【科學簡史】從必死無疑開始說起–雖死猶生的器官移植(1)

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哪些人會需要換肝呢？

需要換肝的族群年齡分佈大致上呈兩大族群，一邊是剛出生帶有先天疾病的小朋友，一邊是後天罹病的成年人^[1]。譬如說小兒科會見到的膽道閉鎖，這些小朋友天生膽道就發育不良，膽汁無法順利排到膽管，而淤積在肝臟。如果不處置，會在數個月後快速進展成肝衰竭而有生命危險。

成年人需要換肝的在在台灣以前常見的是因為 HBV 或 HCV 造成的猛爆性肝炎，現在可能就屬肝癌、酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、藥物中毒等最為大宗。依照巴賽隆納小細胞肝癌（hepatocellular carcinoma）治療指引^[2]，在肝功能還未受損太嚴重時，若腫瘤數目、大小、位置理想，肝癌病人是可以接受換肝手術，「治癒」肝癌的。這比起許多以延長幾個月的餘命為目標的癌症治療而言，是很難得的。

台灣其實是特例？國際肝臟移植的現況

據衛福部 2020 年統計數據，台灣 2005 至 2018 總計執行了 6211 例的肝臟移植，其中活體肝臟移植就佔了其中的 4915 例^[3]。所謂的「活體」移植就是在幾乎相同的時間內，兩個開刀房、兩組醫護人馬，同時開刀，一邊把受贈者有問題的肝臟取下，一邊把捐贈者的部分肝臟擷取，最後接到受贈者體內。這也常常躍升至媒體，如「捐肝救父」、「捐肝救子」的佳話。

活體移植不僅考驗主刀者的技術、也考驗醫護團隊的默契。開刀只是其中一關，開刀前的配對、開刀後的術後照顧、抗排斥治療等等，皆是重重的考驗。不過台灣日本等國家活體移植的盛行，其實是國際移植界的特例。

活體移植牽涉到的倫理議題，也讓台灣目前活體移植只限於親屬。若非親屬捐贈，則只能排隊，等意外死亡者的肝臟捐贈。所以在國際上行之有年、且更常見的其實是大體捐贈，一般上會是來自因意外或因疾病而腦死的病人。

肝臟從捐贈者體內被取出後，會在 2-5°C 的液態保存液中暫存，並且在數小時內必須移植到受贈者體內。這黃金數小時，是沒有血液灌流的，換句話說，肝臟組織無法有效率的得到生存所需的氧氣，以及排泄代謝廢物，所以一般來說會把這段黃金時間限縮在 12 小時內。如果算上捐贈肝臟組織的運輸以及兩個手術（捐贈以及受贈者）的時間，整個移植是一個跟時間賽跑的過程。如果到目前為止，這個任務還不夠艱鉅的話，我們可以看看美國的統計數字。

在美國大約有 17,000 人在等肝臟捐贈，但實際上每年只有約 6,500 個肝臟被捐贈^[4]。所以肝臟捐贈目前還是非常短缺的，而需要換肝的人在等待過程中，存活機率也一點一滴的流失。

全新的方向：瑞士的跨領域研究

在大體捐贈以及活體移植各有其限制的狀況下，一組在瑞士的人馬開始了一個全新的肝臟移植方式^[5]。這群人結合了工程、生物化學以及醫學專業，一起研發了一台機器，可以在體外模擬許多類似人體內的環境，讓肝臟在移植過程中，有最小的轉換過程。可能的環境衝擊包括溶血、血行動力學不穩、溫度控制、血糖控制、肝醣消耗、以及物理壓力造成的組織壞死。而在今年，他們發表了第一個使用此機器的人體肝臟移植案例。

肝臟組織是來自一個 29 歲的年輕病人，因為腹部硬纖維黏液瘤（desmoid fibromatosis），併發長期感染以及敗血症，為了要控制病情而必須切除部分肝臟組織。一般來說，這樣的肝臟組織是不會再捐出去的，不只因為有腫瘤病史，而且又有進行中的感染，如果腫瘤細胞在受贈者體內繼續生長，或是感染持續進行，那麼受贈者的預後一定也很慘淡。但是這組瑞士人馬，在經過捐贈、受贈者兩方同意後，決定利用手術後剩下的肝臟組織。於是這個被取下來的肝臟組織，在肝門靜脈、肝動脈、下大靜脈、以及總膽管都被恰當的接到機器上後，就開始了這個神奇的體外之旅。

