白線斑蚊的基因體告訴我們什麼？

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

「啊！蚊子！」

登革熱好嚴重，但，還會更嚴重。過往紀錄顯示登革熱的疫情高峰，常常到 9 月才大規模爆發？這聽起來有點反直覺，我本來還以為應該是最熱的 7、8 月？但其實啊，就是要等天氣稍微降溫，當大家開始出門，不是躲在冷氣房的時候，反而比較容易傳播登革熱。

而根據近期疾管署的統計顯示，台灣各地的登革熱已經發生 4,338 例本土病例，是從 2015 年登革熱在全台造成 43,419 例之後，登革熱疫情最嚴重的一年，我們真的要注意小心！只要出門，防蚊措施不能免！

不過……話說回來，難道就沒有疫苗可以一勞永逸預防登革熱嗎？

好幾年沒聽說的登革熱，怎麼突然又「熱」起來？

這個我們就要講到台灣登革熱的發生模式，其實台灣沒有登革熱本土病毒株，所以每當登革熱疫情過去之後，登革熱病毒就會在台灣消失，而下一次的登革熱發生，就必須是境外移入的登革熱患者由國外輸入到國內，而且必須要在登革熱可被傳播的期間，被病媒蚊叮咬並傳播出去，才會造成本土的病例，所以從這點我們可以知道登革熱流行，有兩個有效的控制條件：第一、即時發現境外移入病例，直接隔絕病毒在境外。第二、控制台灣本土病媒蚊數量，以及密度，讓登革熱病毒難以傳播出來。

那過去幾年為什麼都沒有發生登革熱的流行呢？因為 2020 年開始因為 COVID-19 疫情封鎖國境，根據疾管署的資料，2020 年到 2022 年，這三年加起來全國僅有 144 例登革熱境外移入病例，而 2023 年至今已經有 158 例登革熱境外移入案例，而在 2015 年登革熱大流行時，更有 354 例境外移入案例，這也表示台灣登革熱疫情的發生，與境外移入登革熱案例息息相關。

尤其，台灣許多行業仰賴東南亞國家的移工，很多台灣廠商也在東南亞國家設廠，彼此之間的旅遊往來也越來越多，所以東南亞國家的登革熱疫情嚴重與否，與台灣是否會發生登革熱流行，有著高度相關。

把積水倒掉！杜絕登革熱，從減少病媒蚊產卵點開始

每年到了春夏交際時，政府都會宣導要防治病媒蚊，做好居家附近的環境衛生管理，大家耳熟能詳的【巡、倒、清、刷】四字口訣，為的是減少積水，那麼孳生源的減少，真的能夠有效防治登革熱發生嗎？

這時我們要提到登革熱病媒蚊的生殖營養週期。週期的開始是一隻未吸血的雌蚊，開始尋找適合的吸血對象，在吸飽血後，這隻雌蚊需要等待約 2 到 3 天，讓體內的卵發育成熟，接著雌蚊就會開始尋找有水的地方產卵。而埃及斑蚊或白線斑蚊產卵場，都偏好小型的水域，就像廢棄輪胎內的積水、盆栽下方的接水盆等等，當雌蚊把卵都產下來後，就完成了一個生殖營養週期，接著她會再繼續尋找下一個吸血的對象，不斷循環下去。在實驗室內條件充足的環境下，最快 3 天就可以完成一個週期，而在野外一般環境中，科學家認為 5 到 7 天可以完成一次週期。

猜猜看一隻雌蚊一次可以產下多少卵？答案是 50-200 顆卵。也就是說，一隻雌蚊經歷一次生殖營養週期，假設生男生女一樣多，也就可以有 25-100 隻新出生的雌蚊。吸血的蚊子等於放大了 25-100 倍的數量，所以一隻蚊子在適合環境下，經歷三代之後最多就可以有 1,000,000 隻雌蚊產生。

我們透過蚊蟲的生活史反推，這僅僅只需要一個月左右的時間。

所以回到一開始的問題，把積水容器清除可以減少蚊蟲數量嗎？如果把你居家附近的積水容器清除的話，其實會讓蚊子找不到產卵的地方，你家附近的蚊蟲的確就會減少，其中一個特殊的現象就是，如果蚊子一直沒有辦法產卵，就會將體內的卵回收成為自身的營養，等待再進入一次生殖營養週期，因此減少雌蚊下一代，自然整體蚊蟲的數量就會減少。

