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STAP細胞,致命的一擊。

活躍星系核_96
・2014/06/19 ・1244字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 594 ・九年級

本文由民視《科學再發現》贊助,泛科學獨立製作

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文 / 許淑真(東京大學醫科學研究所博士生)

2014年1月,日本理化學研究所(以下簡稱理研)的小保方博士,在著名的科學期刊《Nature》上發表了一篇論文,證實將剛出生老鼠脾臟中的淋巴球細胞以酸性溶液處理,即可變成具有全能性的萬能細胞,稱為STAP(Stimulus-Triggered Acquisition of Pluripotency cells)細胞。萬能細胞因為具有分化成各式各樣組織、器官的能力,可以應用於人造器官或是器官重建(所謂的再生醫療),因此是現在當紅的研究課題。2012年,日本的山中博士就以iPS細胞(induced pluripotent stem cells)拿下諾貝爾獎。

然而,胚胎幹細胞有道德倫理上的爭議,iPS細胞有腫瘤化的可能性,相比之下,STAP細胞簡單、安全,是幹細胞研究史上的重大發現。論文發表一個月之後,新聞熱潮絲毫沒有消退,因為世界上的科學家們竟然沒有人可以成功的做出STAP細胞!而此時更有人發現論文的數據中許多有更改過的痕跡,甚至,最關鍵的數據圖,居然與小保方博士以胚胎幹細胞為主題的畢業論文一致。從此,開啟了究竟STAP細胞存不存在的爭議。

理研的研究人員,解析之前小保方博士公開的STAP細胞基因數據。結果發現許多STAP細胞具有三條的第八對染色體。在自然界中,具有三條第八對染色體的老鼠,在胚胎發育的過程中就會死亡,因此無法出生。這點,與STAP細胞採用剛出生的小鼠的脾臟製作而成的方法矛盾。然而,長久培養之後的胚胎幹細胞,卻會出現具有三條第八對染色體的這項特徵。因此,研究人員懷疑,所謂的STAP細胞,或許是胚胎幹細胞。

2014年6月,論文的共同作者之一的若山教授,則給了STAP細胞致命的一擊。當初由若山教授提供剛出生的小鼠給小保方博士,由小保方博士採取老鼠血液做成STAP細胞之後,再交由若山教授將細胞做解析。然而若山教授分析他所保有的STAP幹細胞卻發現,有八株STAP細胞株雖然與他提供的老鼠品系相同,但是插入的螢光蛋白位置卻在不同的染色體上。而另外兩株雖然插入的螢光蛋白的位置一樣,但是老鼠的品系卻不相同。因此推測若山教授所擁有的這些STAP細胞應該不是由若山教授提供的老鼠做出來的。

所以,若山教授推論,他提供的老鼠,無法做出STAP細胞。但是他仍然語帶保留的說,不能說絕對沒有STAP細胞。而另一篇報導中,小保方博士的指導教授則說,當初的老鼠實驗都是若山教授做的,如果這中間發生了什麼變化,若山教授應該要負責任。而若山教授發表此項資料的二天,小保方博士也提出聲明,說明所有的老鼠以及細胞都是由若山教授的實驗室提供的,沒有其他的管道。看來,這場科學羅生門依然熱烈上演中。

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延伸科學再發現@科技大觀園

更多內容也可以上科技大觀園搜尋「幹細胞」,或每週六上午8點收看民視53台科學再發現

 

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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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數量少卻打不倒,癌症治療的大BOSS:癌幹細胞
Chit Ying Lau_96
・2020/11/01 ・2958字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

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癌症成為國人十大死因的今日,大家都有個印象,癌細胞最棘手的部分,就是像小強一樣難以全數殺光。即使病人表面康復,它們也有機會在若干年後死灰復燃,甚至出現更強的抗藥性,令人聞風喪膽。

近年來的研究發現,同樣是癌細胞,其實還是有分別。在癌細胞種群中,潛伏了「頭目」癌幹細胞(cancer stem cell, CSC)1 。跟普通的癌細胞不一樣,頑強的癌幹細胞擁有非常強大的 DNA 修復能力,不但可以逃過傳統治療,更能不斷補充癌細胞。

換句話說:沒有針對癌幹細胞的癌症治療,都是治標不治本的。

針對癌幹細胞的治療可減少癌症復發的機會。圖/ Peter Znamenskiy, Wikimedia Commons

什麼?癌細胞也有「幹細胞」?

