0

0
1

文字

分享

0
0
1

馴化生物教戰手冊—人馴化了作物,作物也馴化了人

劉筱蕾_96
・2016/05/16 ・4419字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 550 ・八年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

vegetable-621782_640

各位家庭煮夫煮婦、魯蛇魯妹們應該都有上街買菜的經驗吧!看到市場上繁多的品項時,是否曾經想過這些穀物蔬果是怎麼來的?是人類將植物馴化成我們想要的樣子?還是這些植物用某種方法,控制人類協助它們傳播?如果有一本「馴化生物教戰手冊」,這本教戰手冊到底會紀錄哪些內容,指引生物們走向溫拿之路呢?

那我們就……咳咳,開始囉!(台灣吧語氣)

搶地盤遊戲

作物的馴化與其後農業的興起,是過去 1 萬 3 千年來人類歷史中最重大的改變之一,這又與冰河期結束有關。冰河期時,地球大氣和地表長期低溫,造成冰蓋大幅擴張,甚至覆蓋整個大陸。冰河期會造成環境變化,會影響生物的組成與分布,有時冰河期前後的生物組成甚至會完全不同。以台灣為例,最後一次冰河期時海平面下降,雖然台灣的平地沒有受到冰河覆蓋,但台灣數度與亞洲大陸相連,讓很多住在歐亞大陸的生物移民台灣,形成現今台灣的生物相。

地圖
不用投資,只要你走得到,通通可以移民台灣!(僅限陸生生物,包含棲息於淡水者)……不過地圖上顯示其實移民日本馬來西亞新加坡也是 OK 的啦!圖/許正德

另一方面,冰河期結束之後,原先被冰覆蓋的土地露出,適合生物棲息的範圍逐漸變大(人類:Yes!快來搶地盤~),讓人類族群得以發展。人類的居住又會改變當地的綜合條件改變,產生新的棲位(biological niche)。這新出現的棲位十分特殊,因為它的產生不單是因為自然環境區隔,也有人類行為的影響,有時植物適應人類的行為(舉例,因為人類排泄物逐漸形成的肥沃土壤),卻會降低它對野生環境的適應力,所以物種中適應野生環境的個體,跟喜歡人為環境的個體,就漸漸在人類有意無意的選擇下分化。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

馴化生物的演化就此開始!

適應新棲位並可以跟人類一起生活的物種,稱為共生物種(commensal species)。如果共生物種中的某些物種又再進一步經過人為選擇(artificial selection,又叫人擇),生物的馴化(domestication)就正式產生。其中,馴化植物也成為農業興起的重要元素。

那這又跟我們現代的品種改良有何差別?定義上,馴化跟品種改良都涉及作物性狀的改變,但是馴化性狀是在馴化初期就出現,把馴化作物跟它的野外祖先分開的那些特徵,為同一種作物所有的(或絕大部分的)品系所共有,可以讓作物適應人為環境與遷徙的性狀,而現在的品種改良(improvement)則不是馴化作物共有的性狀,是侷限在一部份的族群。像大家都知道的益全香米中,芋頭香氣這個特徵就是一個例子。另外,花椰菜、白花菜、芥藍菜、大頭菜、羽衣甘藍和球芽甘藍(Brussels Sprouts)都是屬於芸苔屬甘藍(Brassica oleracea)這種植物,但是形態有所不同。這些性狀都是因應不同需求,藉由選擇特定性狀的個體雜交培育出來的品系,這些性狀也不是所有品系共有的。

育種可以生產出千變萬化的食物。
育種可以生產出千變萬化的性狀。圖/These 6 common vegetables are actually all the same plant

順道一提,農業出現以後,由於糧食生產穩定讓人口密度上升,人類開始飽受傳染性疾病的影響。近年來的研究已發現,這些傳染病出現的年代,與馴化事件發生的年代正好相符 (距今約 1 萬年前)。這些疾病之所以形成,主要是依賴於馴化行為提供的兩個條件:

(1) 農業的出現,人口漸趨密集

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

(2) 動物與人類的生活越趨緊密,間接增加疾病傳遞的可能性(更多的例子請看《跨物種、跨國界殺手— 狂牛症、禽流感、狂犬病》)。

之後傳染病甚至成為殖民者征服的工具,歐洲殖民者抵達美洲時,帶來歐洲人因為已適應,對其他人卻是全新,沒有處理經驗的傳染病,美洲原住民對此毫無抵抗力。其中最有名的例子是天花,天花藉由殖民者有意或無意的傳播,降低了美洲原住民抵抗殖民者的能力,也對當地文化造成致命的傷害。

是人類馴化植物,或是植物馴化人類?

