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STAP死灰復燃?難道誤會小保方晴子了嗎?

最近,日本的網路輿論因為德國海德堡大學所發表的一篇疑似重現 STAP 現象的論文,引起了部分對於前日本理化學研究所研究員小保方晴子的「STAP假說」護航的聲音。該篇名為「Modified STAP conditions facilitate bivalent fate decision between pluripotency and apoptosis in Jurkat T-lymphocytes(譯:改良版的 STAP 條件導致 Jurkat T-lymphocytes 在細胞凋亡或全能化間兩極的命運)」的論文,聲稱他們利用了改良版的配方進行研究,過程中發現了疑似全能化的細胞1

某些報導因此認為小保方所宣稱的「STAP 現象」可能真的存在,也認為小保方對於開啟 STAP 現象的研究有著或多或少的貢獻,不該全然的抹煞2。本篇文章希望透過一個生物研究者的觀點,來釐清海德堡大學的論文是否真的「重現」了 STAP 現象,同時幫小保方原始的論文中的「STAP 假說」找尋合適的定位。

STAP 現象是什麼?

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小保方提出的 STAP 現象。圖/by Niamh Higgins using Servier Medical Art

STAP 現象是在 2014 年,由小保方所發表的論文「Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency (譯:由刺激所引發的體細胞全能化)」所宣稱的一個劃時代的發現3。他們表示能利用弱酸性(pH5.7)的刺激,將老鼠身上已經分化的體細胞,回復成分化前的全能狀態——像幹細胞一樣能夠分化成任意種類細胞的能力。

這篇論文無論是在發表時或是發表後,對於整個科學界帶來了軒然大波:一是如果該現象為真,這項技術將會對於再生醫療的發展做出極大的貢獻;另一方面,也有許多的人因為懷疑這件事情的真偽,試圖用同樣的條件加以檢驗,但是都無法得出同樣的結果。在事件懸而未決之際,身為該論文責任作者的笹井芳樹曾表示「該論文所看到的現象除了 STAP 之外恐怕很難解釋」來為該論文作出辯護。但隨著最終調查報告發現實驗樣本中有本來就是全能狀態的胚胎幹細胞混入4,論文中一切的現象也得到了合理的說明。最後,撇除該事件在社會上造成的餘波,在科學研究領域是以撤回論文宣告落幕。

論文被撤回,就表示它毫無價值?

小保方在論文導論中提到類似於 STAP 的現象在植物界可以發生,因此他們的目的是試圖驗證這樣的現象是否在動物界也可能發生。因此要作為一篇有效的科學論文,他們必須要提供足夠的證據來回答兩個主要的問題:

第一: STAP 現象是否也存在於動物界?

第二:如果這件事情是可能的,怎麼樣的條件可以引發這樣的轉變?

就結果來說,實驗最終被判定為夾帶了胚胎幹細胞的污染,因此所觀察到的全能化結果極有可能是由混入的幹細胞所引起,而非原本認為的 STAP 現象。整篇論文對於 STAP 現象本身的有無也因此欠缺了任何的證明能力,加上實驗最終連作者本人都無法再現,因此對於這兩個問題,該論文確實沒有提供太多新的訊息,只留下了一個作者也無法加以證明的「STAP 假說」。

小保方晴子公開在STAP HOPE PAGE上的實驗流程圖。圖/STAP HOPE PAGE

難道公堂之上,不可以假設一下嗎?

對於科學理論來說,為什麼實證或是邏輯上的必然性如此重要?因為在科學的世界裡永遠不缺乏假說,問題在於「是誰」,用了「什麼方法」,給予我們一個「現階段可信的結論」。這些在驗證上所下的功夫——不論是資料蒐集、邏輯演繹,或是提供第一手的證據——正是橫跨在科學領域發表的「假說」或「學說」,與社群網站上隨手寫下的「我的觀察」之間的鴻溝。

有人或許會問,為什麼在物理學上,像是愛因斯坦的相對論,或是霍金的黑洞理論的諸多理論被允許在欠缺實證之下被發表,甚至被廣為接受?事實上這些還沒辦法實證的理論背後,仍然有一套嚴整且可供查驗的邏輯論述——通常是透過數學方法的導證——來支持他們的假說,其他的學者也能夠藉此確認該理論在邏輯上的嚴整性,以及比對目前已知現象之間的異同。也只有這類型的「假說」,才有可能在未經實證之前問世並廣為流傳,然後交由後人想辦法進行實驗。這種狀況有時也被稱為「預言」,只是比起仰賴超自然力量的預言,這類「科學預言」的背後,需要的是厚實的基礎理論。

那麼在生物學上又如何呢?很可惜的,在生物學的世界裡,大多數的狀況下我們還無法利用數理邏輯的方法來準確的預測實驗最後的結果。一個可以想像的原因在於生物系統的複雜程度:一個簡單的現象很可能就有大量的分子參與其中,在窮盡當中所有的分子與其扮演的角色之前,我們很難用理論模型來對這種條件不齊備的系統做出準確的推測。另一個可能的問題是自然演化的過程中所做出的選擇:儘管所有存在的現象必然合乎邏輯,但是「合乎邏輯的假設卻未必被大自然所保留」。這些問題也讓生物學上的發現長期以來都以實證為優先,所有被提出的假說必須伴隨著一定程度的證據,如此不但避免生物學家本著無法以邏輯論斷的假說進入永無休止的辯論,也讓後續的研究不致於陷入信者恆信,無所適從的窘境。

同時,一個新的、重大的科學假說時常會引發後續研究在方向上的重大的轉折,也因此對資源與研究方向的分配造成深遠影響。為此,錯誤的資訊也將可能造成後續研究在金錢與人力的大量浪費,這也是為何提出科學假說時必須伴隨著極為沈重的「舉證責任」的原因之一。

不是應該想辦法證實 STAP 現象,才是一種實事求是的科學精神嗎?

是,也不是。當然,去發現事情背後的原因一直是科學家努力的目標,但是在大多數的實驗數據失去可信度的前題下,小保方的 STAP 假說並沒有足夠的科學事實作為佐證,同時基於「植物如此,動物也有可能」的推論也並未經過充分的邏輯論證,以一個假說而言可信度實在是相當單薄。這個未果的研究作為一個社會事件這篇論文雖然曾經轟動一時,但平心而論,該論文的內容其實跟每個曾經努力過,但沒有得到預期結果的科學實驗並無二致。

再者,考慮每個研究計畫的成果都攸關各個實驗室未來發展,是否要將人力、資源挹注在一個論證、證據都相當薄弱的假說,針對一個不知有沒有可能存在的現象來進行實驗?恐怕只是個風險管理與願者上鉤的意願問題了。

但 STAP 現象不是被海德堡大學「重現」了嗎?

最近成為話題的論文由德國海德堡大學的團隊發表在期刊 Biochemical and Biophysical Research CommunicationsBBRC, IF 2.297 (2014, 2015))。該論文的主要發現在於修改過小保方的條件之後,他們的實驗顯示出酸性的刺激可以讓少部分的 Jurkat T-lymphocytes,一種癌化的免疫細胞,表現出全能細胞的標靶分子 Alkaline phosphatase1

這對於相信STAP現象的人來說乍看之下是一項佳音,但細讀該論文後除了發現對於STAP原始論文更多委婉的否定之外,他們新發現的全能化細胞很可能與小保方的假說可能沒有任何關係。

