災難醫學（三）：不可忽視的災區心理衛生

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

「風聲鶴唳，草木皆兵」形容疑神疑鬼、驚恐不安，典故來自歷史上著名的「肥水之戰」。當時的慘烈狀況，前秦苻堅甚至可能出現與戰爭有關的創傷後壓力症候群 PTSD 的症狀。

根據《晉書·卷一一四．苻堅載記下》和《晉書．卷七九．謝安列傳》的記載，東晉時期野心勃勃的前秦苻堅意圖征服中原，東晉太元八年（前秦建元十九年）（西元 383 年），他率領龐大的八十萬大軍逼近肥水，準備進攻東晉。

東晉派出大將謝玄和謝石帶領八萬精兵抵抗。苻堅錯誤地認為東晉兵力不足，自以為佔有優勢，計劃迅速擊敗晉軍。然而未料到謝玄巧妙運用奇襲戰術，使苻堅損失了許多重要將領和士兵。

在肥水戰前，苻堅登上壽陽城觀察晉軍的情勢，卻發現晉軍部隊整齊有序，士氣高昂，戰鬥力十分強大。他遙望八公山，發現山上長滿無數草木，隨著風吹過，那些草木地晃動就像無數士兵在移動，於是他轉身對弟弟苻融說：「你看那山上，還有那麼多實力強大的軍隊，誰說晉軍很少呢？」這顯示出他內心的憂慮和恐慌，也是「草木皆兵」的由來。

後來苻堅的軍隊在淝水一戰中遭受重大失敗，苻融壯烈戰死；苻堅本人中箭受傷，只能率領殘兵拼命逃回北方。當他們逃亡的過程中，只要聽到風聲呼嘯、飛鶴的鳴叫聲，他們都以為晉軍仍然緊追不捨，他們日夜奔逃，飢寒交迫。然而，當他們最終回到北方時，龐大的百萬大軍已經損失了七八成。逃亡的過程他們疑神疑鬼，恐懼不安，也是成語「風聲鶴唳」的由來。

看不見的敵人——戰爭壓力造成的心理創傷

我們對於 PTSD 的了解，並非一朝一夕就在醫學上產生了共識，從誤解到了解，是數百萬歸來士兵們的真實體驗。

1914 年，第一次世界大戰發生的早期， 英國遠征軍（British Expeditionary Force）發現多達 10% 的英國軍官和 4% 的士兵在戰鬥後出現一些醫學上的症狀，包括耳鳴、健忘症、頭痛、頭暈、震顫和對噪音過敏，甚至有人表現出恐慌、恐懼、逃跑，或是嚴重到無法思考推理、睡眠、行走或說話。由於這些症狀和腦部神經直接受傷類似，當時被認為是一種因中樞神經受傷而導致的精神疾病，但奇怪的是那些士兵們的頭部其實並未發現任何的外傷。

1915 年，英國醫生查爾斯·邁爾斯（Charles Myers）首次在醫學期刊柳葉刀（The Lancet）使用「彈震症」（shellshock）一詞，用來形容因為爆震衝擊而造成生理以及心理受損的士兵。

第二次世界大戰（ 1939 年至 1945 年）後，隨著對士兵出現的壓力症狀有很多的認識，醫師的診斷上開始使用戰鬥反應壓力（Combat Stress Reaction (CSR)）取代彈震症。雖然比起彈震症有了更多的了解，但醫學界們對於該症狀的出現仍不清楚。

1955 年，越戰爆發，美國總共派出 270 萬人前往越南作戰，最後高達 70 萬人需要某種形式的心理治療。

戰爭後的第二次創傷

創傷後壓力症候群 PTSD 被發現以前，已遭受精神創傷的士兵們可能需要面對社會歧視所造成的二次傷害。當時由於對彈震症的成因了解極少，有士兵因此被指控逃兵以及懦弱被送上軍事法庭，甚至因此被處決。越戰後雖然試圖重新融入社區的遭受創傷的退伍軍人數量相當驚人，但他們既無法獲得適當的治療，也無法從退伍軍人管理局獲得殘疾撫卹金，導致美國產生極大的家庭以及社會問題，也催生許多描述退伍士兵因戰爭創傷導致無法正常回歸社會的經典影視作品，如電影《越戰獵鹿人 The Deer Hunter 》（1978），以及《第一滴血 First Blood 》（1982）。