5871071465_403e9742a4_z
圖/Nisa yeh@flickr, CC BY-SA 2.0

植物跟人類之間,比較沒有這種「藍色蜘蛛網」的故事情節。在植物馴化過程中,不同地區、不同植物的馴化事件,讓這些馴化植物被選汰出一組馴化作物間相似的性狀,也就是所謂的馴化綜合特徵(domestication syndrome),例如不脫粒 (non-shattering)、不受光周期的影響(loss of photoperiod sensitivity)、種子大小的改變,以及花朵或是植物構造的改變(像是矮化)等等。這些性狀大幅增加馴化作物於人為環境中生存的適存度(fitness,族群遺傳學中用來描述擁有某一特定基因型的個體,在繁殖上的成功率或能力)。

但是馴化作物也不是單方面被人類跟環境蹂躪的小可憐,教戰手冊裡絕對有一章的內容是如何征服人類。與其強調植物經人類馴化而改變其遺傳性狀,更好的解釋可能是在馴化過程中,作物與人類這對難兄難弟,其實都在互相改變自己以適應對方。舉例來說,人類大量食用作物讓飲食習慣改變,成為大腦跟消化系統演化的關鍵,而其後工具的使用,又讓人得以拓展攝食與馴化的範圍,所以人可以選擇來馴化的物種名單也增加了。而為了適應植物的特性,讓人類生活發生改變的例子更是多不勝數,像是青稞讓藏族往高處發展的內容,就是馴化植物影響人類生活很好的例子。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

馴化性狀可能得花千年!

那故事就結束了嗎?植物被馴化→農業興起→作物跟人類從此過著幸福快樂的日子→End?啊當然沒有啊!!這直線發展模型忽略了人為環境改變是動態的,隨著環境改變,新的挑戰也會產生,馴化作物也必須持續演化以追上這些挑戰。教戰手冊中最重要的一項內容應該是如何跨越緯度障礙而繁殖成功。

農作物在東西向軸線的發展,要比南北向軸線上快得多。因為相同緯度的地區,日照長度和季節變換是同步的,因此相對跨緯度擴張,作物東西向拓殖所需要的適應(adaptation)少得多。緯度的轉換代表氣溫、雨量、季節轉換、與日照長度都和原生地不同,所以向不同地方傳播的馴化作物們,開始在世界各地打不同的副本,克服環境與人類行為帶來的挑戰 (當然,這是互相影響的,人類也必需快速改變於文化或是農施作上的策略),而在環境的轉變之下,有時共生物種會因為更加適應新的環境而變成馴化作物 ,加入人類向外遷徙時攜帶的農業包裹(agrarian packages)中。馴化其實沒有一個特定的終點,而是直到現在還持續進行。

Feature2originmap600
馴化作物和它們最初在哪裡被馴化。圖/Public Domain, wikipedia.

事實上,許多研究者對於過去所提出的那種簡單模型也不是十分滿意,因為這無法回應不同現實研究中的觀察。在傳統馴化研究中,通常假設人擇會讓性狀很快的出現在大部分個體。大多馴化作物都是一年生的植物,世代那麼短的生物,如果種植者持續挑選喜歡的性狀,性狀固定的速度應該很快啊!但是考古呈現的卻是完全不同的結果。考古證據顯示馴化症候群性狀要穩定的出現在族群中往往要花數千年的時間(代表很多馴化作物已經被選汰幾千代了ㄟ!!),甚至可以追溯到距今 1 萬 1 千年前的更新世,遠比生物學家推算出的時間長太多了。為了回應理論與證據的衝突,生物學家們試圖找出理論缺漏的地方,結果發現馴化過程遠比過去想像的複雜。

遺傳負荷讓馴化沒那麼簡單

為何應該很有效的人擇,實際表現卻差強人意呢?因為演化要付出代價。大約 60 年前,族群遺傳學的奠基者霍爾登(John Burdon Sanderson Haldane) 發表了「遺傳負荷」(genetic load)的概念,表示同一性狀的不同表現,對環境會有不同程度的適存度(或說不同的死亡率),換言之就是每個世代部分個體會因為某個基因的表現不佳,而影響其適存度。當個體身上累積太多不適應環境的基因,該個體就會因遺傳負荷太重而死亡,而這也減少了有害性狀在族群中傳播的機率。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

遺傳負荷這個概念可以解釋,馴化植物在適應新環境時的限制。在可以自然交配的族群中,因為各種性狀理論上是隨機分布的,所以個體身上的平均遺傳負荷不會太高,但是當人特意要留下馴化性狀,可能部分產生遺傳負荷的基因也一起被留下來了。馴化的施作方法大多是將想要保留特殊性狀的植株拿來交配,如果同時固定多個性狀,遺傳負荷的效應是累加的(更多產生遺傳負荷的基因一起被留下),會在短期內增加遺傳負荷,讓族群的死亡率顯著上升。