近年的研究都逐漸趨向支持癌幹細胞的存在,顛覆了大眾長久以來對癌症的認知。

作為癌細胞的「首領」,癌幹細胞當然有過人之處啦!它們有更開放的染色質,給「急救員」足夠的空間進行 DNA 修復工程,保持遺傳物質完整,增加細胞存活率,更像一般幹細胞一樣擁有自我更新(self-renewal)註1 和分化(differentiation)註2 的能力,有效維持癌細胞種群。

癌幹細胞與其他幹細胞一樣,擁有自我更新和分化成一般癌細胞的能力。圖/ Chit Ying Lau

補習班學生具多方面的學習潛能,將來可發展成不同職業專才;同樣地,根據多倫多大學 Kreso 和 Dick 在 2014 年發表的癌幹細胞分化模型 2,癌幹細胞在癌症初期可塑性高,容易分化成更「專精」的癌細胞。癌幹細胞會分化為單純的癌細胞,但也有少數的會因基因突變而發展出更龐大的自我更新潛力,確保癌幹細胞不會滅絕,同時保持分化成癌細胞的能力。

而在某些情況下,隨著時間推移,這些具更強自我更新能力的癌幹細胞會佔種群的大多數,使癌症治療更費勁。

癌細胞種群演化模型之一2。隨時間推移,具更強自我更新能力的癌幹細胞會越來越多。圖/Chit Ying Lau

同場加映:DNA 修復與癌細胞

我們在生活上受打擊時要學會排解情緒,那你知道細胞在面對壓力時又會採取甚麼策略嗎?當遭遇壓力、遺傳物質 DNA 受損時,我們的細胞就會作出 DNA 損傷反應(DNA damage response, DDR),召集一組「急救員」蛋白把 DNA 修復,確保細胞可以好好的活下來。如果負責製成這些蛋白的基因突變,出錯的 DNA 就無法修復,甚至不斷累積變異,最後變成可怕的癌細胞

化療和放射線治療為什麼都失效?癌幹細胞的DNA修復能力

研究顯示,擁有較多癌幹細胞的胰腺癌病人普遍有更壞的病情發展3,可見傳統療法對癌幹細胞的作用不大。

究竟為什麼無情的化療和放射線治療(俗稱電療)均難以消除它們呢?

除了更有效地把藥物排除外,癌幹細胞還可依賴以下兩個機制提升 DNA 修復能力,抵抗治療:

  • 處於休眠(quiescent, G0)狀態
  • 生產更多具活性的「急救員」蛋白

在 DNA 雙鏈斷裂時,細胞主要利用同源性重組(homologous recombination)或非同源性末端接合(non-homologous end joining, NHEJ)兩種修復方法。

同源性重組修復必須依賴 DNA 拷貝作為藍本,重新製造新的DNA取代壞掉的部份。因為是照著模板做的,這種修復方式能確保不破壞 DNA 序列的完整性,卻只能在已經複製了 DNA、準備分裂的細胞中使用。

另一方面,非同源性末端接合的修復方法不依賴模板,只需要直接把壞的地方取掉,再接合前端和後端就可以了。這種修復方法雖然簡單,卻會破壞序列的完整性。如果 DNA 受的破壞太大,超越了可修復的範圍,細胞就只能仙遊去了~

癌幹細胞的細胞週期和 DNA 修復。圖/Chit Ying Lau

為了延長壽命,有些癌幹細胞長期處於休眠、不分裂的狀態,有更多時間進行 DNA 修復。由於化療大多針對快速分裂的活躍細胞,這些癌幹細胞便可逃過一劫

而電療的高能量輻射會產生的氧物質,加上細胞本身累積的有毒代謝物,足以有效殺死普通癌細胞。然而,休眠中的癌幹細胞新陳代謝慢,本來積累的代謝物就較少,因此更能抵抗電療的攻擊 4

