他由翁啟惠帶領進入醣世界，在台灣開創一片天—中研院醣分子專家吳宗益專訪——《科學月刊》

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家：翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家？」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家，曾擔任兩屆中央研究院院長，任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面，翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師，共培養超過 500 位優秀弟子；他同時也是中研院、美國國家科學院的院士，更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士，向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿，他是斯克里普斯研究院（Scripps Research）與中研院合聘的研究人員，兩邊各自都有實驗室和學生，受訪當天他本人在美國加州，透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠，他是嘉義出生的子弟，初中考上臺南一中，高中三年級本已保送清華大學化學系，不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考，可惜生物不好，加上自己喜歡化學，便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業，退伍後他隨即投身於科學研究，算算日子，已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究，他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後，再跟王教授來到中研院擔任助理，當時（1972 年）正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」（類似大學的講師，目前已無此職位），前後服務長達 8 年，期間於 1977 年在職獲得碩士學位，碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成，是翁啟惠多年來的研究成果。

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文，小有所成，他依然希望更上層樓，因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造，接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲（George M. Whitesides）的指導。翁啟惠回憶，自己後來教育學生的理念與作法，多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下，翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位，又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究，1983 年他就成為德州農工大學（Texas A&M University）的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」，醣化學是什麼呢？翁啟惠解釋，維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質，以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外，翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端，而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處，正是出色的醣類合成能力！後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法、程式化一鍋合成法、醣晶片，到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題，都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅，不過其實到博士畢業前，他大部分仍著重於蛋白質的合成，直到獨當一面後，才正式投身醣類。因為在當時的學界，核酸、蛋白質才是顯學，醣化學是非常冷門的領域，即便今日也不算太熱門，更是難以想像應用於研究疾病。

因此，翁啟惠早期在美國當助理教授時，曾經無法申請到研究經費，甚至有計畫評審認為他誤入歧途，所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎（Presidential Young Investigator in Chemistry）的賞識，支持他站穩腳步，1987 年升任教授，才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門，而且難以合成，翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材？他的信心來自「酵素」 ，也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物，有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到，1970 年代分子生物學興起，新問世的基因改造潛力無窮，人造胰島素開啟生技產業的濫觴；但是 1980 年代時，化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素，實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調，很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家，但其實他本質上一直是化學家，探索分子層次的操作，研究醣分子與醣蛋白的有機合成，只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域，介於化學和生物的交界。

做出過人成績後，翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才，本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院（Scripps Research）半途冒出，院長勒納（Richer Lerner）親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域，正在招募人才，而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一，只收博士生，不僅有多位諾貝爾獎得主，更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶，他原本也對 Scripps 研究院不熟，Scripps 當時還沒有化學部門，但沒想到相談甚歡，1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授，一做就做到 2006 年。現在，Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

Scripps 研究院不僅環境怡人，學術資源也豐沛，讓翁啟惠能專注研究，而不必為經費擔憂。如今，他再度成為 Scripps 研究院的講座教授（Chair Professor），美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金，有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說，臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體，可是支持人才更重要， 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域，然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法，讓醣化學逐漸受到重視，他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士，接著又榮獲多項化學領域的一級大獎：2014 年得到沃爾夫獎（The Wolf Prize），2021 年是威爾許獎（Welch Award），2022 年又獲頒四面體獎（Tetrahedron Prize）。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎，也讓許多人好奇，再來會是諾貝爾化學獎嗎？

對於這個問題，翁啟惠認為可遇不可求，得獎也講究機運。不過每次獲獎，他都覺得是很好的鼓勵，激勵他繼續往前走。更重要的是，翁啟惠不是單打獨鬥，每次獎項表揚的成就，背後都是整個團隊的努力，因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢：遍布全世界的學生

說到培養人才，這也是翁啟惠的強項，可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得，翁啟惠眼睛炯炯有神，隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師，也是一輩子的志願。看到學生有成就，就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位，遍及世界各地，包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有，像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指出必須加強兩點訓練：獨立思考與表達能力。