霍爾登據此斷言,植物育種者沒有辦法同時選汰過多性狀,也代表馴化過程被拉長了。根據模型估計,一種植物能夠被人為選擇的基因數量,大概是 50 到 100 個,而事實上,玉米、小麥與向日葵的研究,的確只有 27 到 70 個基因受到馴化的選汰,與修正後的理論符合,這樣的情節也解釋了理論跟考古證據的衝突。

馴化作物程受人擇的能力是由受選擇的基因座數目、人擇的強度、跟物種本身得以承受選擇的能力而決定的。 Credit: Archaeogenomic insights into the adaptation of plants to the human environment: pushing plantehominin co-evolution back to the Pliocene
馴化作物承受人擇的能力是由受選擇的基因座數目、人擇的強度、跟物種本身得以承受選擇的能力而決定的。
Credit: Archaeogenomic insights into the adaptation of plants to the human environment: pushing plantehominin co-evolution back to the Pliocene

另外人為選汰也會讓該作物基因庫的多樣性下降(因為被留下來的個體變少了,而且遺傳組成類似),而讓族群面對突發的環境變化時更加脆弱,嚴重的話甚至會導致整個族群滅絕。在歷史上,常發生人類遷移到新的環境發展農業殖民,這個文明卻隨後突然毀滅。其中一個解釋就是當人類試圖將文明(包含農業)遷移到新的緯度時,馴化作物被迫迅速適應新的環境,造成農作物基因庫多樣性太低,無法承受後續的環境變化而讓作物消失,進而導致農業失敗、文明崩解。

結語

從遺傳學的角度來看,人類開始馴化生物到現在,就已經開始改造作物了。不但作物接受人類的馴化,植物也同時影響的人類的繁衍、行為、與文化。 作物們跟人類之間的互動關係是相當親密跟複雜的。兩者間的互動強化了彼此間的傳播能力,也塑造了人類多樣而複雜的文化。隨著科學的進步,希望我們可以進一步揭露植物與人類共演化的面紗。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  • 致謝:感謝寒波、張妤貞、何欣恬對專業內容與文章結構上的修改。本文為作者參與歐盟居禮夫人人才培育計畫創新訓練網絡(Innovative Training Networks, Marie Curie Actions)之子計畫 MicroWine 所撰寫。

13249545_1340890482591363_1396288778_n

參考文獻

  1. Allaby, Robin G., et al. “Using archaeogenomic and computational approaches to unravel the history of local adaptation in crops.” Philosophical Transactions of the Royal Society of London B: Biological Sciences1660 (2015): 20130377.
  2. Allaby, Robin G., et al. “Archaeogenomic insights into the adaptation of plants to the human environment: pushing plant–hominin co-evolution back to the Pliocene.” Journal of human evolution79 (2015): 150-157.
  3. Diamond, Jared. “Evolution, consequences and future of plant and animal domestication.” Nature 418.6898 (2002): 700-707.
  4. Diamond, Jared. Guns, germs, and steel: The fates of human societies. WW Norton & Company, 1999.
  5. Crosby, Alfred W. The Columbian exchange: biological and cultural consequences of 1492. Vol. 2. Greenwood Publishing Group, 2003.
  6. Haldane, John Burdon Sanderson. “The cost of natural selection.” Journal of Genetics 55.3 (1957): 511-524.
  7. Stevens, Chris J., and Dorian Q. Fuller. “Did Neolithic farming fail? The case for a Bronze Age agricultural revolution in the British Isles.” Antiquity 86.333 (2012): 707-722.
  8. Doust, Andrew N., et al. “Beyond the single gene: How epistasis and gene-by-environment effects influence crop domestication.” Proceedings of the National Academy of Sciences 111.17 (2014): 6178-6183.
  9. Meyer, Rachel S., and Michael D. Purugganan. “Evolution of crop species: genetics of domestication and diversification.”Nature Reviews Genetics 14.12 (2013): 840-852.
文章難易度
劉筱蕾_96
7 篇文章 ・ 2 位粉絲
森林系出身,遵守農院傳統熱愛喝酒吃肉的動漫宅,在英國漂流完之後到美國Smithsonian Institution 繼續漂流。我的興趣是植物的演化與馴化。這個過程表現了生物被自然和人為條件「雕塑」的過程。希望能擔任生物與歷史研究間的橋樑,並把研究中的所學到的小故事跟科學觀念分享給大家。

0

0
0

文字

分享

0
0
0
癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

0

1
0

文字

分享

0
1
0
派大星有頭無身,不該穿褲子?!
胡中行_96
・2023/11/13 ・1778字 ・閱讀時間約 3 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