即使癌幹細胞對外在壓力有很高的抗性,它們在休眠狀態下無法複製 DNA,只能運用容易出錯的非同源性末端接合修復損傷,有可能引發有利於細胞存活的變異,反而增加癌細胞種群的整體適應力。

那如果癌幹細胞處於準備分裂的狀態,是不是就能跟普通癌細胞一樣被化療藥物殺光光呢?其實也不一定。

比起普通癌細胞,癌幹細胞生產更多「急救員」蛋白,採取更嚴謹的細胞週期檢查點,監控 DNA 損傷。一經發現,ATM-Chk2 和 ATR-Chk1 通路就會被激活,讓細胞運用同源性重組作出快捷而精準的 DNA 損傷反應,逃過死亡的命運 5

更糟的是,化療有機會誘發普通癌細胞變回癌幹細胞的狀態,形成令頑症更「頑」的惡性循環。

電療跟化療都無效,對付癌幹細胞該怎麼做?

要徹底把癌細胞連根拔起,現時的治療方向是使用 DNA 修復抑制劑

之前的研究中,研究人員把 Chk1 抑制劑用於腦癌幹細胞後,能有效破壞敵軍領袖的 DNA 急救站,使腫瘤更容易被電離輻射破壞,或可用於降低癌症對電療的抗性 6

科學家亦開始發展新穎的「分化治療」(differentiation therapy),誘發菁英癌幹細胞分化成容易對付的普通癌細胞,從而加強傳統療法的效用7

然而,癌幹細胞研究在近十多年才發達起來,我們對其認識仍然非常皮毛。這些細胞具基因差異,可各自演化,而普通癌細胞亦有機會因基因突變或環境改變而重返穩定的癌幹細胞狀態,可見癌細胞群體的組成是極為複雜的。

儘管癌幹細胞的特性眾說紛紜,只要持續研究它們的 DNA 修復機制,並找出其與一般幹細胞和普通癌細胞的相異之處,我們或能在不久的將來發展出更具針對性的治療方案,真正剿滅癌細胞!

小總結:現時的癌症治療無法有效地擊敗癌幹細胞,導致癌細胞再生,癌症復發。有些癌幹細胞處於休眠狀態,又擁有高度的 DNA 修復能力,對傳統療法產生更大抗性,是維持癌細胞種群的罪魁禍首。

  • 註1:幹細胞分裂成幹細胞的現象
  • 註2:幹細胞發展成具特化功能的細胞的現象

參考資料

  1. Bao, B., Ahmad, A., Azmi, A. S., Ali, S., & Sarkar, F. H. (2013). Overview of Cancer Stem Cells (CSCs) and Mechanisms of Their Regulation: Implications for Cancer Therapy. Current Protocols in Pharmacology, 61(1), 14.25.1–14.25.14. doi:10.1002/0471141755.ph1425s61
  2. Kreso, A., & Dick, J. E. (2014). Evolution of the Cancer Stem Cell Model. Cell Stem Cell, 14(3), 275–291. doi:10.1016/j.stem.2014.02.006
  3. Rasheed, Z. A., Yang, J., Wang, Q., Kowalski, J., Freed, I., Murter, C., … Matsui, W. (2010). Prognostic Significance of Tumorigenic Cells With Mesenchymal Features in Pancreatic Adenocarcinoma. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 102(5), 340–351. doi:10.1093/jnci/djp535
  4. Schulz, A., Meyer, F., Dubrovska, A., & Borgmann, K. (2019). Cancer Stem Cells and Radioresistance: DNA Repair and Beyond. Cancers, 11(6), 862. doi:10.3390/cancers11060862
  5. Maugeri-Sacca, M., Bartucci, M., & De Maria, R. (2012). DNA Damage Repair Pathways in Cancer Stem Cells. Molecular Cancer Therapeutics, 11(8), 1627–1636. doi:10.1158/1535-7163.mct-11-1040
  6. Ahmed, S. U., Carruthers, R., Gilmour, L., Yildirim, S., Watts, C., & Chalmers, A. J. (2015). Selective Inhibition of Parallel DNA Damage Response Pathways Optimizes Radiosensitization of Glioblastoma Stem-like Cells. Cancer Research, 75(20), 4416–4428. doi:10.1158/0008-5472.can-14-3790
  7. Jin, X., Jin, X., & Kim, H. (2017). Cancer stem cells and differentiation therapy. Tumor Biology, 39(10), 101042831772993. doi:10.1177/1010428317729933
Chit Ying Lau_96
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「細胞治療」在台正式開放,但你對它又了解了多少?
Jaffer Yang
・2018/09/20 ・3578字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 576 ・九年級