首先,修改過後的條件已經將 pH 值從小保方採用的 5.7 大幅降低到 3.3,這個落差大約是從綠茶與紅茶之間降到黑醋的距離5。另外這項實驗所使用的細胞為一種癌化細胞,在性質上與小保方所使用的一般免疫細胞在性質上實在有相當大的差距。從以上的內容看來,本次的實驗很要稱為對於小保方 STAP 現象的「重現」,可說是相當勉強。更重要的是,先前小保方的實驗中所宣稱的細胞全能化與一種叫做 OCT4 的調節因子有關,機制上與 2012 年得到諾貝爾獎的 iPS 細胞有一定的相似性。然而本次德國的論文在他們的細胞中沒有發現 OCT4 的蹤跡,因此該團隊此次發現的全能化現象與小保方的假說,可以說是大異其趣。

結論是,該研究並沒有確認「小保方的 STAP 現象」,反而更多點出了小保方的論文當中的缺陷,同時,也不保證改善這些條件,小保方就能夠重現出當時自己所宣稱的「STAP 現象」。此外,海德堡大學的研究並沒有進一步驗證這些細胞是否真的具備嚴格定義上的「全能性」,因此本篇論文是否真的將癌細胞轉化成為嚴格定義上的全能細胞,仍然有待進一步的實驗來確認。

好吧,但某種程度上,小保方也算是預言了 STAP 現象吧?

小保方

圖/擷取自YouTube影片

小保方的論文中,從對植物現象的觀察推測動物細胞或許可以引發 STAP 現象的推論雖不無可能,但他們所提供的條件無法為自己的推測提供佐證,從現有的資訊看來該項推論終究是欠缺了任何邏輯上的「必然性」。論證、證據兩者皆無的狀況之下,確實很難說STAP假說有任何「科學預言」的性質,也無法說明小保方的想法包含了任何的先見之明。

當然,現階段我們仍不否定 STAP 現象存在於動物界的可能。或許哪一天,類似的現象仍會在不同的脈絡下為某個不同的團隊所發現,就算真有那麼一天,發現的內容恐怕也不是 2014 年小保方的「STAP 假說」可以有效預期的。

與其他大多數領域一樣,想法其實很多人都有,但關鍵的問題還是在「誰」,想出了「什麼辦法」對現狀做出了實際的突破。儘管科學研究確實也有很多靈光一閃的瞬間,但科學家在為了證明這些想法的過程中,大多數的時間還是耗費在不斷的尋找與建立關鍵的條件和技術,這些實踐的過程,才是從光鮮亮麗的結論內部,撐起一個科學理論至關重要的筋骨與血肉。

參考資料

  1. Jee Young Kim , Xinlai Cheng , Hamed Alborzinia , Stefan Wölfl, (2016) Modified STAP conditions facilitate bivalent fate decision between pluripotency and apoptosis in Jurkat T-lymphocytes. BBRC, 472(4), 585–591.
  2. 大宅健一郎, STAP現象の確認に成功、独有力大学が…責任逃れした理研と早稲田大学の責任、問われる。Business Journal (http://biz-journal.jp/2016/05/post_15081_3.html).
  3. Haruko Obokata, Teruhiko Wakayama, Yoshiki Sasai, Koji Kojima, Martin P. Vacanti, Hitoshi Niwa, Masayuki Yamato & Charles A. Vacanti, (2014) Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency Nature, 414 (6859), 641–647
  4. Daijiro Konno, Takeya Kasukawa, Kosuke Hashimoto, Takehiko Itoh, Taeko Suetsugu, Ikuo Miura, Shigeharu Wakana, Piero Carninci & Fumio Matsuzaki, (2015) STAP cells are derived from ES cells. Nature 525, E4–E5
  5. http://www.pro-enamel.jp/how-acid-wear-affects-you.html

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關於作者

高 至輝

至輝

東京大學醫學系研究科特任研究員。大學主修化學,從碩士轉攻結蛋白質構生物學,其後飛往日本攻讀神經生理學,畢業後留在日本繼續探索有關神經迴路形成的機制。私底下屬有跡可循的雜食性,對於理解各種人文或科學概念的發展進程充滿興趣。