【科學簡史】從必死無疑開始說起–雖死猶生的器官移植(1)

波蘭的這間實驗室裡，鎖著一櫥劇毒化學藥劑，只有員工才能持鑰匙開啟。她藉職務之便，盜走了一袋白色結晶。^[1]

早上 6 點 54 分，急救人員接獲家屬通報，並於 7 點 7 分趕到女子的住所。她正嘗試嘔吐。女子說，自己3個月來服藥抗憂鬱，當天 6 點 40 分，卻還是吞下劑量不明的氯化汞（HgCl₂）。她講話的時候抱怨腹痛，但沒有其他症狀。^[1]

自殺防治專線：
 衛生福利部安心專線 1925
 生命線協談專線 1995
 張老師輔導專線 1980

症狀

救護車在 7 點 34 分抵達醫院急診室，女子開始嘔吐。^[1]接著，她中樞性發紺（central cyanosis），全身缺氧，膚色泛青；^{[1, 2]}心跳過速、頻頻顫抖、吞嚥困難、腹瀉、口齒不清。^[1]她的呼吸急促，吸氣時肺部有濕囉音（crackles或rales）；吐氣則伴隨喘鳴（wheezing）。^{[1, 3]}

檢驗

血液檢測顯示，女子的血球容積比（haematocrit），也就是血液中紅血球所佔體積的百分比，數值極高，意味著嚴重脫水；^{[1, 4]}單位容積裡，血紅素（血紅蛋白）的重量，還有紅血球、白血球、血小板的個數，也全部超標；而汞濃度高達 191 mg/L。^[1]

另外，生化檢驗的血液檢體，因為過份溶血（haemolysis），所以缺乏結果報告。^[1]雖然汞中毒會破壞紅血球，而導致此現象；^[5]但是另一管血液似乎未受影響。^[1]如果兩管為同時採樣，僅此檢體溶血，其實也有可能起因於技術失誤，像是止血帶綁太久等。^[6]

治療

氯化汞等腐蝕性物質，會傷害腸胃道的黏膜，使其穿孔。治療時，得密集地經靜脈補充水份，並對付各種症狀。醫療團隊試圖改善女子脫水的情況，同時投以正腎上腺素、胃酸抑制劑、鴉片類止痛劑等，然後插管連接呼吸器。他們沒有幫女子洗胃（gastric lavage），^[1]或許是因為文獻指出這會引發嘔吐，然後就有將穢物吸入呼吸道的風險。^[7]理想上，還可提供螯合療法（chelation therapy），^[1]用能與重金屬結合的藥物，將毒物從血液中移除。^[8]甚或加上血漿分離術（plasmapheresis），換置乾淨的血漿；或是以血液透析（俗稱「洗腎」；haemodialysis）過濾掉毒素。^{[1, 9, 10]}不過，時間根本不夠執行這些治療。10 點 25 分，女子就心臟驟停（sudden cardiac arrest）。立刻心肺復甦無效，享年38歲。^[1]

驗屍

儘管這名女子罹患憂鬱症，服毒動機明確；負責此案的檢察官為求謹慎，仍委託波蘭博美醫學大學（Pomeranian Medical University）的法醫系驗屍：女子嘴唇與口腔黏膜交界的表層壞死，呈現深褐色；某些跟牙齒連接處的牙齦發黑；肺及大腦等內臟鬱血水腫；食道和十二指腸的黏膜極為柔軟；白色剝落的病灶，遍佈血栓性壞死（thrombotic necrosis）的灰白胃壁；胃裡有 50 毫升的粉褐色液體（照片）；有些稀爛的糞便，猶未排出體外。血液中，驗出急救時使用的藥物，以及 2 種抗憂鬱劑，還有濃度高達 147 mg/L的汞。^[1]

氯化汞

氯化汞能讓蛋白質變性，過去曾被當作消毒劑使用。其毒性極強，若不慎攝取，可能會造成腐蝕性灼傷、急性腸胃炎、急性腎衰竭與循環衰竭，甚至微小的劑量就能致人於死。正常來說，汞在血液裡的濃度，應該維持於 10 μg/L以下；超過 20 µg/L，即視為中毒。此案女子生前跟死後兩次驗血，得到的數值分別為 191 mg/L 和 147 mg/L，可謂相當驚人。檢察官看了驗屍報告，確認女子死於服氯化汞自盡，便不再繼續調查。^[1]

