Loading [MathJax]/extensions/tex2jax.js

0

0
0

文字

分享

0
0
0

漸凍人的破冰挑戰──淺談 ALS 的最新治療研究

活躍星系核_96
・2014/08/26 ・3176字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

作者:蕭艾琳|台灣大學微生物學研究所

試想一桶摻冰的冷水當頭澆下,沁涼得讓人直打哆嗦,毛孔自然全縮了起來, 渾身僵直,處在原地無法動彈──這種短暫引起的不適,宛如被禁錮在己身的感覺,竟是長期伴隨著肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)患者,俗稱漸凍人,或者眾人耳熟的是另個更加響亮的名稱「路‧蓋里格氏病」,得名於曾在大聯盟紐約洋基隊效力的棒球明星,卻因病被迫提前結束大好職業生涯的路‧蓋里格(Lou Gehrig)。

今年夏天藉由社交網路平台,主要是推特和臉書的群起響應,如病毒般傳播開來的冰桶挑戰(Ice Bucket Challenge)發起者彼得‧福瑞特(Peter Frate),前波士頓大學的外野手,和路‧蓋里格有著相似的命運,皆在巔峰的青壯年時期發病,終其一生得和目前醫界仍束手無策的神經退化性疾病搏鬥。之所以發起這個 看似八竿子打不著一氣的活動,無非是希望透過簡單的親身體驗,可以喚起世人對罕見疾病的重視,並慷慨解囊捐獻給肌萎縮性脊髓側索硬化症協會(ALS Association,ALSA),爭取病友的福利和資助新興療法的研究。

罹患ALS的Pete Frates
罹患ALS的Pete Frates 圖片來源:Pete Frates

ALS 是成人最常見的運動神經元疾病(Motor Neuron Diseases,MND),距 今約一百六十年前由法國現代神經學之父讓-馬汀‧沙可(Jean-Martin Charcot, 1825-1893)醫師發現首例病患的臨床病徵,其名 Amyotrophic 源自於希臘字根, 意義為「無肌肉滋養(no muscle nourishment)」。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

顧名思義,正常人身上負責傳遞收縮訊息給肌肉的運動神經元 (motor neuron)選擇性死亡,由於無法接收到上或下游運動神經元傳訊,其調控的肌肉會逐漸地萎縮,且因病程迅速,常侵犯腦部或脊髓,發病後兩到五年內患者將失去對隨意肌的控制能力,起先是出現無力、口齒不清、流口水等症狀,嚴重者則造成全身癱瘓、呼吸衰竭,甚至死亡。

如此可怖的疾病,並不影響接收外界刺激的感覺神經元(sensory neuron), 故患者儘管意識清醒,知曉周遭發生的事物,卻動彈不得的困在病榻上,飽受病魔煎熬,實是心靈層面的牢獄。

Credit: Stevevia Flickr
Credit: Stevevia Flickr

ALS 屬於全球普及率十萬分之五的罕見疾病,縱然科技日新月異,美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)唯一核可的藥物銳利得 (Riluzole)卻也只能做到趨緩病程,降低一半以上的死亡風險,但患者最終仍會因呼吸肌無力而死亡。

正因目前仍未出現有效治療 ALS 的方式,與其繼續坐等國際大藥廠評估孤兒藥成本與利潤的拿捏,ALS 病患與其家屬挺身成立的互助組織 ALSA,主動發起轉譯研究進階治療 ALS 計畫 (Translational Research Advancing Therapy for ALS,TREAT ALS),因有鑑於許多機構包含美國國家衛生研究院(The National Institutes of Health,NIH)在內,皆有 ALS 的致病機轉背景研究,故該計畫轉而將目標放在建立起頂尖科學團隊和商業投資之間的橋樑,並非只是短期的治療策略,其旨在於結合現有與新開發的藥物,支持實驗性療法加速進入美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)核准的臨床試驗,通過後再具體應用在病人的治療上。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

根據今年 ALSA 旗下發行的刊物《今日 ALS 研究》(Research ALS Today,簡稱 RAT)春季號報導,介紹了現今極具發展潛力的反義寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASOs)療法。