創傷後壓力症候群 PTSD

在 1970 年代，臨床上醫師開始使用創傷後壓力症候群（posttraumatic stress disorder），簡稱 PTSD 一詞來診斷越戰回來的退伍軍人出現的症狀。一直到 1980 年代，美國精神學會（American Psychiatric Association）才將 PTSD 納入精神疾病診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition (DSM-III)）。雖然 PTSD 被正式承認為精神疾病，但診斷上仍面臨許多挑戰。最大的困難就是 PTSD 的症狀與太多的精神疾病相似，如強迫症（Obsessive Compulsive Disorder）和廣泛性焦慮症（Generalized Anxiety Disorder）。這也使得 PTSD 的歸類和診斷需要不斷的精進修正，在 DSM-IV 時 PTSD 歸類在焦慮症（Anxiety Disorder）的範疇，但在最新版本的 DSM-V，PTSD 已經和焦慮症分開來，有著自己的分類——創傷及壓力相關疾患（Trauma- and Stressor-related Disorders）。這也有助於醫界以及學界提高對 PTSD 的重視，能更了解 PTSD 對神經的影響以及治療方式。

中醫如何治療受戰爭創傷的軍人

根據《晉書．卷一一四．苻堅載記下》和《晉書．卷七九．謝安列傳》的描述，苻堅和許多他隊伍中的士兵已經出現 PTSD 的症狀，但西方國家一直到西元 1970 年代才對 PTSD 有更多醫學上的見解，那究竟古代中國是如何治療那些精神上受到創傷的軍人們呢？

中國傳統醫學的奠基之作，也是現存最早的中醫理論經典著作——《黃帝內經》，成書於戰國至秦漢時期，並在東漢至隋唐時期經過多次的修訂和補充。PTSD 出現的症狀，可能接近中醫所說的「驚悸」、「健忘」、「情志病」的範疇。在《黃帝內經》中《素問》的《舉痛論》就記載「百病生於氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，寒則氣收，炅則氣泄，驚則氣亂，勞則氣耗，思則氣結」，說明人的七情（喜、怒、憂、思、悲、恐、驚）傷人先造成氣的變化﹐然後才有各式疾病的產生。七情分別屬於五臟（心、肝、脾、肺、腎），以喜、怒、思、悲、恐為代表，稱為五志。五志與五臟的對應關係為心志為喜，肝志為怒，脾志為思，肺志為憂（悲），腎志為恐，所以說怒傷肝、思傷脾、喜傷心、憂傷肺、恐傷腎。

雖然 PTSD 涵蓋中醫許多症狀的描述，但古代中國並未有明確文獻指出治療的方式，透過現代醫學診斷以及中醫的結合，有研究認為 PTSD 最可能是熱、火或體虛引起的心神失調；肝氣鬱結；及腎虛。次要的模式是長期肝氣鬱結（肝主脾胃、肝火、痰火、痰濕和心火）以及心、腎和脾器官系統體質缺陷的結果（Sinclair-Lian et al., 2006）。如此治療上就可以根據中醫師的評估來進行各臟器的調節。

結論

我們能從許多經典文學和改編真實歷史事件的影視作品認識到戰爭的殘酷，但這遠遠比不上親身面臨戰場上的恐怖和帶來的創傷。戰爭奪取無數人的性命，存活者面臨的巨大的壓力也將改變一個人的一生。

• 草木皆兵 [正文] – 成語檢視 – 教育部《成語典》2020 [進階版] (moe.edu.tw)
• 風聲鶴唳 [正文] – 成語檢視 – 教育部《成語典》2020 [進階版] (moe.edu.tw)
• 風聲鶴唳，草木皆兵 [出現頻次較低的參考成語表] – 成語檢視 – 教育部《成語典》2020 [基礎版] (moe.edu.tw)
• 風聲鶴唳，草木皆兵_百度百科 (baidu.hk)
• Combat stress reaction – Wikipedia
• Shell shock – Wikipedia
• Post-traumatic stress disorder – Wikipedia
• 臺北市政府衛生局社區心理衛生中心-專題文章-認識創傷後壓力症候群 (gov.taipei)
• How Veterans Created PTSD – JSTOR Daily
• 圓扶原中醫診所 – 創傷後壓力症候群(Post-Traumatic stress disorder, 簡稱PTSD)… (facebook.com)
• 中醫基礎/七情 – A+醫學百科 (a-hospital.com)
• 五志（中醫術語）_百度百科 (baidu.hk)
• Airiti Library華藝線上圖書館_創傷後壓力症候群的情節記憶缺損與中醫治療
• Developing a traditional chinese medicine diagnostic structure for post-traumatic stress disorder – PubMed (nih.gov)