參考資料

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2. Pahal P, Goyal A. (03 OCT 2022) ‘Central and Peripheral Cyanosis’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
3. Dugdale DC. (14 JUL 2021) ‘Breath sounds’. MedlinePlus, U.S. National Library of Medicine.
4. ‘What Does Hematocrit Mean?’. The American National Red Cross. (Accessed on 26 AUG 2023)
5. Kerek E, Hassanin M, Prenner EJ. (2018) ‘Inorganic mercury and cadmium induce rigidity in eukaryotic lipid extracts while mercury also ruptures red blood cells’. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes, 1860(3):710-717.
6. Jacob E, Jacob A, Davies H, et al. (2021) ‘The impact of blood sampling technique, including the use of peripheral intravenous cannula, on haemolysis rates: A cohort study’. Journal of Clinical Nursing, 30(13-14):1916-1926.
7. Zag L, Berkes G, Takács IF, et al. (2017) ‘Endoscopic management of massive mercury ingestion: A case report’. Medicine (Baltimore), 96(22):e6937.
8. Millstine D. (SEP 2022) ‘Chelation Therapy’. MSD Manual – Professional Version.
9. Sergent SR, Ashurst JV. (10 JUL 2023) ‘Plasmapheresis’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
10. Murdeshwar HN, Anjum F. (27 APR 2023) ‘Hemodialysis’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

「我們將諾貝爾醫學獎授予亞歷克西·卡雷爾（Alexis Carrel）先生，以表彰他對血管縫合的開發，以及器官、血管的移植研究貢獻。」－－1912年

「我們將諾貝爾醫學獎授予約瑟夫·穆雷（Joseph Murray）先生，以表彰他對器官移植的努力來治療疾病的貢獻。」－－1990年 [註1]

對當時的腎衰竭病人來說，死亡是一種慈悲

60年前，當醫師下了腎衰竭的診斷，就等於宣判了死刑，以洗腎延長患者的性命，只是一種凌遲而已。當時的洗腎必須用手術刀割開血管，再插入塑膠管，慢慢讓鮮血從手臂流出。這道維繫生命的切口慢慢一刀、一刀地向上移動，直到沒有血管可切為止。垂危的病人，四肢佈滿了象徵死亡的十字傷痕，此時死神才會緩緩地取走他的生命。

上個世紀初，約翰霍普金斯大學開始推廣無菌手術，外科醫學的發展一日千里。而1900年卡爾·蘭德施泰納（Karl Landsteiner）發現人類的血型，讓輸血變成可能，外科手術中患者的存活率從此增加。1912年，發展出血管接合的技術，讓被摘除的臟器能夠重新恢復血流的供應。接續還有抗生素及生理學的進展，終於讓醫師備齊了手中的武器，去挑戰外科醫學的最後一塊拼圖－「移植」。

其實早在一戰之前，就有法國、德國的醫師陸續將猴、狗或兔子的腎臟移植到病人體內，但是將動物器官異體移植至人體會產生嚴重的排斥，植入的器官很快就被白血球攻擊而失去功能，病人自然無法存活。1936年，俄國醫師渥若諾（Voronoy）執行了歷史上首例人和人之間的腎臟捐贈手術，預期植入同樣來自人類的器官就能夠逃過免疫細胞的攻擊。但可惜的是，即便是同種的臟器，身體對於新的外來物似乎也不太領情，啟動免疫細胞攻擊新的腎臟，在無法排出尿液的情況之下，受贈的病人在術後兩天就死亡。

儘管免疫細胞的排斥反應已經證據確鑿，但在當時，藥界尚未發現能夠壓制免疫系統的抗排斥藥，學界也不明瞭組織相容性的原理，整個器官移植的領域，面對未知的敵人，彷彿是在打一場毫無勝算的硬仗。