ADE 效應是什麼？有沒有疫苗可以防治登革熱？

除了防治病媒蚊以外，有沒有可以預防登革熱感染的疫苗呢？

其實，登革熱疫苗的開發非常困難，主要的原因是在人類中流行的登革熱病毒有四種血清型別，而不同型別之間的前後感染，有時候會造成前一型感染產生的抗體，幫助後面另外一型的登革熱病毒感染細胞，使病毒就更容易感染細胞，而這個現象也就是抗體依賴增強效應，簡稱 ADE 效應。

當 ADE 效應產生，也就容易造成較嚴重的病症，而 ADE 效應也是登革熱出血熱產生原因之一，也正是因為有 ADE 效應，登革熱的疫苗開發的難度相當大，因此這隻疫苗需要同時產生對抗四型登革熱的有效抗體，還要避免 ADE 效應的產生。

雖然有 ADE 這個大魔王擋在前面，那麼究竟能不能做出登革熱疫苗呢？

其實，在 2015 年賽諾菲巴斯德藥廠曾經有世界上第一支可施打的四價登革熱疫苗 Dengvaxia，但這隻疫苗僅能夠使用在「感染過登革熱」的人身上，主要的原因，還是因為這支疫苗打在「未感染過登革熱」的人身上，當他們感染登革熱時，會產生 ADE 效應，反而變得更嚴重。

不過近期有了轉機，日本武田製藥的 TAK-003 已經完成三期試驗，在歐盟、英國、巴西、印尼、泰國、阿根廷獲得上市許可，根據 TAK-003 在新英格蘭醫學雜誌 NEJM 和柳葉刀 Lancet 發表的論文，在施打 2 劑後，12 個月可以達到 80.2% 的不感染保護力，18 個月後即便感染，也有 90.4％ 的重症保護力，而在施打後 4 年半的持續追蹤，仍然保有 61.2% 的不感染保護力，而且對重度登革熱保護力也有 84.1%，更重要的是，跟 Dengvaxia 相比，不論是否曾經感染過登革熱，都可以施打這個新疫苗，不用擔心 ADE，除了 TAK-003 外，台灣還參與了默沙東藥廠的 V181 和默克藥廠的 TV003 兩支候選疫苗的臨床試驗，可惜的是，台灣還沒有通過 TAK-003 的上市許可。

但自從 1970 年代開始研發的登革熱疫苗，面對一道又一道難關，過了五十多年後，似乎終於有疫苗可以幫助人類對抗登革熱了！

登革熱正在蔓延中，你有什麼好的防蚊秘方嗎？你或認識的人得過登革熱嗎？當時的感受是什麼呢？歡迎與我們分享。最後也想問問，你會想打最新的登革熱疫苗嗎？

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你身邊有人罹患失智症嗎？失智症和其他破壞身體的疾病很不一樣，它攻陷和摧毀心智，使我們最愛的人變成陌生人。其中，有六到七成的失智症患者都患有阿茲海默症，2023 年 5 月，對抗阿茲海默症的護腦基因研究出爐，有機會打破幾乎束手無策的現狀，催生出治病的新藥和新策略。而且，這是 6000 人、跨越 30 多年用他們的人生教給我們的一堂課。

為什麼整個世紀阿茲海默症都沒藥醫？

1906年德國一位醫師阿茲海默（Alois Alzheimer）發表一個病例，這名女性患者在生前接受治療的期間答非所問、時間感混亂，也不知道自己身在何處，這種導致大腦病變的疾病後來就稱為阿茲海默症（Alzheimer’s disease）。

這位病患過世後，阿茲海默醫師解剖她的大腦，發現腦部嚴重萎縮，而且腦組織的切片經過銀染色後，可以看到布滿許多斑塊，神經細胞也扭曲變形，這兩種腦部的變化到現在還是診斷阿茲海默症的重要依據。