經典兒童動畫系列《海綿寶寶》(SpongeBob SquarePants)裡,主要角色海綿寶寶、派大星、蟹老闆、章魚哥等,還有其他海洋生物,各個人模人樣。就算沒穿上衣,也至少套了件褲子。[1]這裡其實有個值得深思的前提:任何動物倘若想學人類穿褲子,得先搞清楚下半身在哪裡。[2]而根據 2023 年 11 月登載於《自然》(Nature)期刊的海星論文,[3]我們能大膽宣告:派大星不應該穿褲子。不是會被海水沖走的那種乾脆別穿,而是根本就不曉得該怎麼辦的只好不要穿。

派大星表示:「呃…。」圖/SpongeBob SquarePants on GIPHY

棘皮動物 vs. 兩側對稱動物

海綿寶寶有次請派大星,把新鞋穿在腳上給牠看。「你會想看我穿在…手上嗎?」派大星問。睿智又隨和的海綿寶寶覺得都可以,畢竟手套也能戴在腳上。[4]此處劇情的安排,很巧妙地迴避了一個相當關鍵的問題,那就是如何區分海星的身體部位。

如果今天討論的是狗、蝙蝠、蜘蛛、鯊魚,甚至蛞蝓,這些動物的身體,皆有明確的頭尾以及對稱的兩邊。因此,就算找不到手、腳,也能硬把褲子套在下半身。[2]海星、海膽等棘皮動物(echinoderms),跟昆蟲、軟體動物、脊椎動物一樣,都是從左右對稱的祖先演化而來。[3, 5]現代海星幼年時期的外型,也還是兩側對稱動物(bilateria)的模樣;不過長著、長著就長歪了,變成由數瓣完全相同的單位,所組成的放射狀造型。[2, 3, 5]嘴長在底部中央,肛門則於背面朝上,[2]與擬人化還迸出眼睛、眉毛的派大星,大相逕庭。

海星(左)與海膽(右)成年(上)和幼體(下)的形貌。圖/Grausgruber A, Revilla-i-Domingo R. (02 AUG 2023) ‘Evolution: Tracing the history of cell types’. eLife, 90447.(Figure 1A;CC BY 4.0

海星頭尾的假說

生物學家早已知道,海星內部有內骨骼、肌肉,以及消化、水管和中樞神經系統等。然而,過往對其頭尾的方向順序,卻有多種不同的假設,例如:某隻觸角為首,對面那邊就是尾;每隻觸角各司其職,依序繞一圈,分別擔任從頭到尾的身體部位;由正中央的頭朝末梢,箭靶般向外劃分;或是蛋糕般由下而上層疊,整隻倒栽蔥等。[3]

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

《自然》期刊這篇論文的美、英研究團隊,抓成年的 Patiria miniata 海星,來跟兩側對稱動物,比較基因分佈,以驗證上述的假說何者正確。比方說,一個活化的基因,若通常位在其他動物的頭部;我們就可以將它出現於海星身上的區塊,也視為頭部。[3]

海星有頭無身

研究團隊在Patiria miniata海星身上,比對到一些活化的前腦(forebrain)、中腦(midbrain),以及中腦與後腦(hindbrain)交界的基因,確定海星有頭部。然後,就沒有然後了。[2, 3]尋遍不著軀幹在哪的研究團隊表示,所謂的「觸角」或「腕」,其實是頭的延伸。[5]總之,以前的那一堆假說全錯,而且海膽等其他棘皮動物,很可能也是這種只有頭的情形。[2]換句話說,符合最新科學描述的派大星,應該是顆嘴巴貼著海床,沒穿褲子的頭,靠著周圍密佈的管足移動、覓食。[5]

「哦~」派大星恍然大悟。圖/SpongeBob SquarePants on GIPHY

多數動物發展出兩側對稱的身體後,不會再走回頭路。[2]海星倒著幹就算了,還在途中搞丟了軀幹,而且不曉得是什麼時候遺失的。研究團隊等於才剛解開一個謎團,馬上又發現了新的問題。接下來可得埋首化石堆,弄清楚海星在演化的過程中,發生了什麼事。[5]

  

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

參考資料

  1. List of SpongeBob SquarePants characters’. Wikipedia. (Accessed on 05 NOV 2023)
  2. Nature Video. (02 NOV 2023) ‘How would a starfish wear trousers? Science has an answer’. YouTube.
  3. Formery L, Peluso P, Kohnle I, et al. (2023) ‘Molecular evidence of anteroposterior patterning in adult echinoderms’. Nature.
  4. SpongeBob SquarePants: Your Shoe’s Untied/Squid’s Day Off’. IMDb. (Accessed on 03 NOV 2023)
  5. Davis N. (02 NOV 2023) ‘Starfish ‘arms’ are actually extensions of their head, scientists say’. The Guardian, Australia.
胡中行_96
169 篇文章 ・ 65 位粉絲
曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

0

3
1

文字

分享

0
3
1
研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3413 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook