童年創傷經驗與海馬迴萎縮的關聯性

昨天，在台大的「心靈洞察與健康」課程上，老師提到了關於負面童年經驗（Adverse Childhood Experiences，ACEs）的研究。其中一個研究提到了，負面童年經驗會造成海馬迴萎縮[1]。這實在是一個很神奇的研究，為了搞清楚這到底是怎麼一回事，於是我秉持著心靈偵探的精神(?)，耗盡一類組出身的大腦(攤)，去翻了一堆神經心理學的paper，終於找到了一些可能的解釋。

原來，在壓力情境下，我們的大腦會促使腎上腺，分泌一種名為皮質酮（corticosterone）的物質。從大鼠的研究發現，這一種物質，會抑制海馬迴當中，大腦衍生神經滋養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表現[2][3]。

BDNF有什麼功用呢？它主要的功能，顧名思義的，就是幫助大腦神經生長。它主要會作用於海馬迴（hippocampus）、皮質（cortex）、前腦基底核（basal forebrain）等部位，而這些部位主要和學習、記憶有關[4]。尤其是在海馬迴這個部位，BDNF的分泌，會增加海馬迴NMDA受體的活動，這對於海馬迴所掌管的空間記憶，具有非常重要的貢獻[5]。

而BDNF在發展上的關鍵期(critical period)尤其重要。所謂的關鍵期，指的就是「如果錯過了，就幾乎無法補救的發展階段」。在小鼠身上的實驗發現，如果小鼠先天就缺乏分泌BDNF的能力，那麼他們在大腦及感覺神經系統的發展上，會有很嚴重的問題，而且常常一出生沒多久就掛了[6]。關於關鍵期的研究，Roceri M等人在2002年所發表的一篇論文，更直指問題的核心：剛出生的大鼠，於出生的第九天和母親分離24小時，會導致成年之後，海馬迴的BDNF顯著減少。這是很驚人的研究，因為在發展上的關鍵期，母親消失一天的影響居然這麼大[7]。

而長期的BDNF分泌減少，更與海馬迴萎縮有明顯的相關。在長期憂鬱症患者（chronic depression）、重度憂鬱症（major depression）身上也發現，他們血液中BDNF的含量都明顯的比一般人低[8][9]，導致海馬迴的萎縮[10]。綜合以上兩點，過去的研究也發現，九歲之前喪失雙親的其中一位，與罹患憂鬱症及躁鬱症（bipolar disorder），有著一定程度的相關[11]。

附帶一提，在壓力情境下，腎上腺還會分泌另一種賀爾蒙，稱為皮質醇（cortisol）。在正常情況下，海馬迴能夠調控皮質醇的分泌量，避免它分泌過多。但在壓力情境下，皮質醇會分泌過多，這也會影響海馬迴在儲存記憶（encode）以及提取記憶（recall）的表現[12]。

故事到這裡，可以說是告了一段落：童年的創傷(壓力)會導致皮質酮增加、BDNF減少，長期下來會使得海馬迴萎縮；尤其在發展上的關鍵期，這樣的現象尤其明顯。

延伸閱讀：

1. Vythilingam, M., Heim, C., Newport, J., Miller, A. H., Anderson, E., Bronen, R., Brummer, M., Staib, L., Vermetten, E., Charney, D. S., Nemeroff, C. B., & Bremner, J. D. (2002). Childhood Trauma
2. Associated With Smaller Hippocampal Volume in Women With Major Depression. The American Journal of Psychiatry, 159(12), 2072-2080. 2.Schaaf MJ1, De Kloet ER, Vreugdenhil E. Corticosterone effects on BDNF expression in the hippocampus. Implications for memory formation.Stress. 2000 May;3(3):201-8.
3. Mark A. Smith,Shinya Makino, Richard Kvetnansky, and Robert M. Post. Stress and Glucocorticoids Affect the Expression of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neurotrophin-3 mRNAs in the Hippocampus. The Journal of Neuroscience, March 1995, 15(3): 1766-1777
4. Yamada K, Nabeshima T (April 2003). “Brain-derived neurotrophic factor/TrkB signaling in memory processes". J. Pharmacol. Sci. 91 (4): 267–70.
5. Mizuno M, Yamada K, He J, Nakajima A, Nabeshima T (2003). “Involvement of BDNF receptor TrkB in spatial memory formation". Learn. Mem. 10 (2): 108–15.
6. Ernfors P, Kucera J, Lee K, Loring J, Jaenisch R (October 1995). “Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice". Int. J. Dev. Biol. 39 (5): 799–807.
7. Roceri M, Hendriks W, Racagni G, Ellenbroek BA, Riva MA. (2002). Early maternal deprivation reduces the expression of BDNF and NMDA receptor subunits in rat hippocampus, Mol Psychiatry 7:609-616.
8. 夏天光 (2013)抑郁症患者血清脑源性神经生长因子、皮质醇及其比值的变化和临床意义。《河北医科大学》 2013年
9. Karege F, Perret G, Bondolfi G, Schwald M, Bertschy G, Aubry JM.(2002)Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients.Psychiatry Res. 2002 Mar 15;109(2):143-8.
10. Warner-Schmidt J, Duman R (2006). “Hippocampal neurogenesis: opposing effects of stress and antidepressant treatment". Hippocampus 16 (3): 239–49. doi:10.1002/hipo.20156. PMID 16425236.
11. Agid O, Shapira B, Zislin J, Ritsner M, Hanin B, Murad H, Troudart T, Bloch M, Heresco-Levy U, Lerer B.Environment and vulnerability to major psychiatric illness: a case control study of early parental loss in major depression, bipolar disorder and schizophrenia.Mol Psychiatry. 1999 Mar;4(2):163-72.
12. Kuhlmann, S., Piel, M., Wolf, O.T. (2005). Impaired Memory Retrieval after Psychosocial Stress in Healthy Young Men. Journal of Neuroscience, 25(11), 2977-2982.