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長壽的秘密在基因裡(下)

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圖/unsplash.com, CC0

從古到今大家都在找長生不老的秘密,現代科學家使用分子生物的方式,從我們的基因中探索,真的發現一些基因和壽命的長短有關。在上篇中談到支鏈胺基酸(BCAA)延長了小鼠的壽命,還有抑制 bcat-1 基因也能延長多種模式生物的壽命,這就是解開長壽的秘密了嗎?當然還沒,讓我們繼續看下去……

人瑞體中的FoxO3a 基因

除了 bcat-1 基因以外,更早在 2008 年 Bradley Wilcox 博士帶領的研究團隊,在《美國國家科學研究院學報》中發表一份研究報告,表明接受基因檢測的 3700 多位 95 歲以上的日本老翁體內,普遍存在著 FoxO3a 基因。

在隔年,德國基爾大學醫學院調查 388 位德國老翁的基因,發現存在於日本人瑞體內的長壽基因 FoxO3a,在其他種族的體內也普遍存在,同時該基因的影響不受種族與性別的限制。由此一系列研究發現,在高等生物中,甚至人類體內也依然有「長壽基因」的存在。

台灣發現藏在四號染色體中的長壽秘密

在台灣,2009 年陽明大學生命科學系蔡亭芬老師帶領的研究團隊,首度證明了在人類第四號染色體中的 Cisd2 基因可以決定人類的老化、衰老以及調控哺乳類動物的壽命。這個發現和 2001 年哈佛大學的研究相呼應,當時哈佛大學研究團隊對於 137 個長壽家庭以及 300 多名人瑞做基因分析,就已經發現長壽基因可能存在於第四號染色體上。這些研究讓 Cisd2 這個在遺傳上高度被保留下來的基因,受到矚目。

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發現 Cisd2 的陽明大學研究團隊,由左而右生科系暨基因體所蔡亭芬老師、國衛院蔡世峰老師,與生科系暨基因體所博士生陳怡帆。圖/陽明大學電子報

Cisd2 基因主要影響細胞中其中一種胞器——粒線體,Cisd2 基因所表現出來的蛋白質就存在於粒線體的外膜上,當 Cisd2 基因改變就可能影響粒腺體的結構和功能。而粒線體在我們細胞中負責能量的轉換,同時也可以儲存鈣離子,對於肌肉以及神經細胞有莫大的影響力。

為了更了解 Cisd2 基因的功能,陽明大學研究團隊試著將小黑鼠身上的 Cisd2 基因剔除,看會有什麼影響?結果他們發現這些小黑鼠的體型較為瘦小,也較早長出白毛,出現骨質酥鬆、駝背以及皮膚鬆弛等老化的現象,而且有 40% 在約七個月就死去,比起其他未剔除基因的小黑鼠平均兩年的壽命少了許多。仔細研究這些小黑鼠的細胞發現,一旦缺少了 Cisd2 基因, 牠們的粒線體會破損,功能也相繼受到影響,使得老化的症狀接踵而至。

目前蔡亭芬的研究團隊正深度的研究 Cisd2 基因,2015 年也發表一篇新的研究報告,這次他們要看Cisd2 基因在老鼠營養缺乏及飢餓反應中扮演的角色。他們發現飢餓的老鼠有較高含量的 Cisd2 訊息RNA(mRNA) 及蛋白質,也就是飢餓的小鼠體內 Cisd2 基因的表現量較高同時也證實剔除 Cisd2 基因的小老鼠表現較少的 FoxO3a(上述提到與人類長壽相關的基因),更進一步的能夠推論 Cisd2 基因除了是重要的調節角色,使老鼠在飢餓中能夠生存外,Cisd2 基因對於壽命的影響力也更加被背書。

這些都是動物研究,怎麼知道對人有效?

上篇提到瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究中,阻斷模式生物的 bcat-1 基因能夠有效延長他們的壽命,但是這與人類壽命又有什麼關係呢?

第一,這項研究中,研究者主要是針對那些在演化中高度保存下來的基因做研究,也就是說幾乎所有的生物體,包含人類都擁有這些基因,而 bcat-1 基因就是其中之一。

再者就是研究人員的推論,要了解為何研究人員能夠這般的推測,首先要談到 bcat-1 基因的運作方式。bcat-1 基因會產生 bcat-1 酶,而 bcat-1 酶會導致 BCAA(支鏈胺基酸)分解。這個被 bcat-1 酶分解的 BCAA 的主要功能為:促進生長激素的釋放,其中有些激素已被證實與人類的壽命延長有相關性,所以研究人員推論當我們能夠去抑制 bcat-1 基因,BCAA就不會被分解,或許就可以增加這些能延長我們壽命的激素釋放出來。

補充這些長壽因子就會長生不老?

所以我們一直補充 BCAAem 或是生長激素就可以長壽了嗎?

並非如此!我們以 IGF-1(類胰島素生長因子)為例,有研究證實 IGF-1 濃度偏高,罹患攝護腺癌、乳癌、腸胃道癌等癌症風險將增加;還有其他研究顯示,體內 IGF-1 的濃度若落在平均偏低的位子,則較容易表現較長的生命,但是過低或是過高的 IGF-1 濃度都有可能提高死亡率。從這裡我們就可以發現 IGF-1 不管太高或太低對我們而言都是危險的,並不能一味的去提升或抑制一個因子、基因的表現量!

人人都希望能夠長壽,阻斷 bcat-1 基因還需要經過證實才能確定是否對人類有效,而人類生長激素的補充,必須要在適當的時間攝入適當的量(千萬不要自己隨意補充)。其實在長壽基因的實驗中,最困難的是要如何推論這些對於模式生物有影響的因素,對於人類也會有相同的影響?同時,人們的壽命也不止受到基因的影響,還有環境以及飲食的因素,要如何去除這些干擾變數也是一大挑戰,但相信在這個科技快速進步的時代,科學家一定會找出長壽的秘方!

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DNArails

解密遺傳軌跡 x DNArails

一群基因駭客,將基因定序後的資訊加以解析,提供研究人員與醫生更精闢的見解,希望能夠藉由這些「基因x大數據分析」的成果,為人類的健康與壽命盡一份心力!