生氣時，大腦在做什麼？──《知識大圖解》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 朱家瑩／雅文基金會聽語科學研究中心 研究員

想像一下當你聽到手指甲刮著黑板產生的摩擦聲，或者是拿著叉子摩擦著不鏽鋼碗的聲音，抑或是小孩的哭叫聲，有沒有哪一個聲音會讓你全身起雞皮疙瘩，想要用手摀住耳朵，甚至是情緒爆炸、只想要遠離現場呢？這些讓人不適的聲音，是有其特有的聲學特質？或是其他緣故呢？

不是尖銳、高頻音就刺耳，而是流淌在你我血液的祖先智慧

一般認為，令人不適的聲音是因為刺耳的高頻聲，尤其像是手指甲刮黑板時所產生的摩擦聲，其中那種「ㄍㄧ ㄍㄧ ㄍㄧ」的聲音，似乎是造成不適感的主因。

然而，Halpern、Blake 和 Hillenbrand（1986）這三位研究者對於這個現象感到好奇，因此他們進行了一項實驗 ^[1]，他們將那些令人不適聲音（如：刮金屬或石板的聲音）中的高頻音減弱。

結果顯示，即使減弱尖銳的高頻聲音，受試者仍然感到不適，因而主張尖銳的高頻音並不是造成不適感的主因。接續 Halpern 等人在企圖尋求答案時，意外發現刮黑板的聲音頻譜圖跟靈長類猴子的警告叫聲非常相似，因而大膽推測這個不適感並非高頻音造成的，而是源於人類祖先的記憶。

人類對特定頻率區間的聲音感知最敏感，加上跨感官的連結，讓人聽到某些音就不適

可惜，到底是不是來自老祖先的智慧傳承，這點未獲得後續研究的支持。另一方面，Kumar 等人（2008）進一步以聲學分析探究是否是因特定頻率導致聆聽的不適感時，發現聲音中涵蓋 2500-5500 赫茲這個頻率區間的聲學頻率似乎特別容易引起聽者的不適感 [2]。

他們推測這可能是因為這個頻率範圍的聲音感知上最為強烈，同時也具有最高的能量，因此使得聽覺系統特別對這些頻率的聲音敏感。

但是，我們平常聊天談話中也涵蓋了這個頻率範圍的聲音，除了頻率之外，是不是還有其他因素造成對某些聲音的不適感呢？

Ro 等人（2013）發現當聽到聲音時，聲音進入大腦的聽覺皮質同時，會傳遞訊號到觸覺感官系統，啟動了觸覺感官，讓聽者聽到聲音時，「感覺」到自己的皮膚彷彿被指甲刮的刺痛感 ^[3]。

聽聲音會啟動身體觸覺感官系統並非只存在刮黑板這類聲音，有些人在聽到音樂聲，像是聽到低音貝斯的聲音時，也會感覺到自己的身體也在震動，甚至感受到皮膚的不適感 ^[4、5]。

也許因為這個跨感官的訊號傳遞，讓身體的其他部位也出現不適的感受，才會讓聽者對於這些聲音感到不適。

當感知到令人不適的聲音，杏仁核會依據習得經驗，決定是否啟動保護機制！

Zald 與 Pardo（2002）發現當聽到讓人感到不適的聲音刺激時，大腦中的杏仁核（amygdala）會高度活化 ^[6]，而杏仁核在大腦中負責掌控恐懼、焦慮、害怕等負面情緒，換句話說，當聲音訊息抵達杏仁核時，它會誘發情緒反應，進而導致我們做出不同行為反應 ^[7]。

杏仁核的啟動是大腦的一種保護機制，透過過往的經驗連結學習會對讓人不適的聲音發出警報^[8] ，當聽者遇到可能危及安全的聲音時，杏仁核就會發出警報。

例如，當聽到車子緊急剎車的聲音時，這個聲音傳送到杏仁核，會進而引起我們想要逃離的反應，或者產生對駕駛者行為的憤怒反應。

由於杏仁核在聆聽這些聲音時會高度活化，Kumar 等人（2012）進一步試圖了解在聆聽令人不適的聲音時，杏仁核在大腦中扮演著怎樣的角色，以及聲音資訊如何被傳遞到杏仁核。