所謂的反義寡核苷酸為短單股去氧核醣核酸分子,可想像是條成串的圓珠,一旦被神經細胞內吞進去,可以選擇性鎖定分子機制作用,像是超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD1)的蛋白質製造,其作用方式並非修正突變的基因,而大多設計成減少獲得功能(gain-of-function)突變帶來的傷害。然而,在特定情況下,它亦可增加基因產物來克服剪接(splicing)所致的缺陷。目前此治療策略的發展是針對脊髓肌萎患者,尤其是運動神經元存活(survival of motor neuron,SMN)蛋白質的功能缺失所致的小兒運動神經元疾病,同時也有潛力運用在治療亨丁頓氏症、阿茲海默氏症和強直性肌肉失養症。

舉例來說,目前已知 SOD1 的主要功能為分解人體內的自由基,避免細胞遭受損害,而 SOD1 基因突變會造成百分之二十的家族性 ALS,以及約百分之二 的其他型 ALS。

以 ASOs 治療 SOD1-ALS 的先驅研究團隊,來自 ALSA 贊助的科學家克里夫蘭醫師(Dr. Cleveland)和神經研究中心的理查‧史密斯博士(Richard Smith, M.D),與加州卡爾斯巴德(Carlsbad, CA)的 ASOs 發展者伊希斯製藥(Isis Pharmaceuticals)合作,先是實驗SOD1-ALS 老鼠模型,結果發現此治療可以延緩百分之三十七的疾病進程速度,相較預期症狀出現的時間點延後。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

再進一步按比例應用至第一期人體試驗階段,其設計如下:隨機分配病患至四組,每組八位,以脊髓注射藥物的方式施用百憂解或抗 SOD1 ASO 超過十一個半小時(六位採主動治療,另兩位則服用百憂解),並於安全的情況下提高藥物劑量,經過二十八天的周期後再進行新的調整。

經過實驗組和控制組的結果比較,科學家發現,兩種藥物的不良副作用發生頻率相近,且主要和試驗步驟有關,故可初步排除劑量限制性毒性(dose-limiting toxic effects)、安全性或耐受性上的疑慮。另外,由於最初臨床階段尚未評估 ASO 藥效,目前該團隊正在著手使用新的寡核苷酸骨架和核醣核酸目標物,來修正治療策略。

在 SOD1 ASO 治療層面得到突破性的進展,科學團隊將目標放眼到對 ALS 影響甚鉅的標靶基因 C9ORF72,其造成百分之四十的家族性 ALS,以及百分之六的零星疾病。

目前 C9ORF72 致病機轉的主流假說為六個核苷酸 GGGGCC 為一單位的重複性擴增,使得核醣核酸轉錄出數百或數千個產物,如此一來,當核醣核酸摺疊成立體結構時,會困住轉錄因子,進而改變細胞的代謝機制,甚至會轉譯出錯誤摺疊型態的蛋白 repeat-associated non ATG(RAN),此類突變同時也會造成正常 C9ORF72 蛋白數量的衰減。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
圖片來源:維基百科
圖片來源:維基百科

然而,透過源自於病患的誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)轉化成運動神經元後進行實驗,幾個不同的團隊研究顯示 ASOs 的確可減少 C9ORF72 病理現象,包含核醣核酸的聚集、轉錄因子的異常結合、無法調節其他基因的表達、對於穀氨酸(glutamate)興奮毒性(excitoxicity)的感受性, 和神經元性放電異常──但非所有異常皆對治療有反應,像是 RAN 轉譯產物、由去氧核醣核酸對應股的 CCCCGG 重複引起的核醣核酸聚集等,ASOs 是為無效治療,仍需更多研究上的突破。

著名的英國物理學家史蒂芬‧霍金(Stephen Hawking,1942-),自二十一歲確診為 ALS 開始,已超出當時醫生認定只能再多存活兩年的預測,目前與疾病共存已超過五十載,他以自身努力證實生理方面的殘疾無法腐壞堅強的心靈,曾幽默的如是說道:「我察覺到即使很多人主張一切都是命中註定的,而且我們無 法改變任何事情,他們在過馬路前還是一樣會停下來左右張望。」

現階段雖有許多未知的謎團靜待解開,前方的研究之路依然漫漫,如何克服接踵而來的挑戰,尋獲緩解 ALS 病友們不適和家屬煎熬的良方,這是一桶桶冰水也無法澆熄的熱情,更是科學家們堅持不懈、獻身研究的最大動力。