後來的科學家接棒研究，檢驗出這些斑塊是由一類叫做類澱粉蛋白質（amyloids）的不可溶蛋白質所形成，這些蛋白質會沉澱在神經細胞外面，部分研究者猜想這些斑塊或許是導致神經細胞活性衰減或死亡的兇手。而這些異常蛋白質跟食物裡的澱粉沒有關係，只是因為染色以後看起來和澱粉染色類似，澱粉的拉丁語是 amylum，所以早期的科學家就把它叫做類澱粉蛋白質 amyloid，一直延用到今天。

神經細胞的扭曲變形則是因為神經細胞裡面冒出了大量的 Tau 蛋白質，這種蛋白質會在細胞內部聚集成雜亂糾結的纖維狀結構，也可能因此造成神經細胞沒辦法正常運作。

抓到大腦異狀的可疑元凶了，離找到解藥就不遠了吧？沒想到焦急的病患和家人們這一等，就等了快要 90 年。

第一個阿茲海默症的藥一直到 1993 年才推出，而且只能延緩心智瓦解的速度，沒辦法逆轉病程。1993 到 2003 年之間，一共有 5 種藥上市，其中 4 種的功效是提高神經傳導物質乙醯膽鹼的濃度，使神經訊號能順利傳送；另一種藥作用在神經細胞膜上的 NMDA 受體（N-methyl-D-aspartate receptor），這種受體分布在腦部多個區域，可以接收神經訊號，和認知學習有關。打個比方，這些藥都像是給瀕臨油盡燈枯的腦神經細胞打強心針，再盡可能多傳遞一些訊號，只能暫時減輕症狀，沒辦法解除病因。

目前全球失智症患者估計已經超過五千五百萬人，估計 2050 年時會膨脹到將近一億四千萬人；臺灣更是現在進行式，推估 80 歲以上每 5 個人就有 1 個人失智。一個影響如此之大的疾病，卻只有少得可憐的解方。綜觀整部醫療史，這種山窮水盡的情況其實很少見，其他的病再怎樣難纏，或多或少總可以想出一些辦法，就算是萬病之王癌症，人類還是不斷做出新藥、新療法，不會落到這種兩手一攤無計可施的地步。

2003 年以後又是一大段空白，到了 2021 年——距離發現阿茲海默症已經有 115 年之久——終於有新藥 Aducanumab 問世，它是第一種直接針對可能病因的藥物，鎖定的目標是清除類澱粉蛋白質。

爭議藥物強行通關，FDA委員憤而辭職

然而這款藥飽受爭議。大致來說，它最大的問題是雖然能減少類澱粉斑塊，但是只有部分受試患者的認知功能稍有改善。當時美國食品及藥物管理局（FDA）諮詢委員會的 11 名委員中 1 人棄權、10 個人投下反對票，可見得專家並不認同這款藥達到上市標準，但是 FDA 還是在病患人數多、有迫切醫療需求等等考量下強行核准過關。事後陸續有 3 名專家憤而辭職，掀起醫界不小的波瀾。

2023 年 1 月，第二種新藥 Lecanemab 推出，治療過程中可以把認知功能退化速度減少約四分之一；5 月上旬，第三種藥 Donanemab 公布第三期人體臨床試驗結果，減少認知退化速度約三分之一。兩種藥也都針對類澱粉斑塊，療效比第一種藥 Aducanumab 好了不少，但是使用上有限制，例如 Lecanemab 建議在疾病早期使用，效果可能比較好，然而很多阿茲海默症患者確診時已經是中晚期。兩種藥也有副作用，例如用藥後部分患者發生腦水腫或腦出血。

換句話說，現在寥寥無幾的藥都還有無法忽視的缺陷。找藥已經找到焦頭爛額的科學家，靈光一閃，另闢蹊徑從基因下手。而且，真的在陰霾中找到了一線亮光。

害腦基因 VS. 護腦基因，腦部小宇宙裡的戰爭

過去兩三個世代的科學家費盡心思，上山下海去搜索和阿茲海默症罹病風險相關的基因，他們決定直球對決：想辦法抑制或清除掉致病基因產生的壞東西，大腦自然就沒事了。

比如說，第一型早老素（PSEN1）、第二型早老素（PSEN2），以及 APOE 脂蛋白（Apolipoprotein E）基因等等。早老素顧名思義，被認為和腦神經功能衰退相關；APOE 則是和人體代謝膽固醇及三酸甘油酯有關，也會影響腦部類澱粉蛋白質的沉積過程。