他們的研究結果顯示，聲音刺激會最先傳送到聽覺皮質（auditory cortex）進行聲學訊息處理和分析，解碼聲音所代表的意義，例如，聽到「ㄍㄧ」的剎車聲，解碼出來的是來自汽車或者腳踏車的剎車聲。聽覺皮質處理完畢後，將資訊傳遞到杏仁核，當杏仁核接收到來自聽覺皮質的訊號後，依據這些訊息及過去經驗發出警報 ^[8]，誘發恐懼、焦慮或憤怒等負面情緒，並可能促使進一步的行為反應，像是尖叫、摀住耳朵，或逃離現場。

舉例來說，如果是汽車的剎車聲，基於過去的經驗，可能存在危險，因此可能會誘發恐懼情緒，並引發立馬逃離現場的行為舉動。

然而，如果解碼後的聲音是腳踏車的剎車聲，根據過去的經驗，可能不會有危及生命的危險，因此即便會觸發閃躲的動作行為，但負面情緒可能不如汽車剎車聲來的強烈，可能只會憤怒的罵騎車的人不長眼。

聽到某些聲音，讓人立馬想逃或想戰，也許這個過往的經驗是來自遠古時代祖先的傳承，但更可能是因為聽到這些聲音時，觸覺感官系統被啟動了，身體上「感覺」到不適，所以當不適的聲音再次出現時，杏仁核的活化反應就更增強，讓我們除了單純的接收到聲音之外，也產生了身體及情緒上的反應。

1. Halpern, D. L., Blake, R., & Hillenbrand, J. (1986). Psychoacoustics of a chilling sound. Perception & Psychophysics, 39, 77-80.
2. Kumar, S., Forster, H. M., Bailey, P., & Griffiths, T. D. (2008). Mapping unpleasantness of sounds to their auditory representation. The Journal of the Acoustical Society of America, 124(6), 3810-3817.
3. Ro, T., Ellmore, T. M., & Beauchamp, M. S. (2013). A neural link between feeling and hearing. Cerebral cortex, 23(7), 1724-1730.
4. Koenig, L., & Ro, T. (2022). Sound Frequency Predicts the Bodily Location of Auditory-Induced Tactile Sensations in Synesthetic and Ordinary Perception. bioRxiv.
5. Lad, D., Wilkins, A., Johnstone, E., Vuong, Q.C. (2022). Feeling the music: The feel and sound of songs attenuate pain. British Journal of Pain, 16(5), 518-527. 
6. Zald, D. H., & Pardo, J. V. (2002). The neural correlates of aversive auditory stimulation. Neuroimage, 16(3), 746-753.
7. LeDoux, J. E. (2000). Emotion circuits in the brain. Annual review of neuroscience, 23(1), 155-184.
8. Kumar, S., von Kriegstein, K., Friston, K., & Griffiths, T. D. (2012). Features versus feelings: dissociable representations of the acoustic features and valence of aversive sounds. Journal of Neuroscience, 32(41), 14184-14192.

• 作者／迪恩．柏奈特 Dean Burnett
• 譯者／鄧子衿

如果說某人沉迷於血漿、恐怖片和超自然現象，我們心中對於這個人的印象，可能是有雙凹陷發紅的眼睛、面容枯槁、舉止焦躁不安、頭髮雜亂、身體骯髒。

但是杜德斯完全不同，他是個和藹可親、氣色健康的泰恩塞德人（Geordies，當地人自稱），留著俐落短髮，性格樂觀活潑，而且堅忍不拔，很可能是因為一直有人嘲笑他的興趣和信仰吧。談話時，他中途暫停，去把鑽進箱子的貓薩克斯救了出來，他完全就不是個陰險恐怖的人。但是他熱愛血漿、恐怖片和鬼魂，為什麼？