2018 年九月起可使用細胞治療的疾病程度與種類皆大幅度放寬,讓臺灣患者有更多的療法可選擇。骨髓移植是現今常見的細胞療法之一,圖為醫師正在從捐贈骨髓者的身上取出骨髓,準備移植進受捐贈者體內。 圖/wikipedia2018 年 9月,台灣衛生福利部正式宣布修法開放「細胞治療」。這項新的療法被視為可以嘉惠病人之外,也可以推動醫療生技的發展。究竟細胞治療是什麼?目前開放的六大項項目適用於哪些用途?在細胞治療之前需要有哪些認知?就讓我們繼續看下去吧!

細胞治療是什麼?

細胞治療的原理簡單來說,是將自己的細胞也就是「自體(autologous)細胞」,或別人的細胞也稱為「同種異體(allogeneic)細胞」,經過體外培養或加工程序之後,再將這些處理過的細胞引進患者體內使用,以達到治療或預防疾病之目的。

舉兩個例子讓大家比較容易理解:

一、骨髓移植:

骨髓移植一般使用的就是「同種異體細胞」來進行治療,罹患白血病或再生不良性貧血等血液疾病的患者,由於疾病導致體內缺乏正常的造血幹細胞,需要靠他人捐贈正常的造血幹細胞(由骨髓獲取)移植到自己體內。然而,屬於身體防禦機制的免疫系統會攻擊外來物質,所以移植前必須確認人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)的配對相符,才不會引發嚴重的排斥反應,而骨髓移植配對成功率這麼低的因素,出自於每個人 HLA 的差異不小。

二、臍帶血:

臍帶血是為了避免上述發生的排斥問題、解決骨髓移植配對率低所發展出的方法,其使用的就是「自體細胞」。利用嬰兒剛出生時,臍帶內含有豐富的造血幹細胞,預先將這些正常的自體幹細胞保存起來,以防範未來不時之需。這也一如俗諺所說的道理:「靠山山倒,靠人人跑,靠自己最好。」

開放了哪些,其來有自──關於細胞治療的六大開放項目

目前細胞治療總共開放六大項目,在衛福部發佈的新聞稿裡,開宗明義的提到開放項目是:

國外已施行、風險性低,或已經於國內實施人體試驗累積達一定個案數,安全性可確定、成效可預期之細胞治療項目。

從上述這段說明,我們可以理解開放重點在於「安全至上」。而六大開放項目也全部都為排斥風險較低、安全較高的「自體細胞」療法。

六大項目看似繁雜,其實以目的論來看,主要可以分為兩大類(詳見下圖):「治療疾病」與「修復組織」。周邊血幹細胞與免疫細胞這兩項,大多是運用於治療癌症;而其他四項的細胞類型則屬於再生醫學,以幫助組織再生或修復為目標。

六項細胞治療的兩大主要目的:治療癌症、修復組織。

根據治療癌症、修復組織的兩大目的,接下來也舉兩個例子,來讓大家更方便理解細胞治療的細節與優點:

一、自體免疫細胞治療癌症:

T 細胞輸入療法的原理,簡單來說是先從患者體內分離出 T 細胞及樹突細胞(dendritic cell, DC),在體外一起培養後,篩選出具備識別腫瘤能力的 T 細胞,再將這些有作戰能力的精英 T 細胞擴大培養後,回輸到患者體內以殺死腫瘤細胞。此療法突破了一些傳統癌症治療的困境,例如無法進行手術切除的腫瘤(生長部位複雜或血癌等非實體癌)。此外,由於使用的是自體細胞,較無嚴重副作用產生,免疫細胞天生具有的記憶能力還可以抑制癌症的復發。

二、間質幹細胞移植修復膝關節:

間質幹細胞先從患者體內分離出來,因間質幹細胞經過誘導能分化成軟骨細胞,待在體外增生到足夠的數量後,就能移植到需要治療的關節軟骨。此療法的好處在於,因為關節軟骨自身修復能力很差,而現行的治療方法僅能緩解關節炎的症狀,就算是置換人工關節也有使用年限等問題。幹細胞幫助軟骨修復與再生的方式,能保持關節軟骨的壽命,延緩退化性關節炎的病程。

細胞治療特管法到底開放了哪些疾病?

