瑞德西韋發展與原理（下）：模仿「核苷酸」阻止遺傳物質的複製！

我們的生命被機緣所定義，即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人，請戴口罩。」

這是長久以來，預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀，來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現，呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否；於是在疫情蔓延期間，防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩，甚至激進一點的作法，直接規定大眾關在家中、減少移動。

但是病毒真的這麼安分，就只待在呼吸道嗎？透過不同研究，我們可以一窺在 Omicron 出現前，新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合，是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢？不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞，都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是，與 SARS 病毒相比，新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力，增加了 10～20 倍^[1]。

也就是說，當你吸入含有病毒的空氣（機率較低），這些新冠病毒在路過上呼吸道之際，附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10～20 倍，或者更有可能是透過你沾染病毒的手，觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮（機率較高），而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋，為何新冠病毒最初感染階段，都是先在上呼吸道複製，且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下，就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣，SARS 主要感染下呼吸道，且病人要在肺炎重症發病後 3～4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時，穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪^[2]，因為一位被感染的乘客在香港上了船，造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人（占 19.2％），其中超過 50％ 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在，這就是無症狀感染的比例。另外，約有 20％ 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀，以及 30％ 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看，最大宗的感染者（80％）呈現輕微或無症狀。

而根據研究，24％ 的確診者，眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性，陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚，為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子，這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮，就是病毒入侵人體的要害，同時是人體系統受到影響的元凶，值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中，我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時，人體有足夠的時間，透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用，我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的，病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道，附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑，無論是鼻咽或是唾液快篩，很容易從這些部位檢測到病毒。

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強，透過上呼吸道局部的免疫反應，將病毒圍堵並控制，就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮，並沒有影響到關鍵的人體功能（嬰幼兒除外，因為他們的呼吸通道較窄小，若有任何發炎腫脹，就可能造成呼吸困難的緊急狀況），因此新冠感染者多數呈現無症狀，或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下，有效地抵抗了病毒的入侵；大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高，或個人先天性的免疫力不足，病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀，甚至呼吸衰竭，可能發生在 1～3％ 的人身上，而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料^[3]，認定 86％ 的死因為新冠病毒感染，14％ 為其他共病。研究發現，肺部的病變，以及病毒侵襲肺細胞，以至於大量發炎細胞浸潤，從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視，肺臟這個重要器官，因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因，肺炎都有上榜，可見不論健康與否，一不小心，肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道，除此之外，它還有其他落腳處嗎？

回答這個問題之前，得先釐清一個重點：不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部，Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。（參見第三章）

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡？根據觀察，新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀，也就是現在俗稱的「長新冠」（Long Covid）。病毒學家因此懷疑，病毒是否透過不同機制持續存活在人體內，造成更深層的器官感染，才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明，的確如此。

除了呼吸道的分泌物及口水（咽喉感染相關）等新冠診斷的主要檢體外，糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象，頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏，甚至可以監測變異株的多寡^[4]。

腸胃道：病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中，還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究^[5]，針對 113 名新冠輕症與中症的病人（重症已被排除），追蹤研究十個月，收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現，在確診後的第一週內，49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA； 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA，但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性，而在七個月後， 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後，發現胃腸道症狀（腹痛、噁心、嘔吐）與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒，以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力，可能也會表現出清除率（每單位時間去除某種物質）的差異，這是病毒變異株固有的生物學特點，可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內，也會受到自然感染生成的免疫反應，或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

另一項多中心的合作研究^[6]，長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月，發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變（沒有減少），還出現單株抗體細胞有更新的現象，表達的抗體具有更多抗原差異，但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後，這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應，而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出，14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA，同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃，而且還是活跳跳的病毒。另一項研究^[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患，在確診一年之後，還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是，免疫功能低下的患者，同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言，這些研究結果以及新興的長新冠研究，提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處，且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問，除了上述提及的部位，還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎？我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現，以便在執行防疫措施時，可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊，否則防疫很容易落入草木皆兵，造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異，本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》，2022 年 11 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

參考資料

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2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2

• 作者／施信如｜長庚大學新興病毒感染研究中心特聘教授。

嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）疫情從 2019 年底爆發到現在，已經過了兩年半。隨著許多國家經歷過好幾波疫情，加上疫苗的高施打率，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）對人類的威脅程度確實比疫情剛開始時降低許多，也因此有很多國家恢復正常生活、陸續開啟國門。

