愛滋治療中，遇上身體裡的「ISIS」風暴來襲

本文與 PAMO車禍線上律師 合作，泛科學企劃執行

走在台灣的街頭，你是否發現馬路變得越來越「急躁」？滿街穿梭的外送員、分秒必爭的多元計程車，為了拚單量與獎金，每個人都在跟時間賽跑 。與此同時，拜經濟發展所賜，路上的豪車也變多了 。

這場關於速度與金錢的博弈，讓車禍不再只是一場意外，更是一場複雜的經濟算計。PAMO 車禍線上律師施尚宏律師在接受《思想實驗室 video podcast》訪談時指出，我們正處於一個交通生態的轉折點，當「把車當生財工具」的職業駕駛，撞上了「將車視為珍貴資產」的豪車車主，傳統的理賠邏輯往往會失靈 。

在「停工即停薪」（有跑才有錢，沒跑就沒收入）的零工經濟時代，如果運氣不好遇上車禍，我們該如何證明自己的時間價值？又該如何在保險無法覆蓋的灰色地帶中全身而退？

薪資證明的難題：零工經濟者的「隱形損失」

過去處理車禍理賠，邏輯相對單純：拿出公司的薪資單或扣繳憑單，計算這幾個月的平均薪資，就能算出因傷停工的「薪資損失」。

但在零工經濟時代，這套邏輯卡關了！施尚宏律師指出，許多外送員、自由接案者或是工地打工者，他們的收入往往是領現金，或者分散在多個不同的 App 平台中 。更麻煩的是，零工經濟的特性是「高度變動」，上個月可能拚了 7 萬，這個月休息可能只有 0 元，導致「平均收入」難以定義 。

這時候，律師的角色就不只是法條的背誦者，更像是一名「翻譯」。

施律師解釋「PAMO車禍線上律師的工作是把外送員口中零散的『跑單損失』，轉譯成法官或保險公司聽得懂的法律語言。」 這包括將不同平台（如 Uber、台灣大車隊）的流水帳整合，或是找出過往的接單紀錄來證明當事人的「勞動能力」。即使當下沒有收入（例如學生開學期間），只要能證明過往的接單能力與紀錄，在談判桌上就有籌碼要求合理的「勞動力減損賠償 」。

300 萬張罰單背後的僥倖：你的直覺，正在害死你

根據警政署統計，台灣交通違規的第一名常年是「違規停車」，一年可以開出約 300 萬張罰單 。這龐大的數字背後，藏著兩個台灣駕駛人最容易誤判的「直覺陷阱」。

陷阱 A：我在紅線違停，人還在車上，沒撞到也要負責？ 許多人認為：「我人就在車上，車子也沒動，甚至是熄火狀態。結果一台機車為了閃避我，自己操作不當摔倒了，這關我什麼事？」

施律師警告，這是一個致命的陷阱。「人在車上」或「車子沒動」在法律上並不是免死金牌 。法律看重的是「因果關係」。只要你的違停行為阻礙了視線或壓縮了車道，導致後方車輛必須閃避而發生事故，你就可能必須背負民事賠償責任，甚至揹上「過失傷害」的刑責 。 

數據會說話： 台灣每年約有 700 件車禍是直接因違規停車導致的 。這 300 萬張罰單背後的僥倖心態，其巨大的代價可能是人命。

陷阱 B：變換車道沒擦撞，對方自己嚇到摔車也算我的？ 另一個常年霸榜的肇事原因是「變換車道不當」 。如果你切換車道時，後方騎士因為嚇到而摔車，但你感覺車身「沒震動、沒碰撞」，能不能直接開走？

答案是：絕對不行。

施律師強調，車禍不以「碰撞」為前提 。只要你的駕駛行為與對方的事故有因果關係，你若直接離開現場，在法律上就構成了「肇事逃逸」。這是一條公訴罪，後果遠比你想像的嚴重。正確的做法永遠是：停下來報警，釐清責任，並保留行車記錄器自保 。

保險不夠賠？豪車時代的「超額算計」

另一個現代駕駛的惡夢，是撞到豪車。這不僅是因為修車費貴，更因為衍生出的「代步費用」驚人。

施律師舉例，過去撞到車，只要把車修好就沒事。但現在如果撞到一台 BMW 320，車主可能會主張修車的 8 天期間，他需要租一台同等級的 BMW 320 來代步 。以一天租金 4000 元計算，光是代步費就多了 3 萬多塊 。這時候，一般人會發現「全險」竟然不夠用。為什麼？