衛服部發布的「特管法」的全名是《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》,在 2018 年 9 月 6 日正式公告上路。雖然名稱看起來很複雜,但其實本次的修正條文,最重要的是放寬了條件讓更多患者能夠受惠。例如原本在草案中,自體免疫細胞治療只限用於實體癌的第 4 期患者,現放寬為對於「第 1-3 期」實體癌標準治療無效的患者,以及血液惡性腫瘤經標準治療無效的患者。除此之外,其他自體細胞類型也增加了不少可以治療的項目,所有現在核准可以治療的疾病(詳見下表)。

細胞治療項目及適應症(整理自特管法)(點圖放大)。

從這六項細胞治療的類型可以看出,幹細胞取得來源除了原本已運行多年的胎兒臍帶血,更擴大到了成人體內的幹細胞來源。讓沒有保存過臍帶血的人,也有機會接受細胞治療,可以想見不遠的未來有許多銀髮族,都能受惠於關節退化或脊髓損傷的細胞治療;或者是燒燙傷患者除了自體皮膚移植外,還多了自體幹細胞移植的選項;以及血癌患者除了骨髓移植,還多了自體周邊血幹細胞移植的方法。

細胞治療有哪些注意事項?

千呼萬喚始出來的細胞治療特管法,雖然推行的比國外相關法規來得慢,但現今終於等到解禁時刻。然而,首先要強調的觀念是「新方法不一定是最適合你的治療方式」。為何細胞治療在各國都以這種「暫時性許可證」的方式運行?最大的原因就是每種細胞療法的治療成效不一,無法像一般藥物在連續三期的臨床試驗中,呈現充足的數據來驗證其療效與安全性,並適用於一定數量的患者後,正式核准上市銷售。細胞治療也有不少正在面臨的挑戰,例如體外細胞培養導致基因不穩定而有致瘤性(tumorigenicity)、處理過程繁複與細胞保存條件嚴格、穩定度保持不易等問題。除此之外,細胞治療也是種高難度又耗費實驗室人力的個人化醫療服務,可以想見其治療費用絕不便宜,口袋的深度也是不得不考量的要素。因此,現在最大的好消息應是台灣的患者終於又多了一種治療選擇,不用為此再遠渡海外求醫;細胞治療正式上路,也讓台灣相關的生技產業有發展空間並跟國際接軌。

提供細胞治療服務的醫院尚待衛福部公佈

許多重症患者期待著新療法給自己帶來一線生機,不過每種療法都有其限制與風險,最重要的還是配合醫師的專業建議,才能有效治療。 圖/Parentingupstream @Pixabay

雖然特管法已正式上路,但除了目前還沒有醫院可以提供服務,患者們最關心的「如何申請」也都還沒有頭緒。接下來要先由各個醫院擬定計畫,並經由衛福部核准後,才可以執行細胞治療,所以未來可提供細胞治療服務的醫院尚待衛福部進一步公佈。衛福部也表示過去若是做過相關細胞實驗的實驗室,將可以加速審查,預計在 2018 年底陸續會有合格的醫療單位申請通過。

在此之前,打算進行細胞治療的患者,必須認知到細胞療法並非是萬靈丹或唯一療法也不是每位患者都適合使用,建議現階段仍需遵循並配合身邊主治醫師的治療建議,才不會導致病情有所延誤。除了以上的技術性問題,細胞治療的費用也十分昂貴,衛福部目前提出的初步想法是,未來希望以治療療效來收取費用,意指有效者的收費會比無效者高(尚未定案)。