資料來源

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  1. Research ALS Today (The ALS Association, Volume 14, Spring 2014)
  2. Pete Frates: A profile in ALS courage. ESPN MLB [July 04, 2014]
  3. Pete Frates
  4. 冰桶挑戰:痛苦的失真。苦勞網[2014/08/19]
  5. 衛教資料-運動神經元病變篇。台大醫院
  6. Facts About Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS or Lou Gehrig’s Disease)
  7. 中華民國運動神經元疾病病友協會
  8. Northeast ALS Consortium
  9. ALS Association 

參考文獻

  1. Smith RA, Miller TM, Yamanaka K, Monia BP, Condon TP, Hung G, et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. Aug 2006;116(8):2290-6. Epub 2006 Jul 27.
  2. Miller TM, Pestronk A, David W, Rothstein J, Simpson E, Appel SH, et al. An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomized, first-in-man study. Lancet Neurol. May 2013;12(5):435-42.
  3. Sareen D, O’Rourke JG, Meera P, Muhammad AK, Grant S, Simpkinson M, et al. Targeting RNA Foci in iPSC-Derived Motor Neurons from ALS Patients with a C9ORF72 Repeat Expansion. Sci Transl Med. Oct 23, 2013;5(208):208ra149.
  4. Donnelly CJ, Zhang PW, Pham JT, Heusler AR, Mistry NA, Vidensky S, et al. RNA Toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 Expansion Is Mitigated by Antisense Intervention. Neuron. Oct 16, 2013;80(2):415-28.
  5. Lagier-Tourenne C, Baughn M, Rigo F, Sun S, Liu P, Li HR, et al. Targeted degradation of sense and antisense C9ORF72 RNA foci as therapy for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Proc Nat Acad Sci USA. Nov 19, 2013;110(47):E4530-9.
-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度
活躍星系核_96
778 篇文章 ・ 128 位粉絲
活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

0

1
0

文字

分享

0
1
0
ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
-----廣告,請繼續往下閱讀-----
文章難易度

討論功能關閉中。

0

1
0

文字

分享

0
1
0
為什麼運動神經元會退化?又為何是從四肢開始?
研之有物│中央研究院_96
・2017/09/28 ・4053字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

運動神經元研究

還記得「漸凍人冰桶考驗」嗎?金城武淋下冰水的瀟灑令人難以忘懷,但本文想將你的注意力轉移到漸凍症本身。中研院分子生物研究所的陳俊安助研究員,與團隊從發育生物學的角度,尋找「會退化」和「不會退化」的運動神經元在基因表現上哪裡不同,希望未來有助於漸凍症的精準醫療。

先來進行眼力考驗,下圖野生型小鼠胚胎、 類 ALS (漸凍症)模式小鼠胚胎,看得出「運動神經元」哪裡不同嗎?

兩種小鼠胚胎的運動神經元比較(中間長長、尾端伸出許多樹突的那一條)。 圖片來源/Crucial Cluster: MicroRNAs Keep Motor Neurons Alive

左圖的野生型小鼠,運動神經元軸突健康粗壯,可以牢牢抓住肌肉細胞,並控制四肢作出大腦命令的、或反射性的動作。但右圖的類 ALS 模式小鼠,運動神經下端的樹突變少了,無法牢牢抓住肌肉細胞,四肢也跟著萎縮、不聽使喚。

這個「運動神經元退化」的情況會發生在小鼠身上,也會發生在人類身上。「漸凍症」就是運動神經元退化導致的疾病,會從四肢開始無力,漸漸演進至全身肌肉萎縮、呼吸衰竭。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

運動神經元疾病(motorneuron diseases)俗稱「漸凍症」,其特性與症狀發展。 資料來源/中華民國運動神經元疾病病友協會(漸凍人協會)。圖說重製/林婷嫻、張語辰

在運動神經元疾病的分類中,脊髓性肌肉萎縮症(SMA) 是遺傳性疾病,好發於嬰孩時期,致病機轉是因為爸爸媽媽同時帶了一套有缺陷的 SMN1 基因。當 SMN1 基因有缺陷時會讓運動神經元死亡,通常小朋友六個月大應該可以坐起來,但有些嬰兒的父母卻發現小寶貝沒辦法坐起時,檢查後才知道原來是脊髓性肌肉萎縮症(SMA)。

而其他的運動神經元疾病,包含肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) 等,雖然也是由於運動神經元退化死亡,但尚有九成病人發病的原因是不清楚的。

為什麼運動神經元會退化?為何從四肢開始?為何有些肌肉不受影響?科學家尚在理解中。

什麼使運動神經元退化?