因為保險公司承擔的是「合理的賠償責任」，他們有內部的數據庫，只願意賠償一般行情的修車費或代步費 。但對方車主可能不這麼想，為了拿到這筆額外的錢，對方可能會採取「以刑逼民」的策略：提告過失傷害，利用刑事訴訟的壓力（背上前科的恐懼），迫使你自掏腰包補足保險公司不願賠償的差額 。

這就是為什麼在全險之外，駕駛人仍需要懂得談判策略，或考慮尋求律師協助，在保險公司與對方的漫天喊價之間，找到一個停損點 。

談判桌的最佳姿態：「溫柔而堅定」最有效？

除了有單據的財損，車禍中最難談判的往往是「精神慰撫金」。施律師直言，這在法律上沒有公式，甚至有點像「開獎」，高度依賴法官的自由心證 。

雖然保險公司內部有一套簡單的算法（例如醫療費用的 2 到 5 倍），但到了法院，法官會考量雙方的社會地位、傷勢嚴重程度 。在缺乏標準公式的情況下，正確的「態度」能幫您起到加分效果。

施律師建議，在談判桌上最好的姿態是「溫柔而堅定」。有些人會試圖「扮窮」或「裝兇」，這通常會有反效果。特別是面對看過無數案件的保險理賠員，裝兇只會讓對方心裡想著：「進了法院我保證你一毛都拿不到，準備看你笑話」。

相反地，如果你能客氣地溝通，但手中握有完整的接單紀錄、醫療單據，清楚知道自己的底線與權益，這種「堅定」反而能讓談判對手買單，甚至在證明不足的情況下（如外送員的開學期間收入），更願意採信你的主張 。

車禍不只是一場意外，它是認知、情緒、金錢與法律邏輯的總和 。

在這個交通環境日益複雜的時代，無論你是為了生計奔波的職業駕駛，還是天天上路的通勤族，光靠保險或許已經不夠。大部分的車禍其實都是小案子，可能只是賠償 2000 元的輕微擦撞，或是責任不明的糾紛。為了這點錢，要花幾萬塊請律師打官司絕對「不划算」。但當事人往往會因為資訊落差，恐懼於「會不會被告肇逃？」、「會不會留案底？」、「賠償多少才合理？」而整夜睡不著覺 。

PAMO看準了這個「焦慮商機」， 推出了一種顛覆傳統的解決方案——「年費 1200 元的訂閱制法律服務 」。

這就像是「法律界的 Netflix」或「汽車強制險」的概念。PAMO 的核心邏輯不是「代打」，而是「賦能」。不同於傳統律師收費高昂，PAMO 提倡的是「大腦武裝」，當車禍發生時，線上律師團提供策略，教你怎麼做筆錄、怎麼蒐證、怎麼判斷對方開價合不合理等。

施律師表示，他們的目標是讓客戶在面對不確定的風險時，背後有個軍師，能安心地睡個好覺 。平時保留好收入證明、發生事故時懂得不亂說話、與各方談判時掌握對應策略 。

從違停的陷阱到訂閱制的解方，我們正處於交通與法律的轉型期。未來，挑戰將更加嚴峻。

當 AI 與自駕車（Level 4/5）真正上路，一旦發生事故，責任主體將從「駕駛人」轉向「車廠」或「演算法系統」 。屆時，誰該負責？怎麼舉證？

但在那天來臨之前，面對馬路上的豪車、零工騎士與法律陷阱，你選擇相信運氣，還是相信策略？ 先「武裝好自己的大腦」，或許才是現代駕駛人最明智的保險。

PAMO車禍線上律師官網：https://pse.is/8juv6k 

治療血癌的醫療新科技 CAR-T，是一種把 T 細胞做成活的藥品，釋放到身體內治療癌症的新療法，能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法，目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症，而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法？有沒有副作用呢？又有哪些障礙等待突破？

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱，我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱：個人化 T 細胞受體 T 細胞療法（personalized TCR T-cell therapies；本文使用「TCR-T 療法」稱之），目前已通過人體臨床一期試驗，其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體（T cell receptor）的縮寫，是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種，可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊，T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物，一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞，就會馬上發動攻擊，把它們殺掉。

接著，我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明，一期臨床試驗總共治療 16 位病人，其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點，11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想：效果明明很差啊！

是這樣的，TCR-T 療法對於專業人士來說，有三大看點：

1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者，實體腫瘤是目前各種細胞療法公認，最難攻克的敵人，而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
2. 受試病人的癌症種類分散：11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌，肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
3. 治療後的病理檢查證實，TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織，並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說，TCR-T 確實能向導向飛彈一樣，準確追蹤癌細胞，而且不只追得到，還能展開轟炸！

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性，因此先使用較低的劑量來治療；試驗結果驗證了其可行性，副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件，且有機會成為泛用型的療法，可治療多種癌症，不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程＋數位科技」攜手合作的成果。

