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平日熬夜,假日補眠補眠就好?打亂生理時鐘的代價是什麼?

研之有物│中央研究院_96
・2018/03/10 ・5090字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 526 ・七年級

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浮生若夢為歡幾何,秉燭夜遊好嗎?

source:Umberto Salvagnin

「而浮生若夢,為歡幾何?古人秉燭夜遊,良有以也。」

李白〈春夜宴從弟桃花園序〉

到了現代,一日將盡,該做的事情都沒有做完,現代人常選擇犧牲睡眠先把進度補上,待週末再一次睡到飽;累了一天,用手機傳訊息、看電視節目放鬆一下,再拿些食物填飽肚子,於是可以心滿意足地躺下睡覺去。

以上情境常常在生活中上演嗎?小心,生活中的各種小細節都有可能打亂生理時鐘,增加未來的罹癌風險。

光照影響大腦的主要生理時鐘,而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰
光照影響大腦的主要生理時鐘,而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰

什麼是生理時鐘,對罹癌的風險有什麼影響?

地球上大部分生物的活動時間,都跟隨日光而調適,人也不例外。在工業發達以前,人們日出而作、日落而息。因著演化而來的習性,在活動力、免疫力最好的白天,外出採集打獵,蒐集生活所需的物資;入夜之後,身體代謝降低,於是進入休眠狀態,預備隔天活動所需的體力。

依循著長久的演化,生物體內在狀態與外在環境時節,尤其是日光,達到規律的平衡。就像體內內建的時鐘一般自動管理身體機能,即是所謂的「生理時鐘」。

然而在電燈發明、文明進步之後,人體與環境原本平衡的步調逐漸被打擾,有時甚至因為工作、娛樂讓作息大亂。對於不規律作息使得生理時鐘混亂的現象,已經有學者在流行病學領域進行研究。黃雯華提到,文獻資料顯示從事醫療工作、空服員等相關職業者,得乳癌的機率特別高。(註一

在歐美,亦曾有學者針對正常上下班與值班時間浮動、作息不固定的護理人員,進行為期多年的追蹤研究 。結果顯示,相較於前者,沒有正常作息的樣本罹患乳癌的風險較高。有些數據甚至顯示,罹癌風險可能提高將近 40%。(註二

至於在中研院進行相關研究的黃雯華表示,到目前為止,團隊的實驗結果同樣指出:生理時鐘的混亂會增加罹患乳癌的風險;若是已有乳癌細胞的存在,混亂的生理時鐘則有可能加速癌症惡化。

生理時鐘和乳癌的關係是……

生理時鐘的調控機制非常複雜,黃雯華團隊研究顯示,最核心的基因有 BMAL 跟 CLOCK 兩個基因轉錄因子,以及其下游的 PER 與 CRY 兩個轉錄輔因子。

生理時鐘核心基因,晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰
生理時鐘核心基因,晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰

如上圖所示,BMAL 跟 CLOCK 基因主要會引發下游 PER 基因表達、製造出 PER 蛋白。製造出來的 PER 蛋白在細胞質累積到某個程度的時候,會受到修飾再送回細胞核裡面,回去抑制源頭 BMAL 跟 CRY 基因的表現,也使得 PER 基因停止表達、 PER 蛋白停止生產。隨著時間過去,存在的蛋白自己會分解,抑制的功能也就消失了。於是,PER 基因再度表現、 PER 蛋白質也就繼續產生。

基因表現 → 蛋白質產生 → 蛋白質回頭抑制基因表現 → 待蛋白質消失後基因再度活躍,這種循環是基因展現節律調控的原因。而這個循環會影響身體的晝夜節律、賀爾蒙分泌、體溫、細胞週期、代謝、免疫功能、消化運作、表觀遺傳學等複雜系統。

調控生理時鐘的「節律基因」很多具有「抑制癌細胞活性」的功效,因此當節律基因表現量被打亂、消除或過度表達時,都會造成細胞癌化的現象。

但是,「光照」造成的生理時鐘錯亂,癌化風險增加的部位卻是不常曝露於光照的胸部。黃雯華指出,當生理時鐘出現問題的時候,人體的免疫力較差,同時會因為細胞(通常都是纖維母細胞)釋放出細胞激素 (cytokine)等促進發炎的小分子,而使身體趨向半發炎的狀態。

於是,發炎因子會讓乳腺表皮細胞裡面的節律基因 (PER、CRY) 產生變化。目前觀察到明顯的變化就是 PER 基因系列中, PER2 受到抑制。當 PER2 基因的表現往下掉,本來應該要一個接一個整齊排好的乳腺表皮細胞,會開始亂鑽、一層疊一層,並且展現不正常的活動力。

黃雯華認為,發炎因子讓 PER2 表現降低,原本被抑制的癌化基因就開始活動,促使正常的乳腺表皮細胞出現異常的侵襲力,這是促進癌化產生或是增加的機制之一。

儘管實驗室目前進行的研究只是生理時鐘複雜機制中的一小部分,無法解釋、解決所有的問題。但黃雯華強調,不管是人類還是小鼠,體內有 40% 到 50% 的基因表達,都直接或間接地跟生理時鐘的節律基因相關。「生理時鐘一出問題,這些癌化基因表現就會受到影響」黃雯華說。

各器官也有自己的生理時鐘

大腦是主要的生理時鐘,但體內各器官也有自己的生理時鐘,彼此會交互影響。 圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰
大腦是主要的生理時鐘,但體內各器官也有自己的生理時鐘,彼此會交互影響。 圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰

除了生理時鐘與乳癌的關聯性,黃雯華也指出,身體裡面不同的器官都有屬於自己的生理時鐘。而大腦的生理時鐘,是最主要的生理時鐘 (Master Clock)。

不同器官裡各自的生理時鐘,除了對於器官本身的功能很重要外,還會跟大腦的生理時鐘連結合作,一起調節整個生物體的平衡。

以腸胃道來說,臺灣大學生命科學系陳示國副教授發現,小鼠接收不同波長的光照,腸胃道的菌叢就會不一樣。雖然大腦與腸胃道雙方生理時鐘的協調機制還不明瞭,光照時間是否會影響腸胃道的修復也還在觀察中。但很明顯的是,若是腸胃道的生理時鐘因光照被打亂,消化吸收功能與腸胃道菌叢會受到影響,並牽連整個身體的健康狀態。

至於癌細胞,理論上來說,快速分裂的癌細胞應該會具有異於正常細胞的生理時鐘。黃雯華提到,如果能找出兩者生理時鐘的最大差異,挑在正常細胞具有較佳修復能力的時間點給病人吃藥,便有機會對癌細胞造成傷害,而正常細胞只會有最小的副作用。

以果蠅與小鼠研究生理時鐘

2017 年諾貝爾生醫獎由研究果蠅生理時鐘的三位美國科學家獲得。以小鼠作為研究對象的黃雯華認為,「生理時鐘」是生物體裡最基礎的生理活動,受到同樣的日照影響下,不同種類的生物還是會演化出相似的模式。

以果蠅的 PER 基因來說,果蠅的基因序列的確與人類有些差異,但製造出來的蛋白,結構、功能上卻非常相似,在生理時鐘的調節更幾乎是一致的。因此即使是線蟲或酵母菌,也是很合適的生理時鐘研究對象。「從這個角度來看,其實人跟酵母菌也沒有太大差異」黃雯華笑著說。

因此,不同毛色的小鼠、居住在同緯度的歐美、亞洲人,對生理時鐘的敏感度其實是差不多的。然而,高低緯度的居民就另當別論了,像極地、北歐等會出現長時間日照變化的地區,就會有季節性的變化。

在中研院基因體研究中心的實驗室,黃雯華團隊針對影響生理時鐘的最主要因素「光照」進行實驗。藉由給予不同時間的光照,觀察小鼠作息與生理上的變化。

實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。 攝影│林婷嫻
實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。 攝影│林婷嫻

實驗進行之前,要先對外來的小鼠進行為期兩週的生理時鐘校正 (Synchronization) 。讓原本有各自生活作息的小鼠與外界隔絕,配合研究需要調整到一致的生理時鐘。校正完成之後,才分別給予全日照、全黑、 12 小時光照,以及每兩天將開燈時間提前兩小時的時差組。

由於小鼠是夜行性動物,白天都在睡覺,晚上活動力旺盛的時候則會自發性地在滾輪上跑動。因此藉由加裝計數感應器的滾輪,可以記錄小鼠的活動,觀察不同光照下小鼠跑動時間長短的變化。

除了偵測小鼠活動力、滾輪跑動時間長短等指標,黃雯華實驗室同時也從基因表現方面進行研究。

在與調控生理時鐘相關的目標基因加上一段螢光標記的基因片段,每當目標基因有表現的時候,就會發出螢光被電腦偵測到。藉由分析螢光的時間與強度變化,便能觀察光照與基因調控生理時鐘的關聯性。

除了光照,食物的種類、進食的時間、溫度等,對生理時鐘也有影響。

黃雯華指出,許多關於生理時鐘的問題,像歐美日光節約時間造成的疲勞,原因都不太清楚。可能是飲食、睡眠或環境問題,又可能是各種因素相互影響。「這也是我們研究的困難與挑戰!」黃雯華表示,為了排除賀爾蒙跟代謝的變因,實驗室先從細胞的基因調控基礎機制研究起。

那麼,睡前滑手機對生理時鐘有影響嗎?

黃雯華提到,美國兩、三年前有個研究 (註三):相當年紀的成年人被分成兩組,一組睡前閱讀印刷書籍、一組看電子書,兩組於每日睡前閱讀四小時。之後進行代謝分析,發現閱讀印刷書籍的樣本生理時鐘正常;但後者卻被電子產品的藍光打亂生理時鐘,導致睡眠品質變差,連帶影響隔天的精神。

因此,除了規律的作息外,睡前盡量不要用電子產品,以免讓藍光干擾生理時鐘,長期累積下來,有可能增加未來發生癌症或其他疾病的風險。

但事實上,每個人身上都可能帶有突變基因與癌症幹細胞,而有正常生理時鐘的細胞,是比較可以抑制癌化、或修復突變。因此只能說,「日出而作、日落而息」有助於降低癌化機率的風險,卻沒有絕對的結果。畢竟,生活中還有酒精、二手菸、 PM2.5 等無所不在的致癌物。

「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難,但原則上不要熬夜!」採訪中,這句叮嚀再三聽見。 攝影│林婷嫻
「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難,但原則上不要熬夜!」採訪中,這句叮嚀再三聽見。 攝影│林婷嫻

 

「若不得已熬夜,趕工時房間要燈光充足(模擬日照時間),休息時房間務必全暗(模擬日落時間),而且時間調控要固定。」黃雯華以研究生理時鐘的心得,強烈建議。

延伸閱讀

  • 黃雯華的個人網頁
  • Cheung, S.K.C., Chuang, P.-K., Huang, H.-W., Hwang-Verslues, W.W., Cho C.H.-H., Yang, W.-B., Shen, C.-N., Hsiao, M., Hsu, T.-L., Chang, C.-F., Wong, C.-H., 2016, “Stage-Specific Embryonic Antigen-3 (SSEA-3) and β3GalT5 are Cancer Specific and Significant Markers for Breast Cancer Stem Cells”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(4), 960-965. (SCI)
  • Hwang-Verslues, W.W., Chang, P.-H., Jeng, Y.-M., Kou, W.-H., Chang, Y.-C., Chiang, P.-H., Hsieh, T.-H., Su, F.-Y., Lin, L.-C., Abbondante, S., Yang, C.-Y., Hsu, H.-M., Yu, J.-C., Chang, K.-J., Shew, J.-Y., Lee, E. Y.-H. P., Lee, W.-H., 2013, “Loss of corepressor PER2 under hypoxia upregulates OCT1-mediated EMT gene expression and enhances tumor malignancy”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(30), 12331-12336. (SCI)
  • K. Straif, R. Baan, Y. Grosse, B.E. Secretan, F.E.Ghissassi, V. Bouvard, A. Altieri, L. Benbrahim-Tallaa, V.Cogliano. “Carcinogenicity of shift-work, painting, and fire-fighting”,Lancet Oncol., 8 (2007), pp. 1065-1066.
  • Table 13: Light at night or shift work and breast cancer risk”, Susan G Komen.
  • Anne-Marie Chang, Daniel Aeschbach, Jeanne F. Duffy and Charles A. Czeisler. “Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness”, PNAS, 2015 January, 112 (4) 1232-1237.

本著作由研之有物製作,原文為《熬夜加班、打 game 追劇再補眠就好?小心未來癌症來陪睡》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

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然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

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2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

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干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

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不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

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還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

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一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

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第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

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TROP-2 抗體藥物複合體精準打擊癌細胞,治療晚期三陰性乳癌
careonline_96
・2023/08/08 ・2204字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「醫師,請問我的乳癌適合使用 TROP-2 抗體藥物複合體來治療嗎?」36 歲的王小姐進到診間便開門見山問。王小姐在兩年多前確診乳癌,開完刀後也接受輔助性化學治療,不過因為是三陰性乳癌,惡性度較高,所以後續追蹤發現有復發轉移。

因為患者已經接受過兩種化學治療,癌細胞可能已經出現抗藥性。林口長庚醫院腫瘤科楊展庚醫師指出,她很積極地找資料,查到最近有針對晚期三陰性乳癌的藥物 TROP-2 抗體藥物複合體,於是便趕緊回診詢問。當時 TROP-2 抗體藥物複合體剛通過食藥署核准,於是便安排接受治療。

不同於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體是利用標靶抗體將抗癌藥物送至癌細胞,能夠精準打擊癌細胞,副作用較輕,且不用基因檢測,幾乎所有晚期三陰性乳癌患者都能用。楊展庚醫師說,王小姐在接受治療後,轉移的病灶明顯縮小,不僅病況穩定,還能照常上班、照顧小孩,維持原有的生活品質。

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症,診斷乳癌後,醫師會根據 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)等生物標記來擬定治療計畫。若 ER、PR、HER2 皆呈現陰性,稱為「三陰性乳癌」。在台灣的乳癌患者中,大概 15 至 20% 屬於三陰性乳癌。

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三陰性乳癌容易發生在較年輕的患者,惡性度較高,容易轉移到肝臟、肺臟、腦部等遠端器官、復發機率也高。楊展庚醫師指出,三陰性乳癌患者主要治療方式為手術治療、放射治療、化學治療,少部分患者有機會接受免疫治療或標靶治療。如今 TROP-2 抗體藥物複合體的應用,可望突破晚期三陰性乳癌的治療困境,提升雙倍存活期。

抗體藥物複合物(ADC;Antibody-Drug Conjugate)是由抗體與藥物組合而成。林口長庚醫院乳房醫學中心主任郭玟伶醫師解釋,超過九成的三陰性乳癌細胞具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體便是將 TROP-2 抗體與抗癌藥物連接在一起。由於 TROP-2 抗體會與癌細胞表面的 TROP-2 抗原結合,所以便能精準地將抗癌藥物送至癌細胞,且特有的旁觀者效應還可以毒殺鄰近的癌細胞。

傳統化學治療會對全身細胞造成影響,而產生較明顯的副作用,郭玟伶醫師解釋,TROP-2 抗體藥物複合體的專一性很強,只會跟癌細胞結合。相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體的副作用較輕,且能發揮較佳的治療成效,幫助提升治療反應率。

楊展庚醫師說,大型臨床試驗發現,針對接受過兩種以上化學藥物治療的晚期三陰性乳癌患者,相較於使用其他種化學治療,使用 TROP-2 抗體藥物複合體的患者有較長的有效治療時間,且能延長整體存活期。

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晚期三陰性乳癌患者若為 PD-L1 陽性,能夠接受免疫治療;若基因檢測具有 BRCA 1/2 基因突變,能夠接受標靶治療。楊展庚醫師說,「但是台灣的三陰性乳癌患者中,PD-L1 陽性的病人約只有三、四成,BRCA 基因突變的病人約不到一成。而大多數三陰性乳癌皆為 TROP-2 陽性,因此 TROP-2 抗體藥物複合體不需基因檢測,對所有三陰性乳癌患者是一項重要的治療利器。」

三陰性乳癌治療目標是延長存活期,但是因為治療工具較有限,過去大多只能採用傳統化學治療。郭玟伶醫師說,接受 TROP-2 抗體藥物複合體治療能顯著延長存活期,亦有助於維持生活品質,是近年來針對晚期三陰性乳癌治療的重大突破,也被乳癌國際治療準則列為首選藥物。

但很可惜的是,目前台灣僅能自費使用,且三陰性乳癌已很久沒有突破性的治療可供使用,加上三陰性乳癌是惡性高的疾病,對於患者來說新治療能在延長存活期上起到非常關鍵作用的選擇,非常期待未來能有健保給付方案,幫助更多癌友在延續生命的同時維持良好的生活品質。

筆記重點

「三陰性乳癌」是 ER(雌激素受體)、PR(黃體激素受體)、HER2(人類表皮生長因子受體)皆呈現陰性的乳癌。三陰性乳癌較常發生在年輕的患者,惡性度較高,較容易復發、轉移。楊展庚醫師說,晚期三陰性乳癌的治療以化學治療為主,部分患者有機會接受免疫治療、標靶治療。如今,TROP-2 抗體藥物複合體的問世帶給患者新的續命契機。

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TROP-2 抗體藥物複合體是將抗體與抗癌藥物結合,抗體能夠與癌細胞表面抗原結合,精準地將抗癌藥物送至癌細胞。郭玟伶醫師說,相較於傳統化學治療,TROP-2 抗體藥物複合體可以發揮較佳的治療成效,顯著延長存活期,副作用也比較輕。因為大多數三陰性乳癌皆具有 TROP-2 抗原,TROP-2 抗體藥物複合體不用基因檢測的優勢可望讓更多的乳癌患者受惠!

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