此外，大家對待病毒的心態也變得不太一樣了——從剛開始的惶恐、無奈於變種病毒株的產生，到現在 Omicron 變異株的出現，迅速席捲全球，人類「被迫」與 SARS-CoV-2 一起生活，如同許多國家政府喊出的口號「living with COVID-19」。

從去年到今年，疫情如何演變？

SARS-CoV-2 是一種核糖核酸（RNA）病毒，由病毒的 RNA 複製酶（RNA replicase）複製自己的基因，而 RNA 複製酶的特性就是容易出錯。雖然冠狀病毒的複製酶和其他 RNA 病毒，如流感病毒（influenza virus）或腸病毒（enterovirus）的複製酶不盡然相同，具有較佳的校正能力，但有時還是會複製出錯的 RNA，使得病毒基因產生突變；加上冠狀病毒的基因重組能力很強，因此很容易產生嶄新的病毒變異株。

而在病毒演化的過程中，病毒也會留下對它有利的生存條件，導致新的病毒變異株往往會有「免疫逃脫性」（immune escape），降低了原本疫苗的效果，或是讓曾經罹患此疾病的人有機會再重新被其他變異株感染。

臺灣現在正面臨 Omicron 變異株社區大流行的高峰期，但這又與去（2021）年同時期，我們面臨 Alpha 變異株在社區流行時的情況不太一樣，主要是因為這兩種病毒株的特性不同—— Omicron 變異株的傳染力非常強，不像 Alpha 變異株用圍堵的方式便可以控制住。

因此，面對來勢洶洶的 Omicron 變異株，再仔細的疫調、再確實的隔離都沒有辦法維持所謂的「零確診」。從病毒學的觀點來看，現在一些鄰近國家採取的極端防疫方式，用來對抗 Omicron 變異株是行不通的。

疫苗、口服藥物，讓我們更能對抗病毒

在這波疫情中，幸運的是我們打了「有效」疫苗的比例是比較高的。

為什麼說是「有效」的疫苗呢？面對 Omicron 變異株，所有的疫苗效力其實都降低了 5～12 倍，而原本產生保護性抗體（也就是所謂的中和抗體）效價就較低的疫苗，如科興疫苗，面對 Omicron 變異株的保護力就較為不足。這也是為什麼疫苗打三劑，比打兩劑的保護力更高的原因。

在打了三劑疫苗後，身體裡面的中和抗體濃度會比較高，因此具有保護作用。雖然這裡所謂的「保護」，並不代表疫苗能防止病毒感染人體，不過很多研究都顯示，打過三劑疫苗的人住院率、重症率、死亡率都會降低。另外，年長者是在疫情下最脆弱的一群，因此打好疫苗也是降低他們死亡率的重要關鍵。

除此之外，能即時使用抗病毒藥物，也是降低中、重症率及死亡率很重要的方式。

有些國家也積極利用抗病毒藥物治療，防止 COVID-19 患者演變為重症，例如美國在今（2022）年 3 月開始實施的「檢測與治療」計畫（Test to Treat），將藥物配送到基層醫療場所，讓使用完快篩或聚合酶連鎖反應（polymerase chain reaction , PCR）呈現陽性的民眾，可以將檢驗結果或報告給予醫生評估後，開立用藥的處方箋，讓民眾能夠憑藉處方箋到藥局領藥。這樣的開藥方式，便不會出現如同疫情剛開始時沒有疫苗也沒有藥物的狀況，而是能及時就醫、便利拿藥，就像得了流感可以拿到克流感（Tamiflu）。民眾也不會對於看不到醫生感到恐慌，急診更可以留給急症、重症和真正需要的人，使大家逐漸恢復正常生活。

目前較容易拿到的口服藥物為輝瑞藥廠（Pfizer）的帕克洛維（paxlovid），但它會與很多慢性病患者服用的心律不整、降血脂等藥物產生一些藥物間的交互作用，因此需要由醫師評估能否先停止使用幾天原先的用藥，改先服抗病毒藥物。帕克洛維在使用上也有一些限制，例如肝病患者需要審慎使用，以及孕婦是否可以使用的臨床資料不足等不過，目前國際上陸續有一些研發中快通過緊急使用授權（emergency use authorization , EUA）的新藥就比較沒有這一層顧慮。所以繼續採購、比較國際上的新藥，提前布局與購買藥品，也是將來繼續和 SARS-CoV-2 一起生活的重點。