表達為什麼重要？試想，一個人花費多年辛苦取得學位，去應徵工作，卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達，才能讓人覺得你的工作重要，呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課，總是在他與學生第一次碰面立刻開始：「為什麼找我當指導教授？」。給他滿意的回答，才能成為他的學生，成績並非最優先的考量。

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」，讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體，反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析： 由學生獨立完成的成果，才會認為是自己的成績。否則即使成果再好，學生也可能覺得那是老師的東西，不是自己的成就。當學生獲得成功經驗，對自己有信心，此後便能更加獨立，建立正向循環。

另一方面，由於學生有大片空白可以填補，所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到，他有很多超乎預期的重要研究，是來自學生自己的嘗試。例如，研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年級仍苦無突破，翁啟惠建議他發揮寫程式的專長，果然順利完成發表，後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司，至今已工作超過 20 年。

不過，讓學生自己摸索，失敗怎麼辦？翁啟惠認為失敗為成功之基礎，學生經歷失敗，才能培養耐心，累積應付挫折的經驗，打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣，只要保持興趣，失敗也能學到新東西，而成功則能增強信心，有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生，與其等待老師指導，不如勇於嘗試、放手去做。

研究院院長時期：積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間，茁壯為世界第一流學者，各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才，自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識，促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣，並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準，他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要，有好的產業才能吸收廣泛的人才，例如臺灣的半導體產業，可以讓理工科系學生不愁出路，產生正向循環。

但另一方面，生物科技已成為各個科技大國的明星產業，臺灣每年有大批醫藥、生技的人才，卻沒有相應規模的產業，無法人盡其才。

為了推動生技產業，法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），與專家合作完成臺灣版本的法規，將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神，就是由政府補助學術研究，做出初步成果後，再技術轉移給業者尋求商業化，後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面，國家生技研究園區、中研院南部院區，都隨著翁啟惠的規劃步上軌道，讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然，產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為，如果學者發表的論文成果，同時也能促進產業，讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作，而是要慢慢建立起產學合作的文化，將研發成果回饋給社會。

往好處看，臺灣的生技產業與產值都持續進步中，而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身，為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢？時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——這是他少數獲得的生醫獎項之一，加上總統年青化學家獎，使他在美國學術界站穩腳步，也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始，初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂，跟著前輩們邊看邊學，解決一家又一家企業的疑難雜症，而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後，發現產學目標很不一樣，學者要優先發表論文，企業則是產品導向，講究解決問題。

訪談之中，翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如，有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜，避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻，那時很多重度菸癮者抽到頭痛，產品只能先緊急下架，菸商損失慘重；後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質，若短時間抽很多根菸，大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作，很多都和翁啟惠醣化學的本業無關，卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到，美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才，即便尚無業界經驗，也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到，美國東岸的新英格蘭周邊，是產業歷史最悠久的地區，也分佈許多老牌大企業；西岸的加州則不同，主要是新創小公司。不同地方各有特色，衍生出多變的產學文化。

相比之下，臺灣也具備潛力，就看經營出什麼文化。翁啟惠認為，我們已經建立民主自由的社會，若要更上層樓，臺灣萬萬不可孤立，要主動與國際交流，並發展自己的特色。

有交流，創意的火花才有可能碰撞，或許那個坐在你隔壁的人，就是未來的合作夥伴！翁啟惠提到，總部位於加州聖地牙哥，以基因定序闖出名號，至今仍蓬勃發展的因美納（Illumina）公司，其共同創辦人沃特（David Walt），正是他在麻省理工學院實驗室的同儕！有次邀請沃特到 Scripps 演講，剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者，演講結束之後，沃特便與兩位投資者私下討論，就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在！未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年，醣化學將近 40 年，翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力？」，一如談教育時的熱情，翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中，醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息，製作蛋白質行使功能，但是時常還要加上醣的參與，偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製，只能用化學合成，細胞表面佈滿的醣分子結構不對，功能就不同。

以抗體為例，抗體是一種醣蛋白，我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標，消滅病毒。相對卻少有人意識到，抗體的一端附著目標後，另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒，這步正是依靠醣分子，因此醣類會影響抗體的免疫功能。

