西班牙流感之謎——科學史札記（一）

本文轉載自食藥好文網

• 文／黃育琳 食品技師

民以食為天，你吃的食物是安全的嗎？

中國大陸上海市在 1988 年曾因毛蚶貝類污染而爆發 A 型肝炎疫情，造成約 30 萬人感染，其中 47 人死亡 ^[1]。

我國於 2014 年 10 月至 11 月期間，急性病毒性 A 型肝炎本土病例達 30 人（其中 25 人住院），經衛生福利部疾病管制署（以下簡稱疾管署）與衛生局調查發現，多數病例於潛伏期間有生食蠔類（牡蠣）、文蛤或蛤蜊等貝類水產品 ^[2]。

這起事件極有可能是所謂的「食媒性疾病」。

何謂食媒性疾病？

食媒性疾病或稱食源性疾病（foodborne illness or foodborne disease）是指經由吃進被污染的食物或飲水等所致的疾病，常見症狀包含噁心、嘔吐、腹痛及腹瀉等。

依世界衛生組織的資料顯示，全球每年約有 6 億人因食用受到污染的食物或飲水而生病，其中 42 萬人死亡，又以兒童占多數。學童在校園中常暴露於共同的飲食及水源，人與人之間接觸密切，傳染病原很容易透過飛沫、糞口與接觸途徑傳播，易造成校園群聚感染事件發生 ​​^[3]。

但追溯污染源並不容易，食物在種植（或養殖）、採收、儲存、運送、製造、加工、包裝及烹調等任一階段都有可能被污染。且旅行和國際貿易頻繁更是提高被污染食品跨國散播的可能性 ​​^[3]，使農場到餐桌的食安管理顯得十分重要。

A 肝病毒之分布

一開始提到因吃下受 A 型肝炎病毒（Hepatitis A virus，以下簡稱 A 肝病毒）污染的食物而感染 A 型肝炎，就是很典型病毒型食媒性疾病的例子。

A 肝病毒的流行主要與當地的衛生環境有關，主要流行地區包括亞洲、非洲與中南美洲等地區，尤以東南亞、印度、中國大陸等地區較為嚴重。

在開發中國家，人民多半在嬰幼兒時期，常因攝入受 A 肝病毒污染的水或食物而感染（通常 6 歲以下兒童感染約有 70% 無臨床症狀或症狀輕微），成年後多半已具有免疫力。

然而在已開發國家，衛生環境大致較佳，很多年輕人並未感染過 A 肝病毒而不具免疫力。臺灣便是如此，大部份的兒童及青少年（尤其是都會地區）都未具 A 型肝炎抗體，使爆發流行的風險增加 ^[1]。

A 肝病毒之特性與感染症狀

A 肝病毒是一種無套膜，直徑約為 27 nm 的 RNA 病毒，潛伏期約 15～50 天，其所引起的 A 型肝炎，屬第二類法定傳染病 ​​^[1]。

患者臨床症狀包含發燒、肌肉酸痛、疲倦、食慾不振、腹部不適、噁心、甚至嘔吐等，持續幾天後，病人會出現有茶色尿或併有眼白變黃（即黃疸）的徵兆，急性 A 型肝炎並無特殊療法，通常採一般的支持性療法即可痊癒 ^​​[1]。

而 A 肝病毒主要是透過糞口途徑傳播，最可能被污染的食品或飲料如水果、蔬菜、貝類、冰和水（包括冷凍或未經澈底加熱），感染者沒有確實洗手並接觸其他東西也會造成病毒傳播 ^[1]。

不過 A 肝病毒的生命力頑強，對胃腸道極端的 pH 值和酶之耐受性高，能在不利條件下存活，被污染的食物需加熱超過攝氏 85 度且持續至少一分鐘才足以使 A 肝病毒失去活性。

再加上只要有極少量病毒顆粒存在便足以使人致病，所以即使食品所含的病毒量很低，仍具有食品中毒之風險 ^[4]。

食品從業人員基本要求《食品良好衛生規範》

為了避免食品受到病毒污染，食品從業人員的「衛生管理」就非常重要，我國行政院衛生福利部為了確保食品業者之衛生管理，已制定《食品良好衛生規範準則》（The Regulations on Good Hygiene Practice for Food, GHP）。

GHP 是食品業者確保其食品在製造、加工、調配、包裝、運送、儲存、販賣、輸入、輸出等過程中的安全衛生與品質，是最基本要求，所有食品業者皆應實施 GHP，在 GHP 附表二即說明：

食品從業人員經醫師診斷罹患或感染 A 型肝炎、手部皮膚病 、出疹、膿瘡、外傷、結核病、傷寒或其他可能造成食品污染之疾病，其罹患或感染期間，應主動告知現場負責人，不得從事與食品接觸之工作。

雖然是安全衛生品質的基本要求，卻還是有不少業者會疏忽，導致感染事件重蹈覆徹。

最佳預防方式就是注重衛生管理

除了 A 肝病毒之外，諾羅病毒、E 型肝炎病毒及沙波病毒皆是常見的病毒型食媒性疾病，這些病毒感染均無特效藥物可治療，僅能採用良好的支持性療法幫助病人痊癒。

因此最佳的預防感染方式就是做好衛生管理，包含：

1. 個人衛生：準備食品前及進食前，還有如廁後皆要確實洗手。
2. 在飲食衛生：飲水要煮沸再飲用，所有食品都應清洗乾淨並澈底加熱，不生食。
3. 環境衛生：維護廁所環境清潔，廚房及飲食用具要保持清潔。

參考資料

1. 衛生福利部疾病管制署，2018。急性病毒性 A 型肝炎  疾病介紹。
2. 衛生福利部食品藥物管理署，2023。A 型肝炎病毒(Hepatitis A virus)。
3. 衛生福利部疾病管制署、國立臺北教育大學，2016。食媒性疾病防治 教師指引手冊。臺北市：衛生福利部疾病管制署。
4. Bozkurt, H., Phan-Thien, K. Y., van Ogtrop, F., Bell, T. and McConchie, R. 2021. Outbreaks, occurrence, and control of norovirus and hepatitis a virus contamination in berries: A review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 61:1 116-138.