在尚未公佈提供細胞治療服務的醫院之前,接納現有醫師之治療建議就是最好的方案,相信當能實行細胞治療的時刻到來,醫護人員會主動對適合的患者提供指示與協助。

參考資料:

  1. 維基百科-骨髓移植
  2. 維基百科-臍帶血
  3. 衛福部新聞-衛福部 9月正式開放細胞治療,嘉惠病人推動醫療生技發展
  4. 維基百科-再生醫學
  5. 趙榮杰,T 細胞輸入療法–癌症治療新境界
  6. 全新「T 細胞」療法將可保護人體,終身防癌!
  7. UDN 間質幹細胞 退化性關節炎最夯療法
  8. 特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法 (2018 年 9 月 6 日公告)
  9. 台灣衛生福利部 2018 年 9 月 6 日 Facebook 發文
  10. 陳淵銓,來認識醫療新招式「細胞治療」及「基因治療」:在台灣的發展還需哪些政策配套?
  11. 財團法人醫藥品查驗中心 Stem Cell 治療產品臨床前的法規重點考量
  12. Heho 健康-《細胞治療特管法》 新增癌症 1-3 期標準治療無效也能使用!
Jaffer Yang
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畢業於成大微免所,現職醫學寫作。出於對醫學領域的興趣及工作經驗實務接觸,樂於將自己喜愛的科普知識,以淺白的文字讓更多人了解,曾著有《圖解醫療》一書。

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擁有人腦的老鼠?人腦類器官首次成功移植到其他物種
李紀潔、羅鴻
・2018/05/30 ・2856字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 528 ・七年級

索爾克研究所(Salk Institute)科學家手中的小鼠外表和行為就跟牠的同類一模一樣,除了······頭上有特製玻璃覆蓋著開洞的頭殼,以及腦中植入了人類的迷你腦!

實驗中被移植的人腦類器官大小約碗豆一般,利用宿主的養分和血液讓它可以存活長達幾個月的時間。此結果刊登在4月的〈自然-生物技術(Nature Biotechnology〉期刊上,這也是第一次這是第一次科學家成功將人腦的「類器官」(Human brain organoid)移植入其他物種。

將人腦類器官組織(圖中綠色的部分)移植到小鼠組織當中;紅色的部分是神經元。
Credit: Salk Institute

科學家們看到這令人興奮的結果並不自滿,他們要緊接著使用這樣的系統去觀察人腦的發育,及測試類器官移植是否能應用在修補腦發育異常或損傷的部分。同樣使用人腦類器官以研究思覺失調症(schizophrenia)的紐約州立大學的神經科學家Michal Stachowiak特別評論道:

「這是科學技術上很大的進步,成為再生醫學中使用類器官的重要起點。」

什麼是人腦類器官?

科學家們在 2013 年利用幹細胞創造出最初的人腦類器官:這些類器官擁有類似胚胎時期的腦結構,同時能產生數種不同種類的腦細胞。而在進一步的調控下,人腦類器官在當時已能重現例如像是提摩西症候群Timothy syndrome)等神經發育疾病的病徵。研究員們認為類器官是個比實驗動物或細胞培養更為貼近實際人腦狀態的實驗模式(model),讓科學家能夠揭開人腦發育的秘密,並作為潛在療法和基因編輯的測試平台。

產生人腦類器官的大概步驟為促使人類幹細胞先分化成腦細胞,並讓他們長到幾毫米的大小形成類似於大腦有空腔的球狀結構。其中,類器官的腦細胞可以像正常的新生腦細胞從內而外遷移的方式(inside-out migration)形成類似腦皮質(cortex)的樣子,甚至具有完整的神經細胞電生理活性。

人腦類器官在培養下會形成3D結構,一顆類器官可能具有多個類似大腦的空腔球狀結構。人腦類器官可以形成神經幹細胞(綠色)和神經細胞(紅色)並座落在預期的發育區域。 圖 / 原始研究提供

但是人腦類器官要比擬真實的人腦仍是有極限的,當他們長到幾毫米大時,氧氣和養分便沒有辦法傳遞給最內部的細胞。

「在我們手中,類器官長到五週大後便停止生長了。即便使類器官撐到十週的時間,連最易取得養分的外層細胞也會跟著死亡。實驗也只能停止了。」本篇研究的通訊作者Fred Gage教授這麼說到。

因此,如果科學家要使人腦類器官能繼續成長到類似八個月大的胎兒腦結構,他們首先要克服的如何提供氧氣和養分給人腦類器官中每個細胞。而植入人腦類器官到老鼠的大腦中將能夠提供他們發育和成長所需要的一切養分!