相對的，病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒，假如病毒外頭的醣化修飾不同，也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒，感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗，翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性，研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑，並非將病毒露出來的表面設為目標，而是要去掉病毒外層的「醣」衣，也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變，躲避特定抗體，但是被醣基包裹的位置不太會變，或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗，若是成功，便有機會成為所謂的「廣效疫苗」，接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化，特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒（例如 SARS-CoV-2）。

除此之外，翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人，其難處在於，疫苗刺激產生抗體，辨識外來入侵的異物加以攻擊；但是癌細胞是人體細胞變異産生，上頭存在的成分正常細胞常常也有，設定癌細胞打擊，反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是，癌細胞外頭有些醣化修飾，不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子，適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者，正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待，最終是否能投入實戰，仍有待分曉。

關於醣化學，翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色，以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話：「興趣是研究的動力」

翁啟惠語重心長地提到，醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者，未來則要看能否引發年輕人的興趣，因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域，翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家，但是他提醒年輕人，跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好，跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色，積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求，但不懂得製造；電子業擅長製造，但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境，創造新的可能性。

最後，翁啟惠提醒學生，做研究一定要長期投入，深入鑽研，若是短短幾年就轉換領域，只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要，有興趣才有動力，而興趣的培養則來自日常的自我探索。

• 作者／郭家驊，台北市立大學體育學院院長

研究顯示：耐力體能好的人，死亡率較低，而影響耐力體能的因素有哪些呢？本期 ILSI Taiwan 專欄邀請台北市立大學體育學院院長郭家驊特聘教授撰文，解析運動關鍵營養成分──「醣」，並一步步串聯起它與「肌肉肝醣」、「耐力體能」、「死亡率」之間的層層關聯，最後提出能增加肝醣儲存、改善身材的具體建議。如此生活化的精彩內容，千萬別錯過！

肌肉肝醣的多寡，決定耐力體能的好壞

人體肌肉在安靜狀態下主要以消耗脂肪組織的「脂肪」為主，而在運動過程中肌肉則以大量消耗「三磷酸腺苷( adenosine triphosphate, 以下簡稱 ATP )」為主。支撐 ATP 快速生產的能源主要來自於肌肉內儲存的肝醣 ( glycogen )，雖然血糖也會在肌肉快速收縮時加速滲入肌肉內，但細胞膜轉運過程較慢，仍緩不濟急。

肝醣的優勢在於它已儲存在細胞內部，當氧氣還來不及進入肌肉時，肝醣便可迅速分解為葡萄糖，透過無氧代謝快速釋放能量，以維持肌肉內 ATP 濃度恆定，使肌肉在高速挑戰下仍可正常運作。相對的，脂肪無法在缺乏氧氣時分解，因此只能作為人體安靜狀態下的主要能源。在進行超過 1 分鐘的最大負荷高強度運動時，肌肉肝醣決定了耐力體能的好壞。

澱粉：補充肌肉肝醣的最佳來源

人體肝醣的結構與植物中的澱粉^註1類似，都是由葡萄糖所構成。因此，要使運動後迅速恢復肌肉肝醣的最佳方法就是攝取澱粉。運動後要迅速恢復肌肉肝醣，澱粉比果糖的效果更好。由於肌肉對果糖的吸收運轉機制較弱，飲食攝取的果糖大部分被肝臟吸收，果糖對肌肉肝醣儲存的貢獻極小，故大多數市面上買到的果糖飲料並非補充肌肉肝醣的最佳來源。

高強度運動：促進肌肉儲存肝醣的能力

運動挑戰會使肌肉產生適應能力，即消耗肝醣能提高肌肉肝醣的儲存能力，對某些人而言，運動 2-3 天後的肌肉可增加 2 倍的肝醣儲存量。在飯後胰島素正常分泌的狀態下，人體內 85 %的葡萄糖會儲存到肌肉組織。因此，肌肉儲存醣的能力愈好，血糖控制的能力也愈佳。