「那些讓我害怕的事物總能吸引我。」貝瑞的解釋就是這麼簡單。最早因害怕而顫抖的記憶是在七歲時，當時他和奶奶住在諾森伯蘭（Northumberland）安貝爾的海邊。

「堂姊莎拉也和我在一起，她告訴我附近碼頭和海濱步道上發生的鬼故事，說是有個僧侶鬼魂會嚇人，我總是被這些故事嚇著。」十三歲時他重訪故地，莎拉讓他看了生平第一部恐怖電影《養鬼吃人2》（Hellraiser II），那是一九八○年代最血腥恐怖的施虐受虐電影。他被嚇著了，看了一半就跑掉，不過隔天又回來看完，接下來在那裡的每一天都看，因為貝瑞說，由恐怖帶來的顫抖與快樂實在是太強烈了。

這個故事聽來像是有個小孩受到堂姐的心理霸凌，實情可能就是如此，但是貝瑞所描述的過程符合刺激轉移理論（excitation-transfer theory）。

強烈的刺激，特別是來自於恐懼、「戰鬥與遁逃」反應，或是其他能夠讓身體內腎上腺素大爆發的，都會引發強烈的興奮感，同時在恐懼的來源消失後，對於刺激的敏感程度依然維持在高檔（整個系統要花點時間才會恢復正常）。因此之前普通的事物變得能夠帶來刺激感，因為你的腦部閥值已經「調高了」，任何東西帶來的感覺都會更強烈。恐怖事物帶來的刺激感轉移至普通平凡的事物上，所以才有「刺激轉移」這個名稱。

此外，腦部的報償系統不只在好事發生時會活躍，壞事（正式地說是「負面」的事）停止時也會。你的腦部會下意識地說：「不管那是什麼，我都不喜歡，還好現在已經沒有了，能夠避免實在是幹得好，來一點愉快的感覺吧。」這時很高興能夠好好活著的腦便體驗到了報償感，殘留的刺激感又讓報償感增強。如果你在電影院中見過看完恐怖片頭暈眼花而渾身顫抖的人，他們可能就是這樣。

另一個重要的元素則是安全。你多少需要知道自己是安全的，那個眼前的危險並非真的，否則你只會嚇到而已，因為本來就該嚇到啊。從災難中存活下來的人，鮮少會「喜歡上」地震或火災。貝瑞的經驗相當嚇人，但發生的地點是自己可以信賴的家庭中，以致保有控制權，使得這種受到驚嚇而沒有陷入危險的狀況，更像是有趣的經驗，因此也就喜歡上了。

貝瑞也熱中於找尋鬼魂。他相信有鬼，但是並不相信自己曾經見過，所以許多週末他會去傳說中鬧鬼的房子或城堡，同時帶上各式各樣現代抓鬼者能夠拿到的儀器。這種熱情似乎也來自他對於恐懼感的享受。

「我不知道自己看到鬼魂時會怎樣。我猜如果真的看到幽靈或死人，完全會嚇死吧，也就是說會嚇到命都沒了。不過有趣的是在於顫抖的感覺，午夜時分在空蕩城堡中的感覺，探頭到一片漆黑的房間中，這時會血脈賁張、腎上腺素爆發、寒毛直豎，這種感覺真是愉快，會上癮。」

並不是只有貝瑞會這樣，許多科學家都認為找尋刺激是一種明顯的人格特質，而且有遺傳證據指出，他們的報酬途徑反應比較不敏銳，換句話說，他們需要玩命體驗所引起的強烈刺激，才能夠得到你我喝一杯好咖啡或特製三明治所獲得的愉悅感。

不過喜歡血又是怎麼來著的？享受害怕的感覺是一回事，但是從來都沒有親眼見過鈍器用各種方式重擊身體的人，卻能從觀看這種場景中感到樂趣，還真是令人擔心。人們真的不會排拒這種場景嗎？許多人會的，他們真的害怕血腥場面。但還是有許多人喜歡這一套，讓性虐待色情片成為一項賺錢的類別。