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英法千年恩仇錄之「海王星」爭霸戰

物理雙月刊_96
・2016/11/22 ・5162字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 515 ・六年級

文/高崇文|中原大學物理系教授

上次提到當年英法兩國為了爭奪海外殖民地,先後蓋起天文台,目的都是為了繪製更精確的航海圖,好讓自己的艦隊能在海上發威。七年戰爭(1756 – 1763)大英帝國大獲全勝,法國在巴黎和約中被迫割讓整個加拿大給英國,並撤出印度,英國搖身一晃,成了海外殖民地的霸主。然而福禍相倚,英國把戰爭的開銷轉嫁在北美殖民州身上,引起了當地居民的不滿。就在七年戰爭之後 13 年,北美十三州就爆發獨立戰爭。法國出人出錢,硬是要讓英國痛失一個重要的殖民地。只是高昂的戰爭費用卻讓法國政府差點破產,狗急跳牆,胖路易把腦筋轉到享有不必繳稅的貴族與僧侶頭上,不料擦槍走火,爆發了大革命!

法國大革命爆發後,英國收容了一堆貴族,更成了法國最死硬的敵人。拿破崙為了扳倒英國這個宿敵,搞出史上極惡的大陸封鎖令,想要對英國進行全面性的經濟封鎖,結果為了懲罰偷偷跟英國眉來眼去的俄羅斯,拿破崙霸氣揮軍俄國,卻遭到毀滅性的打擊。拿破崙雖然一度退位被放逐到厄爾巴島,卻又奇蹟式地溜回巴黎,展開百日天下,最終還是飲恨滑鐵盧,敗在威靈頓指揮的英荷普聯軍之下。

英國跟法國一路從陸地打到海上,後來居然打到天上去了!這是怎麼回事哩?請聽我慢慢道來:

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自從 1781 年天王星被發現後,第一個計算天王星軌道的是芬蘭(當時是瑞典王國的一部份)出身的天文學家萊克塞爾(Anders Johan Lexell),他是大數學家歐拉(Leonhard Euler)的關門弟子。萊克塞爾發現天王星的軌道與牛頓重力理論計算的結果有所出入,當時他猜想似乎天王星是受到太陽系其它更遠方不知名星體的影響。不過當時行星之間的重力效應還無法很精確地被掌握,所以他無法更進一步去探究。

由於計算天王星的軌道,開啟了後續一連串找尋新行星的過程。圖/wiki
由於天王星軌道的計算,開啟了後續一連串找尋新行星的過程。圖/wiki

天體力學在號稱「法蘭西的牛頓」的拉普拉斯(Pierre-Simon marquis de Laplace)手中逐漸臻於完備,四十年後,曾擔任拉普拉斯助手的法國天文學家布瓦(Alexis Bouvard)將天王星軌道的計算結果做成完整的表,加以出版。可是天王星被觀測到的位置與布瓦的計算結果依然不一致。當時布瓦不得不猜想誤差可能來自於天王星受後方某個未被人類發現的新星球吸引的效應。他在隔年成為巴黎天文台的台長,一直到 1843 年他以高齡七十五歲為止,但是他沒有展開搜索新行星的計畫。

他的繼任者阿拉戈(Dominique François Jean Arago)倒是對這個問題深感興趣,所以在 1845 年他鼓勵當時法國最能算的勒維耶(Urbain Jean Joseph Le Verrier)去研究這個問題。勒維耶手腳奇快,十一月就提交一篇論文到法蘭西科學院,到了隔年的六月一日,他提出第一次對「新行星」位置的預測。

勒維耶萬萬沒想到的是,就在一水之隔的英國,有一個他素未謀面的年青科學家也正在研究同一個問題,他就是亞當斯(John Couch Adams)。早在 1843 年他在劍橋就開始思考如何從天王星軌道的異常,來反推「未知新行星」的質量與軌道。記錄顯示當時的劍橋天文台台長查理斯(James Challis)曾向皇家天文學家兼格林威治天文台台長艾里(George Biddell Airy)爵士索取天王星的觀測資料,就是應亞當斯的要求。

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問題是亞當斯是個害羞、不善交際、而在工作上卻是個吹毛求疵的完美主義者,所以他在什麼時候算到哪個地步,全都沒公開,這個習慣後來讓整樁事件成了一宗「羅生門」。查理斯對尋找新行星似乎不太熱衷,他的看法是這是件吃力卻未必有收獲的苦差事。 而亞當斯與艾里爵士之間的信件也顯示亞當斯並沒有詳述他的計算,艾里爵士想來也是一頭霧水。雖然亞當斯曾在 1845 年 10 月 21 日拜訪艾里爵士,主人不在家,亞當斯只留下一份與天王星軌道相關的手稿就走了。由於手稿寫得語焉不詳,艾里爵士曾經寫信給亞當斯請他解釋清楚他的計算,然而亞當斯卻一直沒有回信。這種奇怪的舉動也許讓艾里爵士對整件事有所保留吧。更何況,身為格林威治天文台台長,他也是忙得不可開交,記錄顯示當時他在處理天文台員工涉入一起亂倫謀殺案,同時迎接他第七個小孩的誕生呢!

亞當斯(John Couch Adams, 1819-1892)圖/By Unknown - http://www.york.ac.uk/depts/maths/histstat/people/adams.gif, Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1182441
亞當斯(John Couch Adams, 1819-1892)圖/Public Domain, wikimedia commons.

雖說公私繁忙,艾里爵士在 1846 年 6 月 23 日得知勒維耶的第一個預測後,馬上想起亞當斯的工作,六天後他在格林威治天文台的 Board of Visitors 的會議上提到這件事情。

話說 Board of Visitors 是什麼呢?算是格林威治天文台的一個監督單位,成立於 1710 年,第一任主席是誰呢?就是跟第一任皇家天文學家佛蘭斯蒂德(John Flamsteed)有深仇大恨的牛頓,因為他是當時的皇家學會主席!不過到了艾里爵士的時候,Board of Visitors 比較像是格林威治的一個諮詢單位。7 月 9 日艾里爵士正式要求查理斯尋找新行星。而查理斯在 7 月 29 日終於開始做這件他眼中的苦差事。幸運之神正在朝他猛眨眼,可惜他不解風情,大好機會就這麼隨風而逝……。

巴黎天文台由於缺乏適當的儀器無法配合,所以勒維耶改進他的計算後,在 8 月 31 日提出第二次的預測,便將結果寄去給柏林天文台的天文學家伽勒(Johann Gottfried Galle),勒維耶的信 9 月 17 日從巴黎發出,伽勒在六天後收到,當夜凌晨伽勒跟他的學生德亞瑞(Heinrich Louis d’Arrest)就找到新行星了!位置就在勒維耶預測的位置一度以內!伽勒馬上回信給勒維耶告訴他:「在你算出來的位置上真的有一顆行星!」(the planet whose place you have really exists)。大喜過望的勒維耶馬上寫信給各大天文台,並建議新行星取名為「海王星(Neptune)」,以希臘神話的海神波塞頓(Poseidon)手上的三叉戟 為象徵符號。十月五日他正式向法蘭西科學院宣佈這項成就,舉國為之歡騰。

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觀察到海王星的新伯林天文台 New Berlin Observatory。圖/ Wikimedia Commons
觀察到海王星的新伯林天文台 New Berlin Observatory。圖/ Wikimedia Commons

而聽到這個消息的查理斯這時才發現,自己在 8 月 8 日與 12 日已經看到「新行星」,卻將它視為一般恆星,只能扼腕長嘆。當時艾里爵士正在歐洲度假,等他 10 月 11 日回到英國才發現自己已經身陷風暴,一場爭奪新行星的筆戰已經開打了。

在他人還在歐洲的時候,赫歇爾(John Herschel,天王星發現者 William Herschel 的兒子,本身也是傑出的天文學家,同是也是格林威治天文台的 Board of Visitors 的成員)在期刊 Athenaeum 登出一篇文章,不僅提到柏林天文台發現新行星的消息,還提到亞當斯的計算以及查理斯的搜尋。文中暗示勒維耶與亞當斯的工作是平行的。所以當艾里爵士向勒維耶恭賀時,卻收到勒維耶怒氣沖沖的回信,他表示自己對亞當斯的工作一無所悉,而且他質疑為何亞當斯為何從來不曾發表任何相關的著作。

其實不止是赫歇爾,連查理斯與格林威治天文台的格萊舍(James Glaisher)也都對外投書陳述類似的內容。這讓法蘭西的學界相當不開心,甚至連「英國佬要偷咱們的新行星」這種話都出來了。當時英法的報紙還出現諷刺畫,一場尋找新行星的科學壯舉變成兩個世仇的口誅筆伐,稱之為「海王爭霸戰」毫不為過。

查理斯在 10 月 15 日在期刊 Athenaeum 投書,他承認在亞當斯給他的預測範圍內(亞當斯給的範圍有二十度之多)他的確在 8 月 4 日與 12 日都看到了新行星,但他疏於比較星表,沒有在當時了解到,看到的是行星而非恆星。所以他認為英國還是第一個「發現」新行星的國家,所以有資格為新行星命名,他還建議把新行星命名為 Oceanus。

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其實早在 10 月 5 日法蘭西科學院開會時,巴黎天文台台長阿拉戈甚至主張把行星命名為「Le Verrier」!而當事人勒維耶雖然之前建議採用 Neptune,似乎也心中竊喜,想來變為一顆星是難以推辭的殊榮吧。再加上原先真正的發現者伽勒主張的 Janus(羅馬的雙面門神,因為「新行星」守在太陽系的門口),一共有四個名字了!最後在巴黎的經度局(Bureau des Longitudes)決定採用 Neptune,而英國皇家學會也把該年度的 Copley 獎章頒給勒維耶, 完全沒提到 Adams。看來英國佬認輸了。

嘿嘿,妙就妙在隔了兩年亞當斯還是得了 Copley 獎章,理由呢?海王星!而原本表示勒維耶是新行星發現者無可置疑的艾里爵士,也改口在 11 月皇家天文學會上公然將勒維耶與亞當斯兩人的成就相提並論。英國人果然不容易低頭認輸呀。

Urbain Le Verrier (1811-1877).圖/ Wikimedia Commons
Urbain Le Verrier (1811-1877)圖/ Wikimedia Commons
Johann Gottfried Galle (1812-1910)圖/Wikimedia Commons
Johann Gottfried Galle (1812-1910)圖/Wikimedia Commons

這場爭霸戰後最大的輸家首推查理斯,英國大眾指責他蹣頇無能,把大好機會白白讓給法國人。而艾里爵士也是滿臉全豆花,被批評是目光短淺,官僚心態,(話說發現新行星的確不是格林威治天文台的業務)。年輕的亞當斯對這兩位長者以及勒維耶倒是都不曾口出惡言。而經過這場海王爭霸戰之後,他的聲名鵲起成為家喻戶曉的名人。算是這場紛爭的贏家。而勒維耶與伽勒原本開心地成就一樁大事,半路卻殺出程咬金,硬生生要搶去半個功勞,真是無妄之災。伽勒為人謙遜,總是將新行星的頭銜推給勒維耶,後來他得享高壽九十八,想來是他好人有好報吧!

八年之後亞當斯又掀起另一場英法之爭。之前在阿文開講第一集曾提過,當年為了解釋月球的長期加速,拉普拉斯曾有過重力傳播速率是有限的想法。但是在 1786 年他發現月球繞地軌道的離心率會因攝動而改變,進而使月球的切線速度增加。他的計算解釋了整體的效應,似乎解決了這個難題。然而,亞當斯在 1854 年重新檢查拉普拉斯的計算,竟然發現其中有誤:拉普拉斯以地球軌道離心率的變化為基礎的說法只能夠解釋約一半的月球加速。這發現引起英法天文學家持續數年的尖銳爭議,像勒維耶馬上反對亞當斯的做法。可是最終包括德勞奈(Charles-Eugène Delaunay)等專家最後都接受了亞當斯的結論。

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那麼另一半的月球加速是怎麼回事?後來德勞奈與費雷爾(William Ferrel)各自獨立提出解答。原來地球自轉由於潮汐作用而逐漸趨緩,而月球的運行速度的歷史紀錄是以地球自轉一周的日為單位來記錄,所以造成所謂的「月球加速」。亞當斯因為這項成就獲頒皇家天文學會金質獎章,而兩年後勒維耶也得到同一個獎章,而頒獎人呢?呵呵!正是時任皇家天文學會主席的亞當斯!真是有緣,不是嗎?

地球自轉由於潮汐作用而逐漸趨緩,而月球的運行速度的歷史紀錄是以地球自轉一周的日為單位來記錄,所以造成所謂的「月球加速」。圖/wiki
地球自轉由於潮汐作用而逐漸趨緩,而月球的運行速度的歷史紀錄是以地球自轉一周的日為單位來記錄,所以造成所謂的「月球加速」。圖/wiki

勒維耶後來嘗試以水星進動的異常為理由主張有一顆更靠近太陽的行星,連名字都取好了叫 Vulcan 星!(星艦迷航記的編劇八成是學天文的!) 水星進動異常後來被廣義相對論漂亮地解釋了。所謂 Vulcan 星自然成了明日黃花。勒維耶在 1854 年接替阿拉戈成為巴黎天文台台長,但是他人緣奇差,1870 年台長一職改由德勞奈接手,但是兩年後德勞奈不幸在一場船難中罹難,所以他又回鍋當上台長,直到 1877 年過世為止。他真是個幸運兒!

這場海王爭霸戰似乎就此收場,然而在 1998 年在智利有一位天文學家艾根(Olin Jeuck Eggen)過世後,在他的遺物中居然出現失蹤的「海王星檔案」。這些檔案據信是艾根任職格林威治天文台時順手牽羊、據為己有。經研究後,英國記者科勒斯特姆(Nicholas Kollerstrom)宣稱當年亞當斯的計算,根本不足以讓查理斯找到新行星。是耶?非耶?尚待澄清。

科勒斯特姆由於否認納粹大屠殺,在英國早已聲名狼藉,所以也許需要有人做更持平的研究。諷刺的是後人發現,不但赫歇爾(John Herschel)早在 1830 年就看到海王星,甚至連伽利略在 1612 年的記錄都可以找到海王星的蹤跡!只是無人識得這顆八星等的黯淡小星,居然是咱們太陽系的手足。1989 年,美國太空總署發射的旅行家二號飛越海王星,我們才第一次近距離看到這顆外觀是藍色的美麗星球,相較於世間無謂的喧囂爭吵,海王星要美麗許多,您說是嗎?

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旅行家二號,第一艘造訪天王星跟海王星的太空飛行器。圖/Wikimedia Commons
旅行家二號,第一艘造訪天王星跟海王星的太空飛行器。圖/Wikimedia Commons
旅行家二號所拍攝到的海王星照片。圖/Wikimedia Commons
旅行家二號所拍攝到的海王星照片。圖/Wikimedia Commons

38卷10月號封面

 

本文轉載自物理雙月刊》 38 卷 2016 年 10 月號,更多文章請見物理雙月刊網站

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物理雙月刊_96
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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從戰國時代到漢朝,宇宙論的先進與式微
劉律辰
・2023/03/22 ・3536字 ・閱讀時間約 7 分鐘

中國是四大古文明之一,有著一段輝煌的天文觀測史,帶來精密的曆法、博大的哲學與玄妙的星象文化。其中,戰國至漢代為中國宇宙論發展最為迅猛的時期,部份觀念甚能先進於中、近古的西洋。當我們回首這些朝代的興衰遞嬗,不僅補苴思想史與科學史的罅漏,更能以此反思漢代以後國人精神世界何以飽和、枯竭。