那顆縫在大腿內的腎臟

1948年，一名34歲的外科醫生匆匆地趕往哈佛醫院－布萊甘分院就任，他是法蘭西斯·摩爾（Francis D. Moore）醫師。從規模來看，位於波士頓的布萊甘分院（Brigham）比麻州總醫院小得多，但它優越的外科血統可追朔到腦神經之父－哈維庫欣（Harvey Cushing）。但恐怕連哈維庫欣都意想不到的是，他身後的布萊甘分院即將在年輕的摩爾主任領導之下，成為器官移植界的燈塔之一。

二戰結束後不久，來自荷蘭的洗腎之父－科爾夫（Wilhelm Kolff）先生來訪，將洗腎技術傳入哈佛布萊甘分院，讓病人在機器的幫助之下，能有時間嘗試創新的手術（此時腎衰竭仍是必死的絕症，即便是創新的手術也僅能稍稍延長患者的生命）。1953年，一名瀕死的南美醫生來到波士頓，尋求摩爾醫師的協助以延長他的生命。外科團隊裡由年輕的休姆醫師（David Hume）執刀，他將大愛的腎臟用塑膠袋包好後，小心地縫在病人的大腿內 [註3]。出乎意外的是，那顆大腿內的腎臟居然讓病人順利出院且飛回了故鄉南美洲，免疫排斥的巨人，似乎從輕發落，放過了這個患者，他會是首位在歷史上留名的手術成功案例嗎？

五個月後，新的腎臟逐漸失去功能，自知死期不遠的他從南美飛回到波士頓，感謝醫療團隊額外賦予了他五個月的生命，並静靜地等待死亡。他，最終未能在器官移植史上留下名字。死後的腎臟解剖，竟沒有發現免疫排斥的跡象，摩爾和休姆醫師等人討論，這可能是個隨機移植，卻恰好配對成功的案例，而此例一出，也讓波士頓的團隊順勢推理出，現階段的醫學雖然無法跨越免疫排斥的高牆，但若是病人剛好有個同卵雙胞胎的兄弟，那將是個千載難逢的機會，因為同卵雙胞胎就是天生的複製人，在免疫細胞的眼中，同卵雙胞胎兄弟的腎臟是完全一樣的！不久，休姆醫師入伍當兵 [註4]，由約瑟夫穆雷（Joseph Murray）醫師接下手術刀，而令波士頓團隊沒料到的是，他們口中的千載難逢機會，這麼快就讓他們在隔年遇到了……

• 下一章：奇蹟的聖誕節

【科學簡史】雖死猶生的器官移植系列：

• 第一章：從必死無疑開始說起
• 第二章：奇蹟的聖誕節
• 第三章：用器官拼圖的人
• 最終章：那台灣呢？

• 註1：1990年諾貝爾生理獎，由約瑟夫·穆雷和唐納爾·托馬斯（E. Donnall Thomas）共享，後者和穆雷醫師同在波士頓共事，其貢獻在於骨髓移植領域。
• 註2：為求書寫流利和情節起伏，本文所出現的對話皆為模擬情境
• 註3：使用塑膠袋包裹腎臟，是企圖減少讓腎臟接觸到白血球的機會，以降低免疫排斥反應。而縫在大腿內側的原因，是因為腎臟在人體內的位置較為隱密，手術上較為困難。當時還可以使用的藥物是抗生素和促腎上腺皮質素，抗生素能對抗細菌，而促腎上腺皮質素可提高類固醇濃度，抑制免疫反應。
• 註4：休姆醫師1953-1955在美國海軍服役，恰好錯過了那個「奇蹟的聖誕節」。

一月前與妻子分居，30 來歲的東南亞裔英國男子，搬回去跟母親同住。他工作輪班，不時日夜顛倒，喝酒和蠻牛（Red Bull）苦撐。^[1]

飲品所含的酒精以 10 公克為 1 單位，女性每日飲用建議上限為 1 單位，男性則不宜超過 2 單位。^[2]另外，多數能量飲料每毫升約含 0.32 毫克咖啡因，也就是 250 毫升裝的每罐有 80 毫克。^[1]健康成人每日攝取 400 毫克以下，通常還算安全，^[3]而且適量的咖啡因，對情緒、注意力，以及將外來資訊轉為可儲存形式的記憶編碼（memory encoding）都有助益。^{[1, 4]}

