask），血氧濃度仍維持不住，終於在一個下午，住院醫師們全副武裝地為他執行了氣管插管，並且轉送進入加護病房。

直到這個時候，惡魔才終於露出了他的獠牙，他全身上下的皮膚開始佈滿紫紅色的腫塊，即使是口腔和牙齦也不例外，而且十分容易出血，已經無法用瀰漫性血管內凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）來解釋。肺部白色的線條開始聚合，一塊又一塊地反而更像是腫瘤，這時發來了肺囊蟲肺炎痰液的檢驗報告（PJP PCR）──陰性，彷彿在嘲笑醫生們的無能。原來他體內因為免疫重建發炎症候群而再發的，並非是原先以為的肺囊蟲肺炎，而是卡波西氏肉瘤！腫瘤在他的皮膚、口腔和肺部快速的增長著！

這時化學治療成了唯一有效的治療選項，但接受照會的血液腫瘤科醫師看到青年目前的狀況，只能無奈的搖了搖頭，如此不穩定的病況，化療打下去，腫瘤還沒消人就會撐不下去了。最後這位年輕的大學生仍然躲不過疾病的殘害，在加護病房裡默默的停止了心跳，也讓我們見識到愛滋病千變萬化的併發症，和最無情的面貌。

註：免疫重建發炎症候群並非每個病人都會這麼嚴重，多數的病人是輕微且可控制的，多篇研究顯示即早開始服用抗轉錄病毒藥物比起延遲服用更能提高存活率。

• 本文轉載自作者部落格 Docteur Etienne 的值班手札。

參考資料：

1. Walker NF, Scriven J, Meintjes G, Wilkinson RJ. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV/AIDS (Auckland, NZ). 2015;7:49-64. doi:10.2147/HIV.S42328.
2. Zolopa AR, Andersen J, Komarow L, et al. Early Antiretroviral Therapy Reduces AIDS Progression/Death in Individuals with Acute Opportunistic Infections: A Multicenter Randomized Strategy Trial. Carr A, ed. PLoS ONE. 2009;4(5):e5575. doi:10.1371/journal.pone.0005575.
3. 聯合新聞網2015-11-18：誰一手催生ISIS？ 美國記者說出真相