有會傷害大腦的基因，那有沒有能保護大腦的基因呢？

但是也有科學家偏要和別人逆向，他們問的問題很簡單：既然有會毒害大腦的基因，那有沒有能保護大腦的基因呢？他們認為，只要弄清楚這些基因是用什麼方式為腦細胞穿上金鐘罩鐵布衫，人類就可以效仿了。

但是這種研究非常困難。原因是如果要找壞基因，可以藉由比對病人和健康人的 DNA，先勾勒出一個模糊的輪廓。就好像拿癌細胞和健康細胞來互相比較，可以挖到深埋在 DNA 裡的致癌基因。但是要找護腦基因，卻沒有對照組可以當成參考的基準點。也因為這個主要障礙，這類研究推進得相當龜速。

為什麼沒有對照組呢？因為最理想的受測者必須滿足三項條件。第一，他體內要攜帶能保護腦的基因，雖然科學家這時候還不知道這些基因是什麼；第二，他同時也帶有會傷害腦的基因；還有關鍵的第三點，那就是要可以觀察到護腦基因發功，壓過傷腦基因的破壞力道。

天啊，這也太困難了！不過科學家找到了理想的試驗對象，或許更精確的形容詞是，終於讓他們「等」到了。

尋找阿茲海默症致病基因——阿茲海默症家族

在南美洲哥倫比亞，有一個被早發型阿茲海默症魔咒纏身的大家族，人數約有 6 千人，其中許多人通常在 40 到 50 歲間就發病，遠比一般人早，病情惡化速度也更快。科學家追蹤這個家族 30 多年，鑑別出和腦部退化相關的多個遺傳因素。

2023 年 5 月，研究團隊在《Nature Medicine》發表成果，他們分析了大約一千兩百位帶有早發型致病基因的家族成員，從中找到一名特殊個案，這個男性首次接受認知功能測試的時候是 67 歲，已經超過發病年齡中位數 20 多年，但是卻只有輕度的認知障礙，沒有惡化成失智。

之後，科學家掃描這個人的大腦，發現腦部堆積大量的類澱粉斑塊，還有 Tau 蛋白質造成的神經細胞纖維糾結，簡單來說，他的大腦就像一個嚴重失智病人的腦。不過，其中有一塊名叫內嗅皮質（entorhinal cortex）的腦區，只有少少的 Tau 蛋白質。

內嗅皮質緊貼著掌管記憶形成過程的海馬迴（hippocampus），它的角色有點像海馬迴的守門人，能把遠處腦區傳來的電訊號接力送進海馬迴，先前已知內嗅皮質和記憶及空間定位能力有關。

2014 年諾貝爾生醫獎得主歐基輔和穆瑟夫婦，因為發現動物利用腦中一組排列成六角形網格狀的特殊細胞來記住地圖和認路，因而獲得殊榮，網格細胞就是位在內嗅皮質。阿茲海默症患者的內嗅皮質通常在疾病早期就遭到破壞，因此導致頻繁迷路、出得了門回不了家的症狀。或許我們該幫索隆檢查一下內嗅皮質？

研究團隊進一步分析這個男性的基因，發現他有一個稱為 RELN 的基因發生突變。RELN 基因已知和思覺失調症、躁鬱症等腦部變化有關聯，但科學家以往對這個基因和阿茲海默症的關聯了解得不多。

RELN 基因和阿茲海默症的關聯

為了瞭解這種突變會觸發什麼後續效果，研究者改造小鼠的基因，試驗結果發現，突變 RELN 基因轉譯出來的蛋白質，會促使 Tau 蛋白質發生化學修飾，降低了某些腦區裡 Tau 蛋白質聚集形成纖維糾結的能力。