在《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢開始退化,初期是手部肌肉拿不穩茶杯,漸漸雙腿肌肉無力、跌倒。但泌尿生殖系統較不受影響,生下了可愛的孩子們,他對朋友笑說是「另一個全自動的系統」。直到最後,霍金博士控制眼球的肌肉仍能正常運作,讓他可以用眼球操控鍵盤說話、書寫。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

《愛的萬物論》電影中,主角霍金博士從四肢運動神經開始退化,初期無法控制手部肌肉寫字。source:IMDb

中研院分子生物所的陳俊安團隊專精於發育生物學,閱讀運動神經元疾病的文獻、和醫生討論,發現脊髓運動神經元在發育時都是從同樣的前驅細胞分化而來,但「四肢」的運動神經元會先發病,而控制眼球和泌尿生殖系統的運動神經元仍能正常運作。

「是否不同的運動神經元亞型(subtype) ,會有不同基因表現的差異,導致這種發病程度的不等?」陳俊安團隊從這裡開始思考,並將小鼠胚胎幹細胞(ES cell)分化成各式的運動神經元亞型,再將各種亞型進行次世代定序,檢查基因表現哪裡不同。

小鼠胚胎幹細胞(ES cell)在培養皿中,會根據外在訊號的濃度高低、生長因子的引導,演繹出不同的運動神經元前驅細胞,並進一步分化成不同的亞型(subtype)。 資料來源/陳俊安提供。圖說重製/林婷嫻、張語辰

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

若以前讀的生物課已忘得差不多,沒關係,本文從你我體內的 DNA、RNA 、蛋白質追本溯源,其中藏著可能影響運動神經元退化的開關:mir-17~92 和 PTEN 。

mir-17~92:阻止控制四肢的運動神經細胞凋零

生物體內的細胞核中,DNA 就像影印機中的正本,會複印出帶有相同基因訊息的 RNA 。 RNA 有兩種: 一種是負責製造蛋白質的 mRNA(messenger RNA),就像要把基因訊息傳給蛋白質的傳訊官;另一種是 ncRNA(non-coding RNA),不負責製造蛋白質,而是直接以 RNA 的身分來執行任務。

有一些 ncRNA 會待在細胞核裡,像是後勤單位補給前線作戰資源。另外有一些 ncRNA 像是 microRNA 會直接出核,就像親身到前線出任務的軍官。

細胞內 DNA、RNA、蛋白質的機制。圖說設計/林婷嫻、張語辰

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

直接到前線出任務的 ncRNA 要做些什麼? 可忙著呢!其中一種是幫忙「踩剎車」,控制 mRNA 製造蛋白質的速度和數量。負責這個任務的是一種小分子的 ncRNA,亦即 microRNA ,會藉由辨認基因序列相對應的標靶 mRNA ,並與之結合,進而抑制標靶 mRNA 製造蛋白質。

mRNA 產生太多或太少蛋白質都不好,但又不能把產生的開關關掉。microRNA 就像煞車,讓 mRNA 適時停下來,是自然界找到的調控方式。圖說設計/林婷嫻、張語辰

在各種運動神經元亞型中,陳俊安團隊透過次世代定序和生化分析,發現「四肢運動神經元」中,有一群叫做 mir-17~92 的 microRNA 表現量特別高 ,且會抑制一種叫做 PTEN 的蛋白質、影響調控其進入細胞核的相關酵素表現,阻止 PTEN 進入運動神經元的細胞核中、造成運動神經元的細胞凋零。

野生型小鼠(左)由於有 mir-17~92 抑制 PTEN 蛋白質,維持運動神經細胞正常運作。但剔除 mir-17~92 的小鼠,PTEN 蛋白質變多,甚至進入運動神經細胞裡、造成細胞凋零。資料來源/Mir-17~92 Governs Motor Neuron Subtype Survival by Mediating Nuclear PTEN.。圖說重製/林婷嫻、張語辰