中國古代主要的宇宙論有三家:「蓋天」、「宣夜」與「渾天」。以現代觀點而言,宣夜描述宇宙本質,渾天解釋繁星運行,蓋天與渾天可參照西方地心說(天動說)。

蓋天說 穹頂下的大地

蓋天說」是中國最早的宇宙模型,認為「方屬地,圓屬天,天圓地方」註 1,即「天圓地方」、穹廬狀的天覆蓋方形的地

到了戰國時代,蓋天說開始受到質疑,如《大戴禮記》中就記載,曾子曾提到:

天之所生上首,地之所生下首,上首謂之圓,下首謂之方,如誠天圓而地方,則是四角之不揜也。註 2

意思是「圓天」與「方地」的形狀無法契合。

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到了戰國晚期,蓋天說被修正為「天似蓋笠,地法覆槃」註 3,即天與地為平行的拱面;另種說法是天與地是平行的平面,由八根「天柱」支撐。傳說中的水神共工,就是在與顓頊爭奪王位失敗以後怒撞了天柱之一的不周山,導致「天」傾斜,也就有了「女媧補天」的故事。

然而,無論「地」是什麼形狀,星體將永遠處在人類能看見的範圍,並不符合天體東升西落的觀測結果,「漢賦四大家」之一的揚雄寫的《難蓋天八事》就否定了蓋天的說法。儘管到了西晉時期,仍有虞聳的「穹天說」來繼承蓋天理論,但在愈發廣大而精確的觀測數據面前,蓋天說已是落日餘暉。

蓋天說的代表作《周髀算經》。圖/wiki

宣夜說 由「氣」推動的無邊宇宙

「宣夜說」,則認為宇宙無邊無際,而「氣」推動宇宙的運行。這樣的想法受道家宋鈃、尹文的影響,即「氣」為萬物本源。《莊子.逍遙遊》中寫道:

天之蒼蒼其正色邪?其遠而無所至極邪?

其中便隱含宣夜的概念。

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如今的我們認為宇宙雖非無限大,卻沒有邊界與固定形狀,這點與宣夜說相同,儘管這樣的理論在觀測實用上不如蓋天說與渾天說。

宣夜說對於天體生成的理論,也與今日意外巧合。《列子.天篇》就提到:

日月星宿亦積氣中之有光耀者。

而在現今的天文學概念中,恆星確實是由氣體聚集、壓縮而成。

現今的天文學認為,宇宙中充斥著塵埃和氣體。圖/envato

神秘的宣夜說在戰國以後逐漸失傳,到了東漢時只剩郄萌一家。還有西晉楊泉《物理論》寫道:

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發而升,精華上浮,宛轉隨流,名之曰「天河」,一曰「雲漢」,眾星出焉。

也繼承宣夜說。至於「氣」與宇宙論的建構工作,就由渾天說繼續發展。

渾天說 最接近真實宇宙面貌的一刻

「渾天說」主張宇宙是個完整的「球體」,而非蓋天說的「半球體」,而地球處於這個球體之中,這個說法較接近現代的天文學理論。同樣受道家的影響,渾天說的宇宙組成裡,「」與「」是重要的概念。

這個概念最早可見於戰國楚地竹書《太一生水》與《恆先》註 4、註 5,同期的魏人石申與齊人甘德也依渾天之說,設計出最早估算天象的「渾儀」。

漢武帝的年號「太初」顯然受到渾天說的影響,也正是於此前後,渾天說逐漸取代了蓋天說的地位。此後,仍有不少關於「氣」的零星論述,如西漢末年的《易緯》、東漢王充的《論衡》、《白虎通》。