該如何與病毒共同生活？

從病毒學的觀點來看，SARS-CoV-2 是不會消失的，它比較有可能會成為一種人類的呼吸道病毒。像是在 SARS-CoV-2 出現之前，人類冠狀病毒 OC43、229E 等感染人類呼吸道的冠狀病毒，也是來自於動物，跨越宿主的障礙後變成人類病毒。只是因為當初的科學沒有現在進步，或是因為病毒特性的不同，也有可能是由於當時世界的交流沒有現在方便、快速，所以人類沒有察覺到它們的流行程度。

但面對 SARS-CoV-2，人類還正在摸索中，我們仍不了解這個病毒的致病性。像是為什麼它會對一些小孩子造成致命性腦炎？為什麼一些感染者在病情痊癒後，還會留下所謂的新冠後遺症（long COVID）？這些都還有待更多研究與了解。

對於一些新興的傳染性疾病，快速且精準的檢驗、即時的用藥、有效的疫苗都不可或缺。而這三個方向的準備是否充足，更會決定我們和這個病毒一起生活時的品質，在檢驗試劑、藥物、疫苗來源都足夠的情況下，我們的生命安全、安心程度都會提高；反之，不僅會產生物資的搶購潮、恐慌、不安，甚至危及到生命。

在目前的社區大流行期間，大家不妨也思考一下：你也許是那個很幸運，感染了病毒但沒有出現症狀的人，但是當你身上的病毒傳給下一個或下下一個人的時候，他可能就沒有那麼幸運，或許會因為重症而引發更強烈的併發症，甚至是死亡。

當身體出現一些 COVID-19 典型症狀時，意味著你體內的病毒量比較高，因此在咳嗽、打噴嚏時一定要記得掩蓋口鼻，保持勤洗手的習慣也是防止病毒入侵的一大關鍵，期許每個人都能好好保護自己也保護他人，共同平安度過這次的疫情。

• 〈本文選自《科學月刊》2022 年 6 月號〉
• 科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

糖尿病、肥胖、早產等的兒童、嬰幼兒，染 COVID-19 後的病況，可能更嚴重。

0 至 4 歲的嬰幼兒、兒童染 COVID-19 的症狀

Omicron 變異株傳播力之下，嬰幼兒族群也開始出現大量染疫。美國發現，Omicron 變異株佔優勢後，兒童、幼兒感染的比率劇增 ^[1]。也因此得以分析兒童染疫後的「症狀」、「體質和重症」的關係。

18 歲以下兒童染疫後的症狀

分析三千餘名染疫兒童（18 歲以下）資料後發現，初期症狀可能為 ^[2][3]：

• 咳嗽、鼻水、鼻塞、多痰
• 頭痛、發燒、胸痛、喉嚨痛、肌肉痛、關節痛
• 嗜睡、食慾低落、躁動
• 嘔吐、腹瀉、腹痛

各位可以發現，兒童染疫後的症狀、「和成人接近」、「跟感冒沒啥兩樣」，若無警覺，極可能當做過敏、感冒而忽略。但年齡極小的幼兒、因語言能力弱，「無法明確表達不適」，需照護者提高警覺。

4 歲以下幼兒染疫後的症狀

今年起 4 歲以下幼兒的染疫數急速暴增，因此，科學家也特別針對 4 歲以下（此年齡的語言尚弱、說不出「我生病了」）、被 Omicron 變異株感染後的症狀進行整理 ^[2][4]。

從資料可得知，若照護者發現幼兒「體溫異常」、「呼吸道症狀：咳嗽、鼻水等」，就要聯想－「可能感染COVID-19」了。也因此，幼兒用的肛溫、耳溫溫度計，可能是每個照護家庭常備的工具了。

什麼體質的兒童，較容易惡化成重症？

有了大量的兒童患者資料，也得以發現「什麼體質較容易重症」。

• 5 至 11 歲，什麼體質比較容易重症？

在下面圖表中可觀察到兒童若有「糖尿病」、或「肥胖」、或「先天遺傳疾病」等，染疫惡化重症的風險較高 （註：患者數僅數百人，故上述觀點非定論）^[2][5]，請照護者特別注意。

幸好，此年齡層已有 COVID-19 疫苗，請務必盡速完整接種疫苗，患有特殊疾病的孩童，請遵從建議、再打追加劑，以避免重症的風險。（謎之聲：多運動、避免過重也是個方法）