男子每天消耗 12 罐 250 毫升的蠻牛，即單日咖啡因攝取量高達 960 毫克。事發當天，他還喝了 7 個單位的酒精飲料。^[1]兩者皆以倍數超標。

被害妄想

咖啡因會促進中樞神經系統的多巴胺活動，過量攝取可能導致焦慮、不安、狂躁，甚至感知錯亂進而發瘋。若在極端壓力下，每日超過 200 毫克，就會增加幻聽的風險。^[1]

果不其然，男子產生被害妄想（delusions of persecution），因持刀及刑事損害遭捕，被押去當地醫院的急診室檢查。醫療人員瞧他外表毫髮無傷，只肌肉注射一針鎮靜劑lorazepam，又把人還給警方。稍後，他以非自願病患的身份，住進精神病房。^[1]

急性腎損傷

毫無相關家族病史的男子，12 年前經歷情緒低潮，並在 1 年後試圖用藥自殺，但未曾這樣鬧事又入院。他在病房裡焦慮躁動，抱怨背疼，可是X光照不出原因。2 天後，男子腹痛嘔吐。以下為他驗血結果的異常項目：^[1]

• 肌酸酐（creatinine；Cr）：肌酸酐是肌肉代謝物，理應由腎臟過濾，隨尿液排出，不會留太多在血液裡。^[5]男子的肌酸酐濃度為 1,205 μmol/L，落在正常範圍 59 – 104μmol/L 之外。^[1]
• 估計腎絲球過濾速率（estimated glomerular filtration rate；eGFR）：eGFR展現腎臟過濾廢棄物的能力，^[6]正常值必須大於90 ml/min。男子的檢測結果是4 mL/min。^[1]
• 肌酸激酶（creatine kinase；CK）：肌酸激酶是骨骼肌、心肌和腦裡面的酵素。上述組織受損時，肌酸激酶會流入血液。^[7]男子的肌酸激酶濃度為 3,336 U/L，超過標準範圍 40-320 U/L 的上限。^[1]
• C反應蛋白（C-reactive protein；CRP）：C 反應蛋白是一種由肝臟製造的蛋白質，身體發炎時，濃度會增加。^[8]正常來說得小於 10mg/L；他的檢驗結果卻為 38.8 mg/L。^[1]

男子顯然得了急性腎損傷（acute kidney injury）。及至此刻為止，他在病房服過抗精神病藥物 olanzapine、止吐劑 cyclizine，以及止痛劑 ibuprofen 和 dihydrocodeine/paracetamol。^[1]雖然其中主要由腎臟代謝的藥物，有機會影響腎功能，但他的藥量不大；^{[1, 9, 10]}而且男子早在被捕後就鮮少排尿，表示當時腎已有毛病。過往有些類似的案例，起因於攝取過量咖啡因；^[1]短時間內灌太多酒，而重挫腎臟的情形，也偶爾可見。^[11]醫師判斷男子的病況，是喝太多能量飲料所致。^[1]

血液透析（洗腎）

精神科將男子轉去急性醫院深入檢查，發現其右腰觸診會痛；靜脈血稍微偏酸；尿液有白血球、過量蛋白質及微量血液；而腹部和骨盆的電腦斷層掃描影像，顯現腎臟問題引發的皮下水腫（subcutaneous oedema）。^[1]他在那裏接受血液透析（俗稱「洗腎」；haemodialysis），用機器過濾腎臟無法處理的髒血。^{[1, 12]}十幾天後，才被送回精神病房。^[1]

男子此時已經沒有脫序的精神症狀，只是亢奮了點。醫師提高抗精神病藥物 olanzapine 的劑量，並加上情緒穩定劑 sodium valproate 長效型。出院時，仍維持這兩種藥物，但劑量更高。不過，隔週男子就自行停藥。^[註]離開醫院 2 個禮拜後，他的肌酸酐濃度，降到略高於標準的 111μmol/L，腎臟功能大致穩定。後續精神科總共追蹤兩次，之間相隔數月。男子的情況良好，表示自己不再喝能量飲料。^[1]

備註

任意停用抗精神病藥物，有使病情惡化的危險。如果想停藥，請務必在醫師的監控下，逐漸減少劑量。^[13]