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東漢科學家、「漢賦四大家」的張衡集渾天說之大成。他設計了以水為動力、並加入地平圈和子午線的「渾天儀」,其著作《渾天儀》與《靈憲》分別繼承了「水」與「氣」的學說。可惜《渾天儀》如今已失傳,只能從人的《渾天儀注》中略窺一二。

此外,《晉書.天文志》中寫到:

宣夜絕無師承,周髀多所違失,惟渾天得近其情。

而唐代的方炯也寫了《渾天論》來駁斥蓋天和宣夜的理論。由於哲學理論與文人的支持,渾天說力壓其他兩者,逐漸成為中國宇宙觀的主流。

天球儀(又名渾天儀、渾象),用以表現恆星和星座位置,並能演示天體的周日運動。圖/wiki

雖然未有數學化的觀念,但中國宇宙論卻如此接近事實。然而,為何在漢代以後就再也沒有巨大斬獲、進而造就西方那般的天文革命呢?

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農民曆的出現與天文觀測的式微

明代的顧炎武在《日知錄》中提到:

三代以上,人人皆知天文。「七月流火」,農夫之辭也;「三星在戶」,婦人之語也;「月離於畢」,戍卒之作也;「龍尾伏辰」,兒童之謠也。

此處的「三代」指的應該就是堯、舜、禹,其中不難見到:由於農耕需求,上古時代的天文學經驗迅速積累,如被認為可能是堯都平陽的山西陶寺遺址,就有著中國最古老的觀象臺(約建於西元前 2100 年)。

《尚書.堯典》也說道:

(堯)乃命羲和,欽若昊天,歷象日月星辰,敬授人時。

日中,星鳥,以殷仲春。

日永,星火,以正仲夏。

宵中,星虛,以殷仲秋。

日短,星昴,以正仲冬。

這些都可以看出,上古的四季是由「星宿」來定義;大火星(心宿二)也十分重要,用以判斷入秋的時間,《史記》就記載了堯曾封商人始祖契於商丘,任「火正」,負責觀測、祭祀大火星。

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由此可知,古代人由於生產勞動的需要,人們「時間」和「季節」的掌控非常重要,因此必須研究天文和曆法。然而,自從夏后氏制定《夏小正》開始,農民曆的出現,大大減少了觀星的必要。

此外,受到文化變遷的影響,漢代以後的天文學更開始攙入「讖緯之學註 6」,「宜」、「忌」觀念深植人心,造成西周的人文精神與東周的理性精神逐漸喪失。雖然漢代天文學仍有極高成就,但究其根本,仍是奠基於戰國天文哲學的實際觀測結果,宇宙論體系的成長已相對趨緩。

然而,這是中國宇宙學或天文觀測沒落的主因嗎?

知識份子的胸懷

事實上,王充的《論衡.譏日篇》批判了當時的迷信氛圍,就是理性精神未被「讖緯」的飛沙走石淹沒的中流砥柱。一種學說,或者一種學術風氣的興衰下,最重要的還是知識分子的胸懷,縱使國家學術風氣有了些許問題,只要那些文人持續發聲,那麼企圖尋求真知的風尚就能成為銅山鐵壁,所有挑戰相形之下悉如熒光單薄,被穆穆的清風飄颻殆盡。

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不幸的是,隨著朝代的遞嬗,「儒學」逐漸成為讀書人的唯一;唐代科舉猶有「明算」科,元、明以後的四書五經則已佔據了一切,清代更把僅存的儒學凍結為僵化的「樸學」。於是,讀書人的視野預漸狹隘,那片遙遠的星河漸行漸遠,把滋養科學革命的后土,拱手讓給了西洋。

註解

  1. 出自《周髀算經》卷上之五。
  2. 出自《大戴禮記》《曾子天圓》之一
  3. 出自《晉書》《志第一 天文上》之八。
  4. 張佑任(2021),郭店楚簡〈太一生水〉之宇宙論。《哲學論集》,53(p33 – 53)。
  5. 丁四新(2018),楚竹书《恒先》的三重宇宙生成论与气论思想。《中国哲学》,2018 年 01 期。
  6. 讖緯之學:一種政治預言。「讖」是假藉上天的預言來達到政治目的,通常會加上圖作配合,稱為「圖讖」。 「緯」則是假藉孔子的言論所偽造出來的典籍,是真正記載孔子言論的「經」相對,所以也稱為「緯書」。 「讖緯」是一種用來凸顯帝王政權合理化的工具,盛行於西漢末年。