• 0 至 4 歲染疫且病況須入院，是什麼體質？

0 至 4 歲，是照護最困難的族群，不僅缺乏疫苗，語言能力弱、無法說出「我不舒服」（且支氣管仍細，稍微腫脹、發炎，就會影響呼吸）。美國在Omicron變異株期間，嬰/幼兒染疫數暴增，也初步觀察到「病況需住院的幼童，多半啥體質？」。如下圖表可以觀察到嬰／幼兒若「早產」、或「先天性心臟病」、或「肺、支氣管疾病」等，染疫後的病況，可能需要住院（註：患者數僅數百人，故上述觀點非定論）^[2][4]。由於此年齡層缺乏疫苗，多種的抗病毒藥物也沒法吃，故請照護者特別注意：「幼兒身邊的人，務必接種疫苗、形成保護牆」。

我們準備好病死這麼多人了嗎？

Omicron 變異株下，「所有人」都可能會被感染，包含青少年、兒童，以及嬰幼兒。以美國累積到今年 4 月的數據顯示，過去被輕放的兒童染疫數據、明顯地大幅增漲^[2]，嚴峻地威脅兒科醫療資源。

而防疫指揮中心的陳時中指揮官於 04/22 曾說明：「當 15-20% 總人口、約 460 萬人染疫時，代表與病毒實質共存」。長庚醫院兒童症重加護科推估此情況若發生，則會^[2]：

• 93 萬名青少年、兒童，染疫。
• 18 萬 6 千人，住院。
• 3 萬 7 千 2 百人，惡化到重症加護病房。
• 有些兒童會因此病死。

我們真的撐得住嗎？（請務必讓小孩打疫苗！）

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

1. Kristin J. Marks, Michael Whitaker. et.al. (2022) Hospitalizations of Children and Adolescents with Laboratory-Confirmed COVID-19 — COVID-NET, 14 States, July 2021–January 2022. Morbidity and Mortality Weekly Report. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7107e4
2. COVID-19 Grand Rounds：COVID-19 Omicron Variant臨床處置研討會。2022/04/23。衛生福利部疾病管制署
3. Anna L. Funk, Todd A. Florin. et. al. (2022) Outcomes of SARS-CoV-2–Positive Youths Tested in Emergency Departments. JAMA Networ Open. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.42322
4. Kristin J. Marks, Michael Whitaker. et. al. (2022) Hospitalization of Infants and Children Aged 0–4 Years with Laboratory-Confirmed COVID-19 — COVID-NET, 14 States, March 2020–February 2022. Morbidity and Mortality Weekly Report. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7111e2
5. Dallas S. Shi, Michael Whitaker. et. al. (2022) Hospitalizations of Children Aged 5–11 Years with Laboratory-Confirmed COVID-19 — COVID-NET, 14 States, March 2020–February 2022. Morbidity and Mortality Weekly Report. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7116e1

瑞德西韋發展與原理（上）：幻想中的抗病毒萬能藥能被找到嗎？

病毒的一生中，擁有一些特殊、特有的蛋白質。那些就是研發藥物攻擊的目標

只要是生物都要複製基因，才能誕生下一代。基因由 DNA 或 RNA 組成，小單元即為為核苷酸。因此，結構類似核苷酸、但能阻礙複製的仿核苷酸藥物，就成了醫療上常見的抗病毒用藥。

瑞德西韋未能擊敗伊波拉，與之後的華麗轉身

2014年，西非爆發大規模伊波拉出血熱（Ebola Hemorrhagic Fever）。伊波拉出血熱的病原體是伊波拉病毒（Ebola virus），屬RNA絲狀病毒，所引起的疾病致死率最高達 90%。伊波拉大流行引起科學界高度警戒，也讓新藥研發光速起飛。瑞德西韋也在此時，投入競賽，正式進入臨床試驗、一見真章。

在陸續通過細胞、動物實驗的考驗後，瑞德西韋於 2018 年投入西非戰場¹。可惜的是，隔年的臨床試驗初步結果揭示，另兩款的抗體藥物 REGN-EB3、mAb114 的患者，存活率比施打瑞德西韋的患者高。2019 年 8 月，宣布終止使用瑞德西韋、塵封於抽屜。

2020 年，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）全球大爆發。因過往的實驗裡，瑞德西韋曾表現出抑制 2003 年 SARS 病毒的能力，便匆匆地被拉出倉庫、重新登板先發。

• 01/31，新英格蘭期刊報告美國第一例新型冠狀病毒疾病（COVID-19）患者被瑞德西韋治癒²。
• 05/01，基於大型臨床試驗的中期報告，美國食品藥物管理署 (FDA, U.S. Food and Drug Administration) 受予緊急治療。瑞德西韋華麗轉身，成為眾所矚目的新救命藥。