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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2022 年 12 月 26 日也開放了出入境的管制，並且解除封控；有些媒體報導，解封之後的 20 天，中國感染人數就達到 6 億，這個數字幾乎就是三年來的全球病例通報總數……。

有人認為這樣大規模的感染會產生新的變異株，這個推測根據在哪？另外，若是新變異株擴散開來，次世代疫苗是否仍有用？

次世代疫苗能否對抗新變異病毒

首先，我們來談談新的變異株以及這一波中國疫情帶來的影響。

現在的變異株 XBB、XBB 1.5、BF.7、BQ.1.1 等都是 Omicron 衍生而來的，例如：XBB 或 XBB 1.5 都是由 BA.2 突變而來，而 BF.7 以及 BQ.1 則是由 BA.5 突變形成新的變異株；這些變異株比起原始株具有更強的免疫逃避性以及傳播力，這也表示著，疫苗所產生的抗體效果更差，傳播的機率更高。

因此，如果只打了三劑原始株疫苗，體內的抗體幾乎無法對抗 BQ.1 及 XBB，即便是打過疫苗又經歷過 BA.2 或 BA.5 的突破性感染，體內對抗 XBB 及 BQ.1 的效果也有限；不過若是打次世代疫苗的加強劑，對比施打四劑原始株疫苗，對抗 XBB 和 BQ.1 效果仍較好。

以台灣 COVID 流行的數據來看，本土主要流行病毒株仍然為 BA.5 以及 BA.2.75，兩者佔了 83%，BQ.1 目前已佔 2% ；而在境外移入案例中，BQ.1 和 XBB 雖然僅佔 18%，但 BQ.1 或 XBB 都比 BA.5 有更強的傳播力和免疫逃避力。未來 BQ.1 或 XBB 有可能逐漸取代 BA.5 和 BA.2.75 成為台灣流行的變異株。

至於新的變異株是否更「毒」呢？根據分析再感染研究報告指出，Omicron 開始流行的前三個月，其再感染率達 3.31%，這也顯示面對新的變異病毒株時，的確有再感染的風險。但若是我們觀察 XBB 和 BQ.1 取代其他病毒株流行的國家中，其實住院率並沒有明顯上升，這可能表示 XBB 和 BQ.1 的毒性沒有增加，或是因為二價疫苗施打。

短時間大規模疫情會產生新的變異病毒株？

由於 SARS-CoV-2 為 RNA 病毒，較 DNA 病毒在複製過程中更容易產生突變；另外，若病毒感染了免疫低下的族群，更容易在人體內產生更多突變，新病毒株越容易產生。但也不必過於擔憂，突變後的病毒在傳播後，還需進行淘汰賽，才能選出強者病毒。

那麼是否打了有效疫苗或是感染過的人，就不會促使病毒產生新的變異呢？這牽涉到了一個免疫學上的概念——「抗原原罪現象」。

這個現象是指，當我們身體藉由感染或疫苗注射獲得抗體後，若再次遇到有「些微差異」的病毒時，身體會傾向使用之前獲得的抗體記憶來產生抗體，而無法針對該病毒產生更有效的免疫力；也就是說，如果這些先前的抗體沒有辦法有效滅掉變異病毒時，反而會變相篩選掉之前感染的病毒，留下可以躲開抗體攻擊的變異病毒。在這樣的條件下，當環境充斥著大量病毒，造成突破感染，更助於變異病毒成功突圍而出。

另外還需考量到，不同國家、地區流行的病毒突變株不同，所施打的疫苗也不同，這就表示，如果疫苗效果越差，又將帶口罩、隔離、消毒等公衛措施取消，便會促使病毒傳播到已經具有抗體的人，造成突破性感染。

疫情不透明的地方怎麼知道嚴不嚴重

在台灣，中央疫情指揮中心會每天發布感染的人數，並且每隔一段時間就會公布各種病毒株比例，我們可以根據數據和自身狀況調整防疫的強度。

然而有些地方可能因公衛不發達或是刻意掩蓋，使得疫情統計困難，讓外界無法得知疫況。那麼，可以透過什麼方法知道這些地方的疫情狀況呢？

透過英國醫療資訊分析公司 Airfinity 收集數據並以模型推估，中國各省每日確診病例可能會達到 480 萬人的峰值，這瞬間大量的染疫人數會使醫療體系承受極大負擔，這勢必會造成排擠效應，許多原先可治療的患者，可能因醫療資源擁擠或缺乏護理而死亡。

除此之外，我們也可以藉由 PCR 檢測看出端倪。中國開放出入境後，在各地機場的檢疫陽性率約在 10% 到 50% 之間，所以即便持有 48 小時的 PCR 陰性證明，仍有一定比例的人向外輸出病毒，顯示當地疫情嚴峻。

最後，還是反覆呼籲，如何降低感染風險，其實就是我們都知道的——「勤洗手、戴口罩、不摸口鼻」！

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