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宇宙如何影響我們的文明?星空信仰下的人們——《人類大宇宙》
遠流出版_96
・2022/10/17 ・3016字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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  • 作者 / 喬.馬錢特博士(Dr. Jo Marchant)
  • 譯者 / 徐立妍

宇宙最初的光芒

將近一百四十億年前,一切自虛無中霹靂而生,我們的宇宙從一個熾熱、壓縮又微小到無法想像的小點中迸發誕生,接著幾乎是在一瞬間便往外膨脹,形成太空的這個空間以超過光速的程度急速擴張,一直到所有存在的物體大約成為一顆葡萄柚的大小。

然後,宇宙持續擴張、冷卻,接著形成了最初的物質,就在那第一秒內,中子、質子、電子、光子、中微子等各種粒子組成的高密度團相互推擠,形成一股驚人而熾灼的熱,散發出有如霧般的光。宇宙生成大約三十八萬年後,這顆泡泡已經擴張到幾千萬光年以外的地方,並且冷卻到了幾千度左右,這樣的溫度足以讓原子組合在一起,宇宙第一次透出了光。

一開始只是一閃即逝的光,然後黑暗再度籠罩,還要再過幾千萬年,重力才能夠吸引住稍有密度的各種物質,粗暴地將一團團氣體碰撞在一起,形成最早的星星及星系,就這樣,天空的燈光一個個亮了起來。

大霹靂(Big Bang)。圖/envato.elements

大多數的宇宙學入門大概都會以自己的方式描述這一連串事件,但謎團仍未解開:大霹靂(Big Bang)真的是一切的開端嗎?或者我們的宇宙只是在另一個更大的多重宇宙中一顆不斷膨脹的泡泡?宇宙會永遠擴張下去嗎?或者到最後會在一次大擠壓中再次崩塌?不過,眾人都能同意宇宙的普遍性質及宇宙是怎麼回事,目前已經揭露的事實是,這是一台龐大且精細的機器,由物理粒子組成,並且其中的作用力也依循著數學方程式及法則。

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仰望星辰的人類歷史

這本書要說的是不同的故事。宇宙的科學解釋是我們現代文明的巔峰,如此擲地有聲的見解足以消弭其他所有不同看法。研究宇宙的宇宙學曾一度被形容為在哲學及精神層面上的廣泛追尋,要找出人類存在的意義,要問我們是誰、我們在哪裡、我們為何在此地,如今卻是數學天文學的一個分支。那麼,那些大哉問怎麼了呢?我們對於宇宙已經沒有其他什麼需要知道的嗎?

這本書並不是要詳細描述最新的天文學進展,是要介紹長久以來,人們從星辰收集到的知識歷史,是關於人們的宇宙觀如何讓他們認識了現實的本質及生命的意義;關於我們已經捨棄的那些神祇與靈魂、神話與神獸、宮殿與天體;關於科學觀點如何成為主流,而這段路程又是如何形塑今日的我們。這是一段關於人的故事,講述了祭司、女神、探險家、革命家和君王,故事並非由大霹靂開始,甚至也不是由科學的誕生開始,而是由最早抬頭望向星星的人類開始,以及他們在天空中找到的答案。