一般休息、做家事，以及走路等相對靜態的活動對於肌肉肝醣的消耗可說是微乎其微。這些微量活動的過程，由於氧氣供應充足，肌肉主要消耗血液中來自脂肪組織的脂肪酸。因此，若要增加人體飯後的葡萄糖儲存空間以降低血糖，須要仰賴高強度運動，當挑戰的肌肉群愈多、強度愈高，將愈能避免飯後碳資源被儲存到肌肉以外的位置，如：脂肪組織與肝臟等，可達到「增加控制血糖能力」與「避免腹腰部肥胖」雙重目的。

「醣類/蛋白質的攝取比例」會影響壽命？

醣類攝取的多寡是否會影響壽命？較有名的研究來自於百年人瑞比例極高的日本沖繩，當地人大多採取高澱粉、低蛋白的飲食模式。有趣的是，如果沖繩人移居日本本島生活，其原先心臟病與代謝症候群的保護效果便消失。在知名的動物隨機介入研究 ( Geometric Framework for Nutrition ) 也發現類似的證據，即獲得「高澱粉、低蛋白」飲食介入的動物壽命最長。

人體研究目前的主要限制在於，完全沒有隨機分組研究報告 ( Randomized control trial ) 能證明醣類（即澱粉類）攝取的比例是否會影響壽命，現有的人體研究證據多是以做完飲食問卷後進行分組，觀察各組在一段時間後的死亡率。

由於飲食攝取偏好也與許多其他影響死亡率的行為，如：教育水準、吸菸、家庭等具有高度相關，故不是最完美的科學證據。此外，追蹤時間不夠長的研究（小於 15 年），預測死亡率有效度將大打折扣，無法產生因果關係，不適合當成好的飲食建議依據。

目前只能說在觀察時間較長的研究中，高澱粉、低蛋白的飲食可能對處於體重慢速上升的年輕人與中年人是較好的選擇；至於過了 65 歲後體重開始下降的高齡者，若蛋白質攝取比例較高，未來死亡率則較低。但需注意的是，高澱粉飲食須搭配足夠強度的規律運動，如果每天採取高澱粉飲食卻不運動，則容易產生肥胖。

運動後盡快用餐，擁有肝醣儲存、改善身材雙重效果！

耐力體能為預測未來死亡機率的重要指標，而肌肉肝醣儲存的多寡會直接影響高強度耐力運動能持續多久（即耐力體能的好壞）。運動後迅速回補肌肉肝醣主要的食物來源為澱粉，是人類的重要主食，也是最能誘發胰島素分泌的營養源。

養成運動習慣，可使得這個合成機制移向受挑戰的肌肉組織，使肌肉組織能儲存較多的肝醣與蛋白質，同時使得其他組織，如：脂肪組織與肝臟的能源儲存相對減少，達到身材改變的效果。建議主餐前可先進行消耗肌肉肝醣的高強度運動，運動完及早用餐，儘量不拖延，若拖延用餐時間，增加肝醣儲存、改善身材的兩大效果將大打折扣。

註解

1. 澱粉：為食物成分，最佳食物來源是「全穀雜糧」。

• 本文轉載自 ILSI Taiwan-2019年第8期《醣—運動關鍵營養成分》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 ILSI Taiwan 喔！
• 作者／郭家驊│特聘教授
  美國奧斯汀德州大學運動營養學博士，現任台北市立大學體育學院院長、台灣運動營養學會理事長。研究領域為運動營養學、運動與肥胖專論、運動與新陳代謝等。

• 文/陳磬揚│泛科學新手實習生，化學系畢業但不想待實驗室或科技廠，但看到什麼知識都想一頭栽進去。希望能從跳出來的視角看科學，翻譯引介更多科學界的趣聞給讀者。

新反應很少見，是化學家太偷懶了嗎？

你好奇過世界上這麼多化學實驗室，到底存在多少種化學反應嗎？其實我們在高中甚至大學課本裡所學到的反應，很多年紀都比我們還大。在 2014 年一篇名為〈那些新反應都消失去哪了？〉¹的期刊文章中，作者統計了 30 年來的藥物化學研究，發現了在最常用的合成反應中，沒有任何一個是 1994 年後新發現的；而僅僅兩個反應就涵蓋了超過半數的藥物合成反應。

為什麼會這樣？其中一個解釋是：藥物研發者在化學的大空間裡受限於一個小小範圍，我們只能透過已知的反應和可取得的組構元件（就像用有限的方式組合固定類型的積木）。當然還包括原本就存在的限制，來自於生物方面或是試劑穩定性，例如接觸到空氣就會起火的試劑，被使用的頻率就會比較低，因為大部分實驗室並不會配有隔絕氧氣的手套箱。（而且大多數的化學家都希望留住自己的頭髮跟眉毛）

此外統計也指出，眾多化學家所研究出的分子，都偏向特定的形狀。太多人研究相近的分子結構，可能造成我們對化學世界的理解偏誤，因此作者呼籲化學家們多嘗試一些沒做過的反應。

然而，化學家真的是偷懶嗎？或者這樣的現象代表著，其實眾多的合成化學實驗家都面臨了一樣的難題，而忍不住嘆口氣說：「唉，如果某某反應真的存在這世間，我就不用卡關在這裡了」呢？

夢幻反應許願池，原來卡關在這裡

從最簡單的反應，到可能登上諾貝爾獎的重大發現，讓我們來看看藥物化學家的「夢幻反應許願池」：

1. 氟化：在具有多個官能基的分子中，把特定的氫置換成氟。
2. 異原子的烷化：在有多個異原子（除了碳氫以外的原子，常見為氧、氮、硫）的環上，能夠選擇其中一個來接上烷基。
3. 碳-碳耦合：希望能有更多方法，能把兩個脂肪烴類的碳接在一起，使得適用的反應物更廣泛。
4. 製作或修飾雜環：能在雜環上連接新的官能基；若能從頭製作出全新的雜環分子就更好了。
5. 交換原子：選擇特定的兩個原子交換位置，例如把一個環上的碳、氮原子交換。

隨心所欲的氟化

將 C-H 轉換成 C-F 的反應排在清單上的第一名，並不讓人意外。

超過 20% 的商業藥品含有氟，抗憂鬱藥百憂解（Prozac）就是一例。只要加上一個氟原子，就可能增加藥品在代謝上的穩定性或是親脂性，讓藥物更容易直接穿透細胞膜。²然而，這個反應沒有方法可以一步到位完成。如果在得到先導化合物後，才想要多加上一個氟，通常都需要從頭開始，改用含氟的起始物。

目前有幾種氟化的方法，但都需要安裝上另一個具反應性的基團，如錫或硼的片段（芳香類），或是雙鍵、環氧基（脂肪類），再進行取代反應換上氟。所以藥物化學家非常希望能有可靠的方法直接把氫換成氟。但即使能直接從碳氫鍵氟化，仍然會面對到選擇性的問題。可能會得到氟接在不同位置的產物混合在一起，或是過度氟化的產物（利用自由基氟化的連鎖反應並不易控制）。又因為分子上多出一個氟，並不會顯著改變反應性和物理性質，所以也很難在事後將副產物或過量的起始物分離去除。

在有多個異原子時烷化

要在吡啶酮 (pyridone) 的氮或氧上接上官能基，感覺似乎不困難，（相較於要修飾有數十個官能基的巨大分子）理論上在藥物化學界也很常出現。但讓人訝異的是，這件事目前難以實現，如果我們嘗試如此，最後也只能得到氮取代、氧取代兩種產物的混合物。

有化學家嘗試理解吡啶酮兩面的反應性，但這當中牽涉了太多個別的因素：取代基的種類、烷化的試劑、用來移去氫離子的鹼、溫度甚至溶劑等等，因此仍然很難去預測或控制產物。在藥物研發中有許多雜環分子都面臨類似的問題。例如吡唑 (pyrazole) 和三唑 (triazole) 的環上分別有 2 個和 3 個氮原子，但沒有任何試劑的組合可以選擇性地只修飾其中一個氮，因為這幾個氮的反應性都太相近了。 因此，能任意控制取代基接到想要的位置，也排上了化學家的許願清單。

碳-碳耦合

有機化合物的骨架由碳組成，但要讓碳跟碳發生反應接在一起卻是非常困難的。在小分子的反應，可以用一些官能基讓碳更有反應性，但要將兩個複雜的分子接在一起，卻因為複雜的分子上有太多可能發生反應的位點，最後產生我們不想要的副產物。

因此，交叉耦合反應（cross-coupling）就顯得非常重要。2010 年諾貝爾化學獎就是頒給三位研究出以鈀催化交叉耦合的化學家。這三人的研究，都是利用鈀催化，把兩個 sp2 (平面三角形)或芳香性的碳連接在一起，進而製造出一些重要的有機化合物骨架。但這還不夠，科學家希望能發展出針對 sp3（正四面體）的碳也能適用的耦合反應。這在藥物化學中很重要，因為 sp3 的飽和碳上做一些微調，可以減輕藥物副作用，但不會大幅影響其它藥物特性。

然而，不論選用什麼金屬來催化，所有的交叉耦合反應反應，都需要在前驅物預先接上官能基，催化用的金屬才找得到要在哪個位置反應。要做出這樣的前驅物，有時原本就困難重重。所以，化學家最大的心願，仍然是找到直接把飽和而穩定的 C-H 鍵轉換成 C-C 鍵的方法。

製作和修改雜環

大約 60% 的小分子藥物具有雜環的核心。許多小的雜環可以商業取得，但買不到的分子經常讓人頭痛。如果你手邊有容易取得又便宜的原料例如吡啶（pyridine；把苯的一個碳換成氮的分子），想要接上一些取代基，這看似簡單，但你有時會發現只是要做出合成的起始物就需要七八個步驟。當然不是直接把取代基一個個接上去就好──這件事還在許願清單上而不是課本裡。

雜環之所以棘手，是因為許多設計給碳氫芳香環類的反應，並不能適用於雜環。例如氟化反應的試劑可能會直接把雜環分子氧化破壞掉，而不是接上氟原子；原本可以連接碳原子來在催化交叉耦合的金屬原子，也可能被雜環上的氧、氮原子抓住，反而沒辦法順利完成反應。

對於芳香性的雜環分子，確實有接上官能基的方法，但就像前面所說的，立體效應和電子效應等等各種複雜因素，讓化學家很難預測產物。若要製作脂肪性的雜環，則需要從非環類的前驅物出發，經過漫長痛苦的合環反應，而一旦合環失敗就得重來。種種困難使得許多可能很重要的分子遲遲沒有被研究、製作。

2009年，英國生技公司的化學家們發表了一篇文章〈屬於未來的異原子芳香環〉，用電腦學習的程式，列出了超過3000種在合成上可行，卻從來沒被做出來的分子（目前已經合成出來的約是1700個左右，而每年新合成出來的大約是10個），希望能帶給化學界新的刺激。

最夢幻的項目：任意原子交換

來到這份許願清單的最後一項，也是最夢幻的一項：把一個結構裡的碳，直接交換成想要的原子。

這就像是基因編輯的化學版，可以鎖定特定的碳原子，直接換成氮、氧或硫。目前已知的反應中最接近這個的，是兩個都已經被發現超過一百年的反應：拜耳－維立格氧化反應（Baeyer-Villinger oxidation）和貝克曼重排反應（Beckmann Rearrangement），分別能在環狀的酮上插入一個氧或氮。但它們並不是真的取代原本環上的碳原子，最後環上的原子數會多出一個。

如果真的能做到這件事，化學家將不需要再像前面提到的一樣，煩惱如何在雜環分子上修飾官能基這類的問題。這當然是沒有先例的，也有些人認為這不切實際。但其實在 Crispr–Cas9 基因剔除技術⁴問世之前，人們也不認為基因編輯是可行的，所以或許只要化學家不偷懶（？），發現這個反應也是遲早的事呢。

• 本文編譯自《A wish list for organic chemistry》

參考資料：

1. Brown, D. G., & Bostrom, J. (2015). Analysis of past and present synthetic methodologies on medicinal chemistry: where have all the new reactions gone? Miniperspective. Journal of medicinal chemistry, 59(10), 4443-4458.
2. Drug Lipophilicity and Absorption: The Continuous Challenge in Drug Discovery
3. Heteroaromatic rings of the future
4. 科學月刊：物種基因剔除技術爆炸性的新突破─CRISPR/Cas9技術淺談