一切的變因都盡量模擬體內環境，包括溫度（37 度）、血液灌流速度、脈衝式血壓，並且持續抗生素（因為捐贈者有細菌以及真菌感染）。三天後，這個肝臟再重回人體中，是位 62 歲的受贈者。

這個嘗試特別的地方在於，雖然肝臟在體外保存了三天，卻沒有在大體捐贈常見的組織再灌流傷害（是指經過一段缺血的時間後，血管重新被打通，血液帶來充足的氧氣，但同時也產生很多自由基），這是只有活體捐贈才比較能看到的優點。而且可能因為肝臟先天免疫功能的保留，後續的排斥反應並不明顯，病人術後的抗排斥藥用量逐步地降低。與此同時，體外保存期間還可以持續治療，譬如在這個例子中的抗生素治療，讓一些本來無法使用的組織，變成可以捐贈的祝福。

肝臟移植的一線曙光

雖然在台灣大體肝臟捐贈比較不常見，反而活體肝臟移植是比較盛行的做法，但活體移植仍存有道德辯證、危害健康捐贈者健康等等的疑慮。畢竟捐贈者一般都是健康人，而捐肝的大手術也是有一定的風險的。

在這個器官需求者眾、捐贈者匱乏的社會中，這個體外保存的技術絕對是一個令人興奮的新發明。只是就像任何新的醫學發明，臨床的資料需要長期而且大量病患的累積，才能有足夠的證據支持。這個幸運的受贈者已經持續被追蹤了一年，也許再五年、十年，再百個、千個病人，而有了世代研究，體外保存技術將會變成移植醫學的顯學。

參考資料

1. Kasper, D. L., Fauci, A. S., Hauser, S. L., Longo, D. L. 1., Jameson, J. L., & Loscalzo, J. (2015). Harrison’s principles of internal medicine (19th edition.). New York: McGraw Hill Education.
2. Llovet, J.M., Fuster, J. and Bruix, J. (2004), The Barcelona approach: Diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 10: S115-S120. 
3. 衛福部公布：我肝移植成功率逾八成高雄長庚雙冠王
4. https://hospital.uillinois.edu/primary-and-specialty-care/transplantation-program/liver-transplantation/your-liver-transplant-options/cadaver-liver-transplant
5. Clavien, PA., Dutkowski, P., Mueller, M. et al. Transplantation of a human liver following 3 days of ex situ normothermic preservation. Nat Biotechnol (2022).

2022/3/10 更新： 雖然本次案例中的豬心移植並未發生超級排斥反應，可謂跨過一大門檻。有了豬心，甚至讓貝內特得以回家與家人共度時光。但在進行手術兩個月後，他的病情仍舊惡化，近日報導傳出貝內特於 2022 年 3 月 8 日死亡。 目前確切的死因仍舊不明，尚待團隊發表調查結果。

新聞連結：https://www.bbc.com/news/health-60681493

2022 年 1 月，COVID-19 疫情陰影之下，器官移植的技術翻過了重大的一頁。美國馬里蘭大學宣布完成首例基改豬心移植人體的手術，至目前為止，患者尚未出現排斥現象，也創下心臟「異種移植」（Xenotransplantation）在人類身上成功的首例。

救人性命的「器官移植」面臨哪些挑戰？

細胞、組織、器官、系統，這是我們在學習人體構造的時候就耳熟能詳的層級概念。如果將動物體視作一個密切協作的機械，那麼各個器官就會像是其中的關鍵零件：心臟主要輸送血液到全身上下，肺臟從事氣體交換，腎臟將血液的雜質濾出製成尿液，肝臟則主司代謝調控身體中的各種物質。這些器官只要有一個失去功能，就會導致生物體的死亡。但既然是「零件」，現今的醫學已經可以在一定的程度上做到「更換零件」，讓生命延續下去──也就是「器官移植」。

在台灣，自從 1968 年台大醫學院李俊仁教授完成亞洲第一例活體腎臟移植手術，開啟器官移植的新頁迄今，器官的捐贈與移植已經一路擴展到心臟、肺臟、肝臟、胰臟、腸。雖然我們將器官移植比喻為換零件，然而實質上器官移植所要克服的難關，遠比機械換零件要嚴苛、複雜許多。

• 延伸閱讀：【科學簡史】那台灣呢？–雖死猶生的器官移植(終章)