概略來說，TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的：一為電腦的演算法，用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因；另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9，按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術，簡單來說，這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記，能夠準確的切下一小段 DNA 序列，然後嵌入人工設計的 DNA；在這裡，我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段，接著把這些碎片搬運到細胞表面，放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」（Major Histocompatibility Complex class I；簡稱 MHC-I）的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I，如果發現某個細胞表面出現異常的碎片，便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變，馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因，使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化，讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片，消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複，可拆解成 8 個步驟：

1. 從患者身上抽血，並切下一小部分腫瘤組織，利用 DNA 定序，比對人體細胞和癌細胞的 DNA，找出腫瘤細胞的突變。
2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變，接著設計演算法，來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞，激起免疫反應。
3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞，目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
4. 截錄這些 TCR 的基因片段，加以微調、複製。
5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞，插進新的 TCR 基因片段。
6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽，分裂繁殖成更大的數量，接著冷凍儲存。
   這時製備作業就已經完成，相當於養了一批腫瘤特種部隊，專門去獵殺癌細胞，接下來就是治療患者的階段了。
7. 先讓患者接受化療，減少體內免疫細胞的數量。
8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內，觀察破壞腫瘤的療效，同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。

而 TCR-T 有可能導致的副作用有：「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」，例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒，也有 1 人發生腦炎，走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較，可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛，提升命中機會；而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞，挑選出有效的基因，用來修飾 T 細胞，強化原本就有的火力，讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破，不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術，把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面，其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子，打進人體後會慢慢崩解融化，釋放出裡面的 CAR-T 細胞；該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是：把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡，順著血液循環去攻擊癌細胞；但是這樣做，CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力，如果攻擊對象是實體腫瘤的話，很容易後繼無力，沒辦法消滅掉腫瘤。此外，實體腫瘤還有各種方法來武裝自己，例如：改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式，就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞，把細胞濃度維持在一定的範圍內，並且不斷釋出刺激因子，提升細胞活性，等於和腫瘤打持久戰，一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

還有一種對策：讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中，除缺乏氧氣外，腫瘤本身還會分泌出許多化學物質，抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是：在 CAR-T 細胞中再插進一段基因，讓細胞表面多長出另一種蛋白質，一旦碰觸到癌細胞，就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制，這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑，能夠提升活性。

也就是說，CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候，一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質，強化攻擊力和延長續航力，使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤；這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步，不論是 CAR-T 還是 TCR-T，是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病，二者的發展令人期待。

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參考資料

1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

有史以來最大恐怖組織──伊斯蘭國（ISIS），原先只是敘利亞內戰時的一個小小的叛軍組織，據說美國為了打擊敘利亞的阿塞德政權，暗中資助這些叛軍組織軍火武器，沒想到原先的組織坐大以後轉進鄰國伊拉克進行突襲，最後成為了令人聞風喪膽的伊斯蘭國。當你一手扶植起來的軍隊，卻反過來咬你一口，就是倒大霉的時候。這樣的情景在身體裡也可能上演！

難以戰勝的病魔

一位年僅 22 歲的斯文男性因為發燒住院了，他的身材十分消瘦，而且舉手投足之間有股說不出的特別氣質。正常來說，年輕人發燒並不會住院，這點也很特別。住院的原因是他不僅發燒，呼吸還顯得十分急促，胸部 X 光下可以看見兩側肺部的紋路不尋常的增加，詳細身體檢查還發現右邊大腿有一顆棕色的腫瘤。

有經驗的感染科醫師面對這些線索已有九成的把握，隔開其它的家人，坦承的面對病人是此時最好的做法，「你有做過匿名篩檢嗎？」這是這位感染科醫師習慣的開場白，一切問題的解答，都從這個問句開始。

二十分鐘後，我們在病歷裡寫下這名男性從 14 歲開始有男男間的性行為，而且性伴侶不只一位。後來抽血檢測愛滋病毒（HIV）抗體陽性，目前的 CD4 淋巴球是 39 顆。經由西方墨點法（Western Blot）確認這位青年受到愛滋病毒感染，免疫力已經過於低下，可以確診為「後天免疫缺乏症候群」（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）也就是俗稱的「愛滋病」了。

由於身體內免疫系統的指揮官CD4 淋巴球受到病毒感染數量銳減，身上同時得到了兩種一般人不容易見到的感染──肺部的病灶經由痰液檢查證實是「肺囊蟲肺炎」（Pneumocystis jiroveci Pneumonia），而皮膚的病灶經皮膚科切片後證實是「卡波西氏肉瘤」（Kaposi’s Sarcoma）。在接受針對肺囊蟲肺炎的抗生素治療過後，肺部的情況改善許多，不僅退燒，呼吸也不喘了，於是他帶著藥出院回家，並且開始接受愛滋病的「雞尾酒療法」──使用三種抗病毒藥物，來控制愛滋病毒的複製和再生。