參考資料

1. Kelsey D, Berry AJ, Swain RA, et al. (2019) ‘A Case of Psychosis and Renal Failure Associated with Excessive Energy Drink Consumption’. Case Reports in Psychiatry, 3954161.
2. European Commission. (31 MAY 2022) ‘Guidance for alcohol consumption’. Health Promotion and Disease Prevention Knowledge Gateway.
3. ‘Spilling the Beans: How Much Caffeine is Too Much?’ (12 DEC 2018) U.S. Food & Drug Administration.
4. American Psychological Association. ‘Encoding’. APA Dictionary of Psychology. (Accessed on 29 MAY 2023)
5. ‘Creatinine test’. (09 FEB 2023) Mayo Clinic.
6. ‘Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR)’. (17 JUN 2021) Cleveland Clinic.
7. ‘Creatine Kinase (CK)’. (11 APR 2022) Cleveland Clinic.
8. ‘C-reactive protein test’. (22 DEC 2022) Mayo Clinic.
9. Ngo VTH, Bajaj T. ‘Ibuprofen’. (05 JUN 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
10. Thomas K, Saadabadi A. ‘Olanzapine’. (08 SEP 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
11. Cleveland Clinic. (23 JUN 2021) ‘How Alcohol Affects Your Kidney Health’. Health Essentials.
12. ‘Hemodialysis’. (JAN 2018) U.S. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
13. Keks N, Schwartz D, Hope J. (2019) ‘Stopping and switching antipsychotic drugs’. Australian Prescriber, 42:152–7.

哪些人會需要換肝呢？

需要換肝的族群年齡分佈大致上呈兩大族群，一邊是剛出生帶有先天疾病的小朋友，一邊是後天罹病的成年人^[1]。譬如說小兒科會見到的膽道閉鎖，這些小朋友天生膽道就發育不良，膽汁無法順利排到膽管，而淤積在肝臟。如果不處置，會在數個月後快速進展成肝衰竭而有生命危險。

成年人需要換肝的在在台灣以前常見的是因為 HBV 或 HCV 造成的猛爆性肝炎，現在可能就屬肝癌、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、藥物中毒等最為大宗。依照巴賽隆納小細胞肝癌（hepatocellular carcinoma）治療指引^[2]，在肝功能還未受損太嚴重時，若腫瘤數目、大小、位置理想，肝癌病人是可以接受換肝手術，「治癒」肝癌的。這比起許多以延長幾個月的餘命為目標的癌症治療而言，是很難得的。

台灣其實是特例？國際肝臟移植的現況

據衛福部 2020 年統計數據，台灣 2005 至 2018 總計執行了 6211 例的肝臟移植，其中活體肝臟移植就佔了其中的 4915 例^[3]。所謂的「活體」移植就是在幾乎相同的時間內，兩個開刀房、兩組醫護人馬，同時開刀，一邊把受贈者有問題的肝臟取下，一邊把捐贈者的部分肝臟擷取，最後接到受贈者體內。這也常常躍升至媒體，如「捐肝救父」、「捐肝救子」的佳話。

活體移植不僅考驗主刀者的技術、也考驗醫護團隊的默契。開刀只是其中一關，開刀前的配對、開刀後的術後照顧、抗排斥治療等等，皆是重重的考驗。不過台灣日本等國家活體移植的盛行，其實是國際移植界的特例。

活體移植牽涉到的倫理議題，也讓台灣目前活體移植只限於親屬。若非親屬捐贈，則只能排隊，等意外死亡者的肝臟捐贈。所以在國際上行之有年、且更常見的其實是大體捐贈，一般上會是來自因意外或因疾病而腦死的病人。

肝臟從捐贈者體內被取出後，會在 2-5°C 的液態保存液中暫存，並且在數小時內必須移植到受贈者體內。這黃金數小時，是沒有血液灌流的，換句話說，肝臟組織無法有效率的得到生存所需的氧氣，以及排泄代謝廢物，所以一般來說會把這段黃金時間限縮在 12 小時內。如果算上捐贈肝臟組織的運輸以及兩個手術（捐贈以及受贈者）的時間，整個移植是一個跟時間賽跑的過程。如果到目前為止，這個任務還不夠艱鉅的話，我們可以看看美國的統計數字。