為何要在乎過去對天上的信仰?考古學家和歷史學家通常不會如此。我們知道,科學是立基於試圖理解天堂的念頭,不過學者要更全面追溯人類歷史進展時就鮮少以此為焦點,我認為此舉對於我們要理解自己從何而來造成了巨大的盲點。事實上,人們在天空中所看到的模式一直都主宰著人們在地上生活的方式,形塑了對於時間與空間、權力與事實、生與死等概念。
我們在古老的過往中便看見這一點:執著於日食的巴比倫人;建造金字塔以引導靈魂前往星星所在之處的埃及法老;在太陽旗幟下奮戰的羅馬皇帝。對宇宙的概念也形塑了現代世界,即使我們忘記這些影響力的根源,卻也已經深植在社會當中,存在我們的國會、教堂、藝廊、時鐘與地圖裡。從基督教的誕生,乃至歐洲的探險及主宰星球,其中核心的影響力正是對太陽、月亮、星星的信仰,他們指引著不羈的立法人員創建了民主與人權原則、引導經濟學家建立資本主義所仰賴的框架,甚至指示畫家畫出了第一幅抽象畫。

捷克布拉格舊市政廳天文鐘。圖/envato.elements

今日光害籠罩著我們的星球,星星幾乎消失了,過去在黑暗的夜空中能看見上千顆星星,但今日在城市裡的我們只能看見幾十顆。天文學家擔心,就連這些很快也會遠遠不敵人造衛星的數量,在美國和歐洲的大多數人根本再也看不見銀河。看著自然遺產這樣逐漸消蝕實在是災難一場,我們與銀河系及浩瀚宇宙之間的連結也會就此消逝。沒有人為此群起大聲疾呼,大多數人只是聳聳肩,依舊盯著自己的手機,絲毫不擔心即將失去這片在歷史上其他每一種人類文化都視為必要的景象。

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宇宙的本質與生命的追尋

但是,我們仍然努力想弄清楚我們在宇宙中的位置,科學在這方面的進展十分成功:今天一個五歲小孩比起幾千年前的古早文化更清楚物理宇宙的歷史、組成及本質,但是科學也將這些文化在生命中發現的意義拆解了大半,將個人經驗屏除在我們對現實的理解之外,取而代之的是時空概念抽象而數學化的網格。

地球從存在的中心被踢到了邊緣,生命被重塑成隨機意外的結果,而且也完全不管神明了,現在一切都能以物理法則來解釋。我們在宇宙秩序中完全不是什麼有意義的角色,而是如物理學家史蒂芬.霍金(Stephen Hawking)所言,我們只是「化學渣滓」,存在於一個中等大小的星球表面,繞著一個沒什麼重要性的星球運行。

幾百年來不斷有人批評反對這樣冰冷機械式地解釋人性,過程中經常全盤否決科學的見解,一直到不久之前仍屬於禁忌話題,但現在即使是受人敬重的科學家也對此表達擔憂,他們認為或許物理物質並非宇宙全貌、並非我們的全貌;或許,科學只看見了全貌的一半。我們可以解釋星體與星系,但心智呢?意識本身呢?這些論戰逐漸形成一場世紀之戰,可能會改變整個西方的世界觀。

畫下戰線之後,我想我們必須換個角度思考,提出概述,因此這是一本關於宇宙的書,不是科學指南,是從人性出發。我不長篇大論地講述,而是選擇了十二個時刻,你或許也可以稱之為墊腳石,讓我們理解歷史上的人們是如何看待天空,尤其是這十二篇故事依循著西方物質宇宙觀點的崛起,爬梳這套宇宙模型如何主導我們的生活。這些故事從人類最早透過洞穴壁畫及巨石陣來表達人性開始追溯,途中講述了基督教、民主及科學等重要傳統的誕生,最後進行到追尋外星生命以及近來飛入真正的且虛擬的太空之旅。

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這趟旅程能夠解釋今日的我們是誰,或許還能指引出未來的航道。所謂當局者迷,我們很難看見其極限,因此我希望拉遠距離去檢視人類宇宙信仰的深度歷史,或許有助於我們探索世界觀的界線,還可能看得更遠。我們是如何成為無意義的宇宙中被動的機械?這些信念如何影響我們生活的方式?而我們由此又能前往何方?

———本書摘自《人類大宇宙》,2022年 9 月,遠流出版。

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