然而在門診追蹤兩個月之後，這位年輕的大學學生再次住院了，和上次是同樣的症狀──發燒和呼吸急促，但是這次進展更為快速，一住院就必須戴上氧氣面罩。胸部 X 光片看見的肺部紋路增加，比上一次看起來更厲害，看樣子肺囊蟲肺炎又再度找上了它，而且比上次住院更加嚴重了……

抗愛滋之戰

1981 年，是人類首次遭遇愛滋病的日子，從此人類開始與這個號稱的「末日疾病」展開了長期的奮戰。愛滋病毒進攻的標的不是別的，正是身體免疫系統的指揮官 CD4 淋巴球，進而一步步的摧毀整個免疫系統的功能。在染病的數年後，免疫系統會開始無法防禦外界的侵襲，一般的分界線是 CD4 淋巴球在每微升（µL）血液裡少於 200 顆，這時病患開始會遭受各式各樣一般人不會感染的病原菌侵犯，稱為「伺機性感染」，到此才可以說是進展成為「後天免疫缺乏症候群」。

落入 CD4 淋巴球 < 200 警戒線下的病患，原本是一群沒有希望的病人，肺囊蟲、隱球菌、巨細胞病毒等任一種病原菌，都可能隨時奪去生命。但是自從華裔醫學家何大一博士在 1995 年發表雞尾酒療法以來，愛滋病的死亡率大幅的下降了。病患只要每天按時服用幾顆藥物，壓抑體內的病毒量，就能夠長保安康，愛滋病變成了像是高血壓糖尿病的「慢性病」。甚至在照顧系統良好的國家，愛滋病患的預期壽命只會比正常人減少一年左右，顯示出愛滋病照護上長足的進步。

也因為治療效果良好，能夠長期存活的愛滋病患增加了，醫師們卻開始觀察到一個奇怪的現象，有些病人在開始服用抗病毒藥物數周到數個月之後，又會再發生一次急性伺機性感染，而且會跟前一次是同一種病原體，後面這一次往往比前一次更嚴重。比方說，曾經感染肺囊蟲肺炎，服藥後數月再發生一次更嚴重的肺囊蟲肺炎；曾經感染巨細胞病毒症，服藥後一段時間再次發生更嚴重的巨細胞病毒症；彷彿這些伺機性感染症會「復發」，形成一次更大的風暴。

弔詭的是，此時檢測體內的 CD4 淋巴球數量，會發現比剛發病時多上許多，顯示出抗病毒藥物確實發揮效果，殲滅了病毒而使免疫細胞的數量顯著提升，那為什麼卻反而產生了更嚴重的感染症狀呢？彷彿曾經擺脫的惡魔又回來了。

從免疫系統說起

身體的免疫系統作戰分為先天免疫部隊及後天免疫部隊。

「先天免疫部隊」的口號是「區分敵我」，模式為「無差別攻擊」，由身體內到處循環的巨噬細胞、嗜中性球進行巡邏，一旦識別出敵軍──病原體，就會立即進行作戰，迅速有效的作出反應，保衛家園。

「後天免疫部隊」的作法則是成立「專案小組」，做出「專一性攻擊」針對每一種不同的敵軍──抗原，調度後勤資源展開大後方作戰。B 細胞啟動後進行增殖並發射導彈──抗體攻擊；T 細胞啟動後則成為指揮官，領導先天及後天免疫的戰士，讓他們的攻擊更為致命；另有一群 T 細胞啟動後會進化成殺手，直接深入敵營消滅受感染的細胞。啟動這個系統需要一些時間，但是能夠更有效的打擊敵方。

經過治療後輔助型 T 細胞的數量大幅提升，後天免疫部隊獲得大量的軍火彈藥，重獲指揮權的他們在體內辨認出殘存的敵人──病原體的抗原，並且開始瘋狂進行攻擊，就連旁邊的平民老百姓──正常組織都不放過，進行全面性的殲滅作戰，形成身體內的完美風暴，原先伺機性感染的症狀變的更加嚴重，甚至可能危及個體的存活。

這就是「免疫重建發炎症候群」（Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）。伊斯蘭國原先也是西方國家心目中的「正規軍」，後來卻打算征服世界；後天免疫系統本來就是正規軍，但是不正常活化之後，卻也可能造成毀滅性的結果。