三種仿核苷酸藥物對抗病毒的原理

仿核苷酸藥物干擾遺傳物質複製的原理有三種，分別是³：

1. 誘發突變，如：利巴韋林（Ribavirin）
2. 立即終止複製，如：AZT（azidothymidine）
3. 延遲終止複製，如：瑞德西韋（remdesivir）

病毒誤用利巴韋林後，將引起錯誤複製、致命突變。研究發現，利巴韋林提高小兒麻痺病毒 9.7 倍的突變、導致產出大量無效的子代病毒，進而降低 99.3% 的病毒活性³。

而第二種原理，是直接強行終止複製。因為 RNA 或 DNA 複製的過程中，需透過醣基的 3’-OH 基，進行取代作用連接下一個鹼基（如下圖）；而 AZT 因為沒有醣基的 3’-OH 基，故無法接續下一個鹼基。因此若病毒誤用了 AZT，在缺乏醣基 3’-OH 基情況下，複製只能被強行終止。

而瑞德西韋等化合物，屬於第三種原理。是利用藥物的立體障礙，意即化合物擁有的特殊結構、官能基等，讓酵素在複製過程中，內部出現空間阻礙，進而停止酵素作用^3,4。

卡住酵素的齒輪：瑞德西韋抑制病毒活性的原理

為了理解瑞德西韋殺死病毒的原理，科學家人工編織了短序列的 RNA 鏈和起始片段，並加入了 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRp）、正常 RNA 鹼基，以及瑞德西韋⁵。結果發現，複製的 RNA 鏈，停留在 i+3 的位置 （如下圖）^5。換言之，當瑞德西韋被聚合酶誤用後，RNA 鏈會在瑞德西韋之後算起，第 3 個鹼基時停止複製（伊波拉病毒的RdRp，停在 i+5 的位置⁶）。

依據電腦建模運算，認為瑞德西韋醣基上碳1的 CN 鍵，和 RNA 依賴性 RNA 聚合酶產生了空間衝突，阻礙了酵素的正常功能，導致 RNA 的複製在i+3的位置停止^3,7,8。

多方合擊：對抗新型冠狀病毒的藥物們

為什麼瑞德西韋可以抑制多種 RNA 病毒呢？新型冠狀病毒的生活週期裡，有著許多病毒特有的酵素、蛋白質參與。例如 RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp），是病毒獨有的酵素，人類細胞通常缺乏此酵素，因此可作為藥物的重點攻擊目標。

RNA 依賴性 RNA 聚合酶利用病毒的 RNA 為模版，複製成千上萬的子代病毒 RNA。而幾乎所有 RNA 病毒，都必須使用RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）來複製子代基因。瑞德西韋即是讓此酵素失效，殺死多種 RNA 病毒、成為廣譜型的抗病毒藥物。

除了瑞德西韋外，多種藥物也嘗試打擊新型冠狀病毒。如：改變包內體（endosome）酸鹼條件，使病毒無法逃出胞器的羥氯喹（hydroxychloroquine）。辨認病毒表面蛋白質，使病毒難以結合細胞受器的、阻止侵入細胞的抗體藥物。

回頭看瑞德西韋的研發、失敗而塵封，如今卻躍然成為人類的希望，筆者認為要感謝二十多年前科學家的遠見，和繼任者的堅持，我們現在才有瑞德西韋，能在這場大瘟疫裡掙得更多的生機。

保持冷靜，繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

1. 伊波拉不再是不治之症？兩種抗體藥物取得一線曙光。2019/08/19。泛科學。蔣維倫
2. 伊波拉的藥物Remdesivir，可以用以對抗新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）？由美國第一例治療報告談起。2020/02/14。泛科學。蔣維倫
3. Richard T. Eastman, Richard T. Eastman, Jacob S. Roth, Kyle R. Brimacombe, Anton Simeonov, Min Shen, Samarjit Patnaik, Matthew D. Hall (2020) Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489
4. Ashleigh Shannon, Nhung Thi Tuyet Le, Barbara Selisko, Cecilia Eydoux, Karine Alvarez, Jean-Claude Guillemot, Etienne Decroly, Olve Peersen, Francois Ferron, and Bruno Canard (2020) Remdesivir and SARS-CoV-2: structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites.. Antiviral Research. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104793
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