在美國大約有 17,000 人在等肝臟捐贈，但實際上每年只有約 6,500 個肝臟被捐贈^[4]。所以肝臟捐贈目前還是非常短缺的，而需要換肝的人在等待過程中，存活機率也一點一滴的流失。

全新的方向：瑞士的跨領域研究

在大體捐贈以及活體移植各有其限制的狀況下，一組在瑞士的人馬開始了一個全新的肝臟移植方式^[5]。這群人結合了工程、生物化學以及醫學專業，一起研發了一台機器，可以在體外模擬許多類似人體內的環境，讓肝臟在移植過程中，有最小的轉換過程。可能的環境衝擊包括溶血、血行動力學不穩、溫度控制、血糖控制、肝醣消耗、以及物理壓力造成的組織壞死。而在今年，他們發表了第一個使用此機器的人體肝臟移植案例。

肝臟組織是來自一個 29 歲的年輕病人，因為腹部硬纖維黏液瘤（desmoid fibromatosis），併發長期感染以及敗血症，為了要控制病情而必須切除部分肝臟組織。一般來說，這樣的肝臟組織是不會再捐出去的，不只因為有腫瘤病史，而且又有進行中的感染，如果腫瘤細胞在受贈者體內繼續生長，或是感染持續進行，那麼受贈者的預後一定也很慘淡。但是這組瑞士人馬，在經過捐贈、受贈者兩方同意後，決定利用手術後剩下的肝臟組織。於是這個被取下來的肝臟組織，在肝門靜脈、肝動脈、下大靜脈、以及總膽管都被恰當的接到機器上後，就開始了這個神奇的體外之旅。

一切的變因都盡量模擬體內環境，包括溫度（37 度）、血液灌流速度、脈衝式血壓，並且持續抗生素（因為捐贈者有細菌以及真菌感染）。三天後，這個肝臟再重回人體中，是位 62 歲的受贈者。

這個嘗試特別的地方在於，雖然肝臟在體外保存了三天，卻沒有在大體捐贈常見的組織再灌流傷害（是指經過一段缺血的時間後，血管重新被打通，血液帶來充足的氧氣，但同時也產生很多自由基），這是只有活體捐贈才比較能看到的優點。而且可能因為肝臟先天免疫功能的保留，後續的排斥反應並不明顯，病人術後的抗排斥藥用量逐步地降低。與此同時，體外保存期間還可以持續治療，譬如在這個例子中的抗生素治療，讓一些本來無法使用的組織，變成可以捐贈的祝福。

肝臟移植的一線曙光

雖然在台灣大體肝臟捐贈比較不常見，反而活體肝臟移植是比較盛行的做法，但活體移植仍存有道德辯證、危害健康捐贈者健康等等的疑慮。畢竟捐贈者一般都是健康人，而捐肝的大手術也是有一定的風險的。

在這個器官需求者眾、捐贈者匱乏的社會中，這個體外保存的技術絕對是一個令人興奮的新發明。只是就像任何新的醫學發明，臨床的資料需要長期而且大量病患的累積，才能有足夠的證據支持。這個幸運的受贈者已經持續被追蹤了一年，也許再五年、十年，再百個、千個病人，而有了世代研究，體外保存技術將會變成移植醫學的顯學。

參考資料

1. Kasper, D. L., Fauci, A. S., Hauser, S. L., Longo, D. L. 1., Jameson, J. L., & Loscalzo, J. (2015). Harrison’s principles of internal medicine (19th edition.). New York: McGraw Hill Education.
2. Llovet, J.M., Fuster, J. and Bruix, J. (2004), The Barcelona approach: Diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 10: S115-S120. 
3. 衛福部公布：我肝移植成功率逾八成高雄長庚雙冠王
4. https://hospital.uillinois.edu/primary-and-specialty-care/transplantation-program/liver-transplantation/your-liver-transplant-options/cadaver-liver-transplant
5. Clavien, PA., Dutkowski, P., Mueller, M. et al. Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation. Nat Biotechnol (2022).