首先第一道難關，就是「器官排斥」。人體的免疫系統會辨識外來物質。在大多數的情況下，這些外來物屬於會讓身體生病的「病原體」，而免疫系統的工作便是不管是細菌、病毒、寄生蟲，一律加以攻擊，避免進一步感染。因此，移植時放入的器官，也會被免疫系統視作「外來物」攻擊。這樣的反應，就是一般所說的「移植排斥」（transplant rejection）或是器官排斥。

一般來說，器官移植之前，會進行幾項配對檢測，包括 ABO 血型、組織抗原（major histocompatibility complex，MHC）交叉試驗，以盡可能找到合適的配對、減少免疫反應發生的機率與嚴重程度 ^[註1]。而即使經過這些配對檢測，器官的受贈者也需終身服用「抗排斥藥物」免疫抑制劑，抑制原有的免疫反應，在器官排斥與外來感染間取得平衡。

此外，器官移植的另一道難關，就是如何取得合適的器官。隨著器官移植的技術發展，肝臟與腎臟尚有機會接受活體捐贈，但如心臟等器官，卻必須來自腦死判定的捐贈者，數量稀少且不穩定。以台灣 2020 年統計，共有 79 例心臟捐贈，然而全台等待移植者接近 200 人，許多患者只能坐等時間流逝，寄望大愛的遺贈能有機會降臨，拯救自己一命。

捐贈的器官不夠，以至於許多病人在等待的過程中逐步邁向死亡，這也是為什麼人們把腦筋動到其他動物身上，尤其是豬。

使用豬作為器官來源有哪些缺優點？

事實上，異種移植完全不是什麼新概念，人類利用動物製劑作為醫療材料已經超過百年。早在 1930 年代，我們就使用豬胰島素治療糖尿病；而使用豬的心臟瓣膜來修補瓣膜出現問題的人心，也已經有幾十年的歷史。然而，如前面所述，人與人之間的器官尚且有排斥的情況，更何況來自豬或者狒狒的器官，其表面的組織抗原跟人體差異更大，排斥反應會更劇烈、更難以抑制。

可是，使用豬隻作為器官來源，仍有許多優點。靈長類動物（如黑猩猩或狒狒）與人的親緣較為接近，但其飼養與繁殖相對於豬困難許多，而且靈長類多為保育類，存在更多倫理上的限制。此外，豬在生理與解剖結構上與人類足夠接近，扣除排斥的問題，豬隻的器官相當有機會勝任維繫人體功能的角色。

因此，長久以來豬隻基因改造（genetic modification, GM）的一個重要議題，就是如何使其更「人類化」，以避免排斥 ^[註2]。隨著對基因體表現的瞭解逐年深入，加上近十年來 CRISPR 技術發展，因應器官移植需求而打造的「基因編輯豬」，從科幻構想，一躍而成為發展中的現實。

現階段，有許多團隊都在發展供器官移植的基因改造豬，除了聯合治療公司（United Therapeutics）以外，還包括 eGenesis 研發的無豬內源性反轉錄病毒（PERV）豬、紐西蘭 NZeno 的迷你豬等，或許還有更多尚未浮現檯面的團隊。

第一例豬心移植可以告訴我們的事

2022 年 1 月 7 日，57 歲的大衛．貝內特（David Bennett）在馬里蘭大學醫學中心（UMMC）成功獲移植了一顆經基因改造的豬心，這顆豬心來自聯合治療公司旗下的生技公司 Revivicor 的基因改造豬。這個系列的基因改造豬有 10 個基因位點經過改造，其中剔除了 3 個豬原有的基因，以免引發人體免疫反應，然後加入 6 個人類基因，讓身體願意接受外來器官，最後一個改造則讓豬心不會對生長激素持續反應，讓心臟可以維持在人體所需的大小。

在此之前（2021 年），紐約大學朗格尼醫學中心（NYU Langone Medical Center）曾將同系列豬隻的腎臟接到兩位已被判定腦死的病人身上，確認了豬腎可以在人身上運作，不但沒有發生排斥反應，而且代謝運作良好。相關研究人員曾進一步向美國 FDA 申請進行豬心的臨床試驗，但是遭到駁回。根據馬里蘭大學醫學中心移植小組外科醫師曼蘇爾．莫希丁（Muhammad Mohiuddin）的說法，團隊被要求先完成 10 次豬心移植到狒狒身上的實驗，才可以進一步進行人體試驗。以靈長類動物如狒狒作為移植模型，以瞭解潛在的副作用與改進之道，是這類研究常見的作法。2000 年國際心肺移植學會（ISHLT）曾提出綱要，認為接受移植的靈長類動物需有 60% 存活超過 3 個月，存活個體至少 10 隻，且顯然有機會繼續活下去，才能考慮進入臨床試驗。