在銀行後巷泊好車，49 歲的巴西男子準備去領錢。幾名歹徒忽然竄出，持槍敲頭，將人押上另一輛車。數小時的挾持下來，他著實覺得要死了。^[1]

社交焦慮症

男子自幼羞澀，畏懼表演和社交。少年時期開始，每逢跟人互動，就顫抖、心悸、發汗。他不搭大眾交通工具，免得其他乘客打量；空有文憑與工作能力，卻頻繁轉職，就是沒膽於同事身旁用餐；報名學寫程式，半途而廢，僅因在同學面前打字極不自在。20 好幾的時候，有個電視節目介紹社交焦慮症（social anxiety disorder）。他看完，主動就醫。^[1]

社交焦慮症是常見的焦慮症種類，高達 13% 的人口在一生中曾患此疾。一般發病甚早，始於青春期。若未妥善治療，可能衍伸其他類型的焦慮症、憂鬱症（depression）及物質成癮等問題。^[1]

里約熱內盧聯邦大學（Federal University of Rio de Janeiro）附設精神醫學機構的醫師，開立鎮靜劑clonazepam，有時再加上抗憂鬱劑。儘管藥物稍能穩定其情緒，卻苦無適合的心理治療。他依然坐困家中，繼續母胎單身。直到 31 歲情竇初開，晨露般純淨短暫的交往，靠電話線懸繫著，連面都沒見上便結束了。37 歲那年，男子憂鬱、失眠、體重劇變、缺乏興致。抗憂鬱劑 nortriptyline 雖將他從低潮撈起，無奈焦慮的宿疾依舊。^[1]

創傷經驗

49 歲時，男子赴銀行提款險些沒命，心靈受到莫大衝擊。依據精神醫學的研究，再來至少有兩種可能的發展：一為「一朝被蛇咬，十年怕草繩」的創傷後壓力症候群（post-traumatic stress disorder）；二是「拍斷手骨顛倒勇」（phah-tn̄g tshiú-kut tian-tò ióng^[2]）的創傷後成長（post-traumatic growth）；亦有文獻認為兩者得以並存。^[1]

創傷後成長是災難性經驗帶來的正面心理影響，例如：轉變信仰、改善人際關係、學會珍視生命，以及提升對自我形象和能力的觀感等。一方面，破壞得大到足以摧毀定見，好創造擁抱新認知的契機；另方面，接下來的反芻，必須賦予該事件意義。置之死地而後生的過程，如同地震滅村，重建起的樓房可以耐震堅韌。^[1]

意外誠然可遇不可求，強度更是無從拿捏；爾後的劇情往哪走，並非全憑運氣。當事人如果勇於面對，不逃避思考及討論其經歷，便有從中蛻變昇華的希望。^[1]

創傷後成長

先是遭擄，然後獲釋，「到頭來我活著，像個贏家」。不會情感麻痺，沒有創傷記憶湧現，並未因此變得神經兮兮，也不刻意迴避相關情境。男子不僅無恙，竟然連焦慮也好了。「曾以為旁人都想著我，很怕被批評。挾持事件後，這般想法毫無意義。」他解釋：「…我領悟到問題源於內在，我決定自己受什麼左右。」不久，男子任職的公司財務困難，薪水減半，他也雲淡風輕。「那個經歷使我茁壯，若是過去大概無法擔待。然而現在我知道，綁架都沒致命，這次更不會。」^[1]

意外發生後，他從此敢在同事面前進食；參加了健身房；較常約會；而且搬離與母親同住的家。時至 2021 年，他的醫師發表其個案報告，擔任行政助理的男子已經 57 歲了，情況依然穩定，享受休閒活動和外出，「人生比從前多彩」。^[1]

1. Hühne V, Vigne P, de Menezes GB, et al. (2021) ‘The Remission of Social Anxiety Disorder After Trauma: A Case Report of Posttraumatic Growth?’. Frontiers in Psychiatry, 12:692637.
2. 中華民國教育部「拍斷手骨顛倒勇。」教育部臺灣閩南語常用詞辭典（Accessed on 12 JUL 2023）