消逝的生命

青年再次因為肺炎而住院，由於強烈懷疑是肺囊蟲肺炎相關的免疫重建發炎症候群，於是使用了針對肺囊蟲以及針對一般細菌的抗生素來治療。但這次他的狀況卻沒有因此而好轉，反而每況愈下，胸部 X 光裡白色的線條持續在肺部的陰影裡蔓延，到後來甚至連抗巨細胞病毒和抗黴菌的藥都被用上了。

但即使如此，他的呼吸仍然越來越急促，進展快地讓人措手不及，即使用上了非再吸入型氧氣面罩（non-rebreathing mask），血氧濃度仍維持不住，終於在一個下午，住院醫師們全副武裝地為他執行了氣管插管，並且轉送進入加護病房。

直到這個時候，惡魔才終於露出了他的獠牙，他全身上下的皮膚開始佈滿紫紅色的腫塊，即使是口腔和牙齦也不例外，而且十分容易出血，已經無法用瀰漫性血管內凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）來解釋。肺部白色的線條開始聚合，一塊又一塊地反而更像是腫瘤，這時發來了肺囊蟲肺炎痰液的檢驗報告（PJP PCR）──陰性，彷彿在嘲笑醫生們的無能。原來他體內因為免疫重建發炎症候群而再發的，並非是原先以為的肺囊蟲肺炎，而是卡波西氏肉瘤！腫瘤在他的皮膚、口腔和肺部快速的增長著！

這時化學治療成了唯一有效的治療選項，但接受照會的血液腫瘤科醫師看到青年目前的狀況，只能無奈的搖了搖頭，如此不穩定的病況，化療打下去，腫瘤還沒消人就會撐不下去了。最後這位年輕的大學生仍然躲不過疾病的殘害，在加護病房裡默默的停止了心跳，也讓我們見識到愛滋病千變萬化的併發症，和最無情的面貌。

註：免疫重建發炎症候群並非每個病人都會這麼嚴重，多數的病人是輕微且可控制的，多篇研究顯示即早開始服用抗轉錄病毒藥物比起延遲服用更能提高存活率。

• 本文轉載自作者部落格 Docteur Etienne 的值班手札。

參考資料：

1. Walker NF, Scriven J, Meintjes G, Wilkinson RJ. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV/AIDS (Auckland, NZ). 2015;7:49-64. doi:10.2147/HIV.S42328.
2. Zolopa AR, Andersen J, Komarow L, et al. Early Antiretroviral Therapy Reduces AIDS Progression/Death in Individuals with Acute Opportunistic Infections: A Multicenter Randomized Strategy Trial. Carr A, ed. PLoS ONE. 2009;4(5):e5575. doi:10.1371/journal.pone.0005575.
3. 聯合新聞網2015-11-18：誰一手催生ISIS？ 美國記者說出真相

• 作者／米勒（Joe Miller）、吳沙忻（Ugur Sahin）、圖雷西（Özlem Türeci）
• 譯者／陸維濃

病毒必會突變

大家之所以這麼慌張，要從一個 12 月初就開始慢慢醞釀的故事說起。當時，每週開會的英國公衛部門官員發現了一組奇怪的數據：位於倫敦東南方的肯特郡，感染人數突然激增。經過簡短的調查，他們很快發現，在有英格蘭花園之稱的肯特郡出現了一種全新的新冠變種病毒。

一般而言，病毒每個月都會發生幾次隨機突變，但這個變種病毒帶有十七個突變，遠超過專家在病毒生命週期的這個階段所觀察到的突變次數。英國首相強生警告民眾，這個變種病毒的傳播力比原本的「野生型」新冠病毒高出七成，而且有些專家認為它的致命性也更高。

幾天內，英國成了一座國際棄島，各國政府紛紛禁止民眾往返英國。可惜，這樣的措施來得太晚，很快地，「肯特變種」就出現在十幾個國家，從奧地利到澳洲都未能倖免。

事實上，病毒發生突變是可以預見的。在全球各地造成數千萬人感染的新型冠狀病毒，跟武漢的新型冠狀病毒已經略有不同。我們的世界正在快速學習病毒學領域的一項基本原則，那就是只要病毒能複製，它就能發生演化。或者，換個說法，就像社群媒體上流傳的網路迷因所形容的：「殺不死你的，必會換個方式捲土重來。」

儘管如此，肯特變種還是嚇壞了科學家，其中一些還是跟吳沙忻夫婦同代的科學家。肯特變種表面突起的棘蛋白，也就是疫苗的作用目標，已經有了重大變化。不久後，在南非也發現了另一種變種，它的棘蛋白也發生了改變。

吳沙忻夫婦一個一個地安撫著他們的朋友和同事。「大家太激動了，」心情很放鬆的吳沙忻跟一位熟人這麼說：「每一天都會有事發生。」他還建議大家遠離臉書和推特。

在吳沙忻夫婦眼中，還沒確定變種病毒可以躲過人體因感染過病毒、或接種過疫苗所獲得的免疫力之前，緊張兮兮是一種魯莽的表現。「我們不可能超越突變的速度，」圖雷西說道：「我們需要從科學角度去瞭解，在面對新的變種病毒時，現有疫苗是否無法提供交互保護作用？然後才進一步地考慮是否需要製造新疫苗。」對吳沙忻夫婦來說，真正的問題是：如何區別哪些變種會對疫苗產生適應，而哪些不會？

吳沙忻夫婦之所以能好整以暇地等待明確的結果出現，都要歸功於吳沙忻在 6 月時堅持所做的改變。當時，疫苗的供應和製造團隊懇求 BioNTech 和輝瑞的管理階層以第一階段試驗中率先繳出亮眼成績的候選疫苗，即 BNT162b1，繼續進行後續的試驗，但吳沙忻夫婦為了等待 B2.9 的數據而堅持到最後一刻。

圖雷西表示，早在他們做出這個決定之前，大家已經知道棘蛋白很容易發生突變，尤其是其作用端（即受體結合區域）。隨著時間，它很有可能躲開中和抗體的攻擊。這也是一開始光速團隊想要利用免疫系統（即抗體和 T 細胞）聯手的力量的原因。

如果，接受過辨認病毒蛋白構型訓練的抗體無法正確地識別出變形的棘蛋白，那麼抗體將無法干擾新冠病毒附著肺細胞時所採用的對接機制。但是 T 細胞，也就是吳沙忻夫婦多年來用以鎖定腫瘤細胞的免疫狙擊手，會認得遭感染細胞的特徵，並且吞噬它們。

據吳沙忻夫婦的瞭解，遭同種病毒的不同變種所感染的細胞，都會保留這些特徵（他們在 2021 年進行的第一階段試驗證實了這個假設），儘管病毒的棘蛋白發生突變，但 T 細胞仍然認得這些特徵。因此，就算病毒穿越由抗體組成的第一道防線，也會被第二道防線——也就是前來支援的 T 細胞——所攔截。

B1 攜帶較短的受體結合區序列，相較之下，攜帶棘蛋白完整序列的 B2.9 能引發更廣泛的 T 細胞反應。所謂更廣泛指的就是 T 細胞可以在棘蛋白上鎖定更多區域進行攻擊，因此有更大的機會在病毒入侵細胞後阻止病毒繼續肆虐。「回想起來，」圖雷西說道：「如果採用 B1，成效可能不會這麼好。」

此外，由於 BioNTech 的疫苗在面對原本的新冠病毒時效力極高，BioNTech 因此多了些彈性空間。即使新冠病毒發生突變導致疫苗效力下降 10%，這樣的效力仍足以在二十人中為十七人提供保護。很快地，試驗結果將證明即使疫苗效力確實下降了幾個百分點，但這樣的疫苗仍屬強效，保護作用遠超過許多常見的傳染病疫苗。

吳沙忻夫婦能夠如此有自信，還有另一個原因。接受記者採訪時，吳沙忻提到 BioNTech 有能力對疫苗進行調整，在六週內就可以生產預防變種病毒的疫苗。多年來為每個病人單獨開發個人化癌症藥物的經驗，又將再次派上用場。製造 mRNA 的專家庫恩和他的團隊已經歷過數百次由分析遺傳訊息、分離獨特抗原或疫苗作用目標、讓 mRNA 攜帶編碼，以及生產最終藥物所構成的製程週期。

另外還有獨立的「比利行動」小組（吳沙忻希望這個小組能像巴西足球明星比利一樣「白手起家」，所以用他的名字為小組命名），專門負責讓 BioNTech 快速地批次量產新冠疫苗，以及未來可能獲得授權的任何藥物。如今，這些準備就緒的流程運轉起來相當流暢。

為了因應新的變種病毒而調整疫苗並不是難事，因為基本的化學反應是一樣的，生產過程也一樣，除了用來製造 RNA 的 DNA——裝在塑膠瓶裡送來的黏稠液體——模板序列會稍有不同。構成棘蛋白的四千個基因編碼中，只有其中幾個需要改變。

在 2021 年初，懸而未決的問題是：監管機構是否允許序列稍有變更的候選疫苗直接進入生產製程，還是他們會要求進一步的臨床試驗數據？

有史以來最大恐怖組織──伊斯蘭國（ISIS），原先只是敘利亞內戰時的一個小小的叛軍組織，據說美國為了打擊敘利亞的阿塞德政權，暗中資助這些叛軍組織軍火武器，沒想到原先的組織坐大以後轉進鄰國伊拉克進行突襲，最後成為了令人聞風喪膽的伊斯蘭國。當你一手扶植起來的軍隊，卻反過來咬你一口，就是倒大霉的時候。這樣的情景在身體裡也可能上演！

難以戰勝的病魔

一位年僅 22 歲的斯文男性因為發燒住院了，他的身材十分消瘦，而且舉手投足之間有股說不出的特別氣質。正常來說，年輕人發燒並不會住院，這點也很特別。住院的原因是他不僅發燒，呼吸還顯得十分急促，胸部 X 光下可以看見兩側肺部的紋路不尋常的增加，詳細身體檢查還發現右邊大腿有一顆棕色的腫瘤。

有經驗的感染科醫師面對這些線索已有九成的把握，隔開其它的家人，坦承的面對病人是此時最好的做法，「你有做過匿名篩檢嗎？」這是這位感染科醫師習慣的開場白，一切問題的解答，都從這個問句開始。

二十分鐘後，我們在病歷裡寫下這名男性從 14 歲開始有男男間的性行為，而且性伴侶不只一位。後來抽血檢測愛滋病毒（HIV）抗體陽性，目前的 CD4 淋巴球是 39 顆。經由西方墨點法（Western Blot）確認這位青年受到愛滋病毒感染，免疫力已經過於低下，可以確診為「後天免疫缺乏症候群」（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）也就是俗稱的「愛滋病」了。

由於身體內免疫系統的指揮官CD4 淋巴球受到病毒感染數量銳減，身上同時得到了兩種一般人不容易見到的感染──肺部的病灶經由痰液檢查證實是「肺囊蟲肺炎」（Pneumocystis jiroveci Pneumonia），而皮膚的病灶經皮膚科切片後證實是「卡波西氏肉瘤」（Kaposi’s Sarcoma）。在接受針對肺囊蟲肺炎的抗生素治療過後，肺部的情況改善許多，不僅退燒，呼吸也不喘了，於是他帶著藥出院回家，並且開始接受愛滋病的「雞尾酒療法」──使用三種抗病毒藥物，來控制愛滋病毒的複製和再生。

然而在門診追蹤兩個月之後，這位年輕的大學學生再次住院了，和上次是同樣的症狀──發燒和呼吸急促，但是這次進展更為快速，一住院就必須戴上氧氣面罩。胸部 X 光片看見的肺部紋路增加，比上一次看起來更厲害，看樣子肺囊蟲肺炎又再度找上了它，而且比上次住院更加嚴重了……

抗愛滋之戰

1981 年，是人類首次遭遇愛滋病的日子，從此人類開始與這個號稱的「末日疾病」展開了長期的奮戰。愛滋病毒進攻的標的不是別的，正是身體免疫系統的指揮官 CD4 淋巴球，進而一步步的摧毀整個免疫系統的功能。在染病的數年後，免疫系統會開始無法防禦外界的侵襲，一般的分界線是 CD4 淋巴球在每微升（µL）血液裡少於 200 顆，這時病患開始會遭受各式各樣一般人不會感染的病原菌侵犯，稱為「伺機性感染」，到此才可以說是進展成為「後天免疫缺乏症候群」。

落入 CD4 淋巴球 < 200 警戒線下的病患，原本是一群沒有希望的病人，肺囊蟲、隱球菌、巨細胞病毒等任一種病原菌，都可能隨時奪去生命。但是自從華裔醫學家何大一博士在 1995 年發表雞尾酒療法以來，愛滋病的死亡率大幅的下降了。病患只要每天按時服用幾顆藥物，壓抑體內的病毒量，就能夠長保安康，愛滋病變成了像是高血壓糖尿病的「慢性病」。甚至在照顧系統良好的國家，愛滋病患的預期壽命只會比正常人減少一年左右，顯示出愛滋病照護上長足的進步。

也因為治療效果良好，能夠長期存活的愛滋病患增加了，醫師們卻開始觀察到一個奇怪的現象，有些病人在開始服用抗病毒藥物數周到數個月之後，又會再發生一次急性伺機性感染，而且會跟前一次是同一種病原體，後面這一次往往比前一次更嚴重。比方說，曾經感染肺囊蟲肺炎，服藥後數月再發生一次更嚴重的肺囊蟲肺炎；曾經感染巨細胞病毒症，服藥後一段時間再次發生更嚴重的巨細胞病毒症；彷彿這些伺機性感染症會「復發」，形成一次更大的風暴。

弔詭的是，此時檢測體內的 CD4 淋巴球數量，會發現比剛發病時多上許多，顯示出抗病毒藥物確實發揮效果，殲滅了病毒而使免疫細胞的數量顯著提升，那為什麼卻反而產生了更嚴重的感染症狀呢？彷彿曾經擺脫的惡魔又回來了。

從免疫系統說起

身體的免疫系統作戰分為先天免疫部隊及後天免疫部隊。

「先天免疫部隊」的口號是「區分敵我」，模式為「無差別攻擊」，由身體內到處循環的巨噬細胞、嗜中性球進行巡邏，一旦識別出敵軍──病原體，就會立即進行作戰，迅速有效的作出反應，保衛家園。

「後天免疫部隊」的作法則是成立「專案小組」，做出「專一性攻擊」針對每一種不同的敵軍──抗原，調度後勤資源展開大後方作戰。B 細胞啟動後進行增殖並發射導彈──抗體攻擊；T 細胞啟動後則成為指揮官，領導先天及後天免疫的戰士，讓他們的攻擊更為致命；另有一群 T 細胞啟動後會進化成殺手，直接深入敵營消滅受感染的細胞。啟動這個系統需要一些時間，但是能夠更有效的打擊敵方。

經過治療後輔助型 T 細胞的數量大幅提升，後天免疫部隊獲得大量的軍火彈藥，重獲指揮權的他們在體內辨認出殘存的敵人──病原體的抗原，並且開始瘋狂進行攻擊，就連旁邊的平民老百姓──正常組織都不放過，進行全面性的殲滅作戰，形成身體內的完美風暴，原先伺機性感染的症狀變的更加嚴重，甚至可能危及個體的存活。

這就是「免疫重建發炎症候群」（Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS）。伊斯蘭國原先也是西方國家心目中的「正規軍」，後來卻打算征服世界；後天免疫系統本來就是正規軍，但是不正常活化之後，卻也可能造成毀滅性的結果。

消逝的生命

青年再次因為肺炎而住院，由於強烈懷疑是肺囊蟲肺炎相關的免疫重建發炎症候群，於是使用了針對肺囊蟲以及針對一般細菌的抗生素來治療。但這次他的狀況卻沒有因此而好轉，反而每況愈下，胸部 X 光裡白色的線條持續在肺部的陰影裡蔓延，到後來甚至連抗巨細胞病毒和抗黴菌的藥都被用上了。

但即使如此，他的呼吸仍然越來越急促，進展快地讓人措手不及，即使用上了非再吸入型氧氣面罩（non-rebreathing mask），血氧濃度仍維持不住，終於在一個下午，住院醫師們全副武裝地為他執行了氣管插管，並且轉送進入加護病房。

直到這個時候，惡魔才終於露出了他的獠牙，他全身上下的皮膚開始佈滿紫紅色的腫塊，即使是口腔和牙齦也不例外，而且十分容易出血，已經無法用瀰漫性血管內凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC）來解釋。肺部白色的線條開始聚合，一塊又一塊地反而更像是腫瘤，這時發來了肺囊蟲肺炎痰液的檢驗報告（PJP PCR）──陰性，彷彿在嘲笑醫生們的無能。原來他體內因為免疫重建發炎症候群而再發的，並非是原先以為的肺囊蟲肺炎，而是卡波西氏肉瘤！腫瘤在他的皮膚、口腔和肺部快速的增長著！

這時化學治療成了唯一有效的治療選項，但接受照會的血液腫瘤科醫師看到青年目前的狀況，只能無奈的搖了搖頭，如此不穩定的病況，化療打下去，腫瘤還沒消人就會撐不下去了。最後這位年輕的大學生仍然躲不過疾病的殘害，在加護病房裡默默的停止了心跳，也讓我們見識到愛滋病千變萬化的併發症，和最無情的面貌。

註：免疫重建發炎症候群並非每個病人都會這麼嚴重，多數的病人是輕微且可控制的，多篇研究顯示即早開始服用抗轉錄病毒藥物比起延遲服用更能提高存活率。

• 本文轉載自作者部落格 Docteur Etienne 的值班手札。

參考資料：

1. Walker NF, Scriven J, Meintjes G, Wilkinson RJ. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV/AIDS (Auckland, NZ). 2015;7:49-64. doi:10.2147/HIV.S42328.
2. Zolopa AR, Andersen J, Komarow L, et al. Early Antiretroviral Therapy Reduces AIDS Progression/Death in Individuals with Acute Opportunistic Infections: A Multicenter Randomized Strategy Trial. Carr A, ed. PLoS ONE. 2009;4(5):e5575. doi:10.1371/journal.pone.0005575.
3. 聯合新聞網2015-11-18：誰一手催生ISIS？ 美國記者說出真相