然而，貝內特的特殊狀況讓此次的豬心移植成為可能。貝內特患有心律不整，無法外接機械式的心臟輔助裝置，加上有過不遵醫囑的醫療紀錄，使其獲准得到心臟的機會微乎極微 ^[註3]。而貝內特的心臟狀況若不移植就只能等死，因此 FDA 特別通過了本次的豬心使用。貝內特獲得的是死中求生的機會，而對研究人員來說，則是獲得了豬心在人類患者身上如何運作的臨床資料。

使用靈長類動物進行研究一舉，讓科學家獲得許多異種移植的重要資訊，比如從針對狒狒的研究中，獲得了不少異種移植的用藥資訊，更發現早期接受移植的狒狒，都由於豬心快速生長而死亡。然而，許多研究人員或許已經非常期待將動物實驗逐步轉向臨床，因為將豬心放到健康狒狒身上所得到的數據，仍與重病纏身的人類有很大的不同。無論是免疫或藥理方面，研究人員當然更希望獲得與人體有直接關聯的資訊。

豬心移植創下先河，進入臨床仍待研究

然而，要看到豬隻的器官正式被納入臨床移植使用，恐怕還有許多問題有待釐清。這些問題包括（但不限於）使用異種器官潛藏的感染風險，縱使這些基因改造豬可以被養在高規格的飼養環境，避開一般豬隻帶有的病毒與細菌，豬隻基因體內的「內源病毒」對人體的風險仍有待釐清 ^[註4]。即使豬隻經過多種基因編輯，並且順利熬過異種移植的急性排斥期後，是否還有潛在的問題需要克服，目前尚無人得以逆料。

此外，隨著醫療設備近二十年的發展，使用血液透析（替代腎臟）或機械輔助設備協助血液運行（替代心臟）的方法亦越來越常見。或許，在等待豬心獲得臨床認可，加入器官庫的行列的同時，醫學技術亦會有所發展，使得器官需求不再如今日這般迫切。由於腎臟或肝臟可由活體移植、不似心臟需求極端迫切；因此肝腎兩者的異種移植研發進展或許將較為緩慢。目前，豬隻的器官移植還處在動物實驗的階段，尚未步入臨床，在人體的研究資料尚且闕如的情況下，相關單位應如何考量患者需求、判斷移植風險，亦將成為倫理與制度需要克服之一大考驗。

醫療技術進展，本就來自於在各種未知中承擔風險、勇敢做出前人未曾做過的事。我們感念這其中的各種參與者，不管是技術研發人員、受試者或是醫師的參與，也希望未來在器官移植的領域，能有更多的好消息，讓那些苦苦等待的人們，盡早獲得救贖。

註解

1. 器官移植的排斥反應通常分成超急排斥反應（hyperacute rejection），發生在器官接上血管後的數分鐘到數小時內；急性排斥反應（acute rejection），發生在數周到一年內；慢性排斥反應（chronic rejeaction），發生在移植數月甚至數年之後。因此貝內特此案例之「成功」僅代表現階段並未發生排斥反應，且豬心基本上可在人體運作，未來是否可能發生慢性排斥反應尚未可知。
2. 異種移植的排斥反應通常更劇烈也更複雜。
3. 器官移植排序的規定各國、各州不同，有些地方的規範會考量患者遵循醫囑的程度或求生意志等。臺灣的規範可見財團法人器官捐贈移植登錄中心 – 附表(各器官分配辦法) 
4. 2017 年已有團隊培育出內源病毒去活化的豬寶寶（詳見：豬隻器官移植新突破：CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆！），但本次的移植豬心應無經過相關的處理。

參考資料

1. 醫學與倫理：美國首例豬心器官移植面臨的三大倫理爭議 – BBC News 中文
2. 全球首例！豬心移植人體手術完成，可望解決器官短缺問題 – INSIDE
3. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn? (nature.com)
4. In a First, Man Receives a Heart From a Genetically Altered Pig – The New York Times (nytimes.com)
5. 豬腎成功移植人體，異種移植會成為救命稻草嗎？ | GeneOnline News
6. 《基因編輯大革命》： 「基因編輯豬」是器官移植新希望？ The News Lens 關鍵評論網
7. 豬隻器官移植新突破：CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆！ – PanSci 泛科學