這項研究其實是史上第二例基因突變大幅延緩早發型阿茲海默症病程的報告，第一例是同一個家族的一位女性，2019 年發表在《Nature Medicine》，她比同家族人晚了將近 30 年才發病，不過她發生突變的地方是在 APOE 基因，突變後 APOE 脂蛋白的致病力減弱，比較難以造成腦部病變。

阿茲海默的新假設與新挑戰

這兩份研究報告帶出了一個假設，以及一個挑戰。新的假設是，用人為方式加強 RELN 的護腦效果，或是削弱 APOE 的傷腦能力，對於開發新藥和新療法來說可能是更好的目標。

不過，持平來說，目前這類護腦基因突變僅僅發現兩例，還太少了，只能用試驗結果建立假說，也不能確定是不是適用於所有患者，必須累積更多調查和試驗數據才能判斷。

提出的新挑戰則是，現在 FDA 核准的藥物都是鎖定類澱粉蛋白質為目標，還有一大堆同類的藥正在燒鈔票試驗中，但是新研究對於類澱粉斑塊致病假說是一記強而有力的警鐘。或許 Tau 蛋白質的角色一直被誤解了，它才是真正的幕後黑手？又或許根本不需要保護整個腦，只要想辦法保住關鍵腦區或必要的神經元通道，就可以對抗阿茲海默症？這些問題都是接下來研究的重點。

腦真的是類澱粉蛋白質殺的？阿茲海默症研究風向轉變中

類澱粉蛋白質是主要致病元兇的說法在近幾年已經受到不少質疑。原因有好幾個，概略來說，主因是科學家陸陸續續看到一些當事人大腦裡有類澱粉斑塊沉積，但是心智沒有明顯受影響的案例；還有，長久以來全球許多研究團隊把類澱粉蛋白質當作開發藥物的目標，結果失敗率幾乎是 100％，也讓人對這個假說起疑。

就在 2022 年，阿茲海默症醫療史上一樁惡名昭彰的醜聞爆發，更把致病原因的爭議推上最高點。

事件導火線是一位神經科學家揭露 2006 年發表在《Nature》的一篇阿茲海默症經典論文涉嫌造假，這篇報告以及它後續的研究，提出某個類型的類澱粉蛋白質可能導致阿茲海默症的看法。2022 年 7 月《Science》刊出長篇報導，指出科學界調查認為有數百張論文圖片疑似有問題。

這把火最直接燒出來的問題是，會不會整整十六年來大家都被誤導了？白白浪費了大批科學家的時間，連帶燒掉幾千萬甚至幾億美元。這裡我們沒辦法再多講細節，如果你想更詳細瞭解這場「阿茲海默之亂」和後續影響，想知道研發阿茲海默藥物的百年崎嶇路和未來進程的更多新知，或是想跟上失智症的其他最新研究，歡迎加入我們的頻道會員來投票喔！

不過，這並不是說類澱粉斑塊假說就此被一竿子打翻，畢竟很多患者大腦有明確的斑塊沉積是事實，而且醜聞裡牽涉到的只是類澱粉蛋白質之中的特定類型；再加上 2023 年針對類澱粉斑塊的 Lecanemab 和 Donanemab 兩款新藥的確有療效，也是有力的佐證。

目前生物醫學界的看法，逐漸轉向認為阿茲海默症很可能不是單一種疾病，而是應該再切分出多種亞型，類澱粉蛋白質斑塊是部分患者的病因但不是全部。打個比方，就好像同樣是肺癌，按照基因差異和疾病進程不同，醫師和科學家可以把患者再分成多個小群，每一群都有相對更適合的療法。

舉例來說，前面說到的從阿茲海默症家族發現的傷腦和護腦基因，以及關鍵腦區有沒有受損，或許就有機會成為打開分型治療之門的幾把鑰匙。

如果這個多亞型的新觀點成立的話，那麼要怎麼樣為患者分型？有哪些生物標記可以用？每種亞型要怎麼治療？這些一連串問題勢必會變成接下來研究的重點，我們也可以想像得到，阿茲海默症的醫療即將出現百花齊放的局面，不過呢，這又是另一個故事了。如果你身邊有人也對這個議題好奇，歡迎分享給他，如果你就是阿茲海默症的患者跟照顧者，在此跟你說聲辛苦了。

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