老鼠成為培養人腦類器官的大功臣

首先,研究團隊準備在培養皿培養 31 到 50天的人腦類器官,接著他們移除了小鼠大腦的一小部分並將類器官移植到當中。這些人腦細胞已帶有綠色螢光蛋白的基因,所以科學家們可以透過老鼠頭上的透明窗口觀察移植的類器官。

人腦類器官移植簡圖和移植結果。圖 / 原始研究提供

在 200 多次的移植中,八成的實驗都在 12 周內長出了新的神經,包含了人腦皮層特有的區域、神經膠細胞像是星狀膠細胞(astrocyte)和神經幹細胞等等。最令人開心的是,移植 14 天後類器官幾乎都長出了複雜完整的血管以供應他們充足的氧氣和養分。這樣的環境足以上他們存活到 233 天,他們的形狀和細胞成熟的程度約莫等於新生胎兒的腦。

人腦類器官移植後可以看見血管生成,以供給細胞養分。圖 / 原始研究提供

這些移植的類器官也長出了作為生物腦中神經電線的軸突,不只延伸到小鼠的其他腦區中,還橫跨到了另一個未被植入的大腦半球中。人腦類器官和小鼠大腦的的神經連結相當的穩固,因此科學家們也能觀察到同步的神經活動。

人腦類器官能夠和小鼠的大腦形成突觸。白色訊號表示人腦類器官的樹突,綠色(hSyn)為人腦類器官軸突末端(axonal terminus),紅色(PSD95)則代表小鼠的樹突棘(dendritic spine),當綠色和紅色訊號重疊時表示該處有突觸生成。

科學家們使用顯微鏡觀測神經活性,可以觀測到人腦細胞具有自然同步放電等行為,且此網路在間隔三個月的觀測中仍可以維持一致。

「當神經同步放電,這表示他們不但有連結,還能互相溝通並形成網絡」這篇研究的第一作者Abed Mansour表示。

人腦類器官在鼠腦中可以形成穩固的神經網路。圖 / 原始研究提供

帶有人腦細胞的小鼠不一樣?

早在去年11月在Society of Neuroscience的年度會議上,此團隊已公開描述了他們的實驗。而生物倫理學家(bioethicists)紛紛問起:

「人腦類器官移植會不會影響老鼠的智商、意識以及他們的自我認同(identity)?」

人腦類器官移植會不會影響老鼠的智商、意識以及他們的自我認同(identity)?圖/pxhere

現在這篇發表的論文中明確地描述了人腦類器官是如何的嵌入到老鼠的大腦中,並同時回答了大家的一大擔憂:

至少就目前科學家所測試的實驗中,移植人腦類器官的老鼠看起來並沒有什麼不同,跟一般的實驗鼠相比也沒有比較聰明。

雖然有了人腦的植入,但是這些老鼠並沒有學的比較快。科學家們讓老鼠們在一個有 20 個洞的圓形平台上尋找能夠離開的通道,雖然人腦老鼠第一天犯的錯誤比較少,但是第二天測試後並沒有明顯的差異。

植入人腦類器官的老鼠在空間記憶上和控制組並沒有明顯差異。

對於動物行為的測試結果,Gage 認為他們仍然需要更多的實驗來驗證才能回答這些他人所提出的問題,並且也不排除除了此項行為測驗之外,人腦老鼠可能有其他的行為尚未被檢測出來。

雖然帶著人腦的老鼠乍聽之下有點科學怪人般的驚悚,但是本篇研究提供了一個嶄新的大腦發育模式,無疑是神經科學研究和再生醫學的一大福音。希望在不久的將來能夠看到此模式被應用於更多的科學研究上,並能讓更多為大腦疾病所苦的人帶來一線希望。

參考資料

李紀潔、羅鴻
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來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。