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

陳俊安團隊透過基因剃除小鼠進一步了解,發現若運動神經元中 mir-17~92 被剃除,這隻小鼠會變得很小隻、四肢萎縮不太能動,切片檢查看到控制手和腳的運動神經元幾乎都死掉,但控制肋骨、頭部、臉部的運動神經元都沒問題。仔細一看,這隻 mir-17~92 基因剃除小鼠四肢無法活動的狀況,和漸凍人有點類似——漸凍人也是四肢協調發生問題。

我們發現被剃除 mir-17~92 的小鼠和漸凍人相似,因此推論 mir-17~92 對於控制四肢運動神經元可能很重要,並思考其作為治療漸凍症的契機。

為了驗證推論,陳俊安團隊另外將 SOD1 基因缺陷漸凍鼠(漸凍症之一種模式小鼠)體內的 mir-17~92 表現量提高、做為治療的方式,發現其原本無力的四肢恢復得較為正常,且小鼠壽命也延長了 20 多天 。「 20 多天的壽命對 ALS 模式小鼠而言可能不算太長,大約是 1/6 ,但對漸凍人而言,延長 1/6 的壽命就是多了 將近 10 年」陳俊安說明。

正常小鼠、ALS(漸凍症之一種)模式小鼠、提高體內 mir-17~92 表現量的 ALS 模式小鼠,透過 X 光看見四肢正常/萎縮/復原的情況。資料來源/陳俊安 提供。圖說重製/林婷嫻、張語辰

mir-17~92:四肢運動神經的「電池」

陳俊安將人體比喻為台灣地圖,運動神經元像是從台北(脊髓中樞)出發、貫穿台灣(人體)的高速公路,各部位肌肉是各種運動神經元的終點站。臉部和舌頭比較近,像是台北到桃園的距離;腿部肌肉最遠,像是台北到墾丁的距離。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

將人體比喻為台灣地圖,到達不同目的地的「運動神經」樹突長度相差很多, mir-17~92 在各種運動神經元內的表現量也不同。 資料來源:陳俊安提供 圖說重製/林婷嫻、張語辰

一開始從脊髓出發,各種運動神經元所帶的能量都相同,就像每台車都加了容量相同的油箱,到了終點站肌肉會釋放另一種蛋白質給運動神經元,補充神經元的能量讓神經元不會力竭而亡。但運動神經元軸突在前往肌肉的途中就是靠這桶油,若到不了肌肉終點站,運動神經元就會死掉。

以這桶油量從台北跑到台中沒問題,但跑到墾丁太過勉強,可行的方式是換成「油電混合車」。而 mir-17~92 就像四肢運動神經元的「電池」,幫助抑制 PTEN 蛋白質的表現量,阻止 PTEN 讓運動神經元凋零,幫助四肢運動神經元順利延伸到遠遠的手臂和腿部,控制四肢肌肉正常運作。

油電混合車很經濟實惠,但最怕「電池」壞掉!漸凍症發生的機制,可能是 mir-17~92這群四肢運動神經元的「電池」不夠力,最終導致無法順利控制四肢肌肉。

運動神經元疾病(漸凍症)的致病原因,至今仍然不明朗,也缺乏治療藥物。陳俊安團隊將繼續透過漸凍症病人的 iPSC(誘導性多功能幹細胞)培養運動神經元,驗證目前的推論是否可行,並深入了解運動神經元發育與退化的分子機制。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

若要使 mir-17~92 的類似物進入運動神經元,提升其保護作用,已知的瓶頸是 microRNA 並非可以服用的小分子,需要從中樞神經系統進行基因治療。另外,現階段雖能透過漸凍症病人的 iPSC (誘導性多功能幹細胞)培養運動神經元,但陳俊安團隊仍在尋找該用什麼樣的機制來模擬漸凍症的發病過程,再看看用什麼方式減緩運動神經細胞退化。

為了持續前進下一步,陳俊安團隊期待能和台灣的醫院合作,以及借力基礎化學、生物化學、生物醫學等領域的專業團隊,一起討論努力的方向。

希望未來能為精準醫療提供更好的依據,了解不同運動神經元的亞型哪裡出了問題,並特別調整該運動神經元的基因表現。

在理性的生物學討論中,陳俊安流露著對漸凍症的關懷。 攝影/張語辰

延伸閱讀

CC 4.0

 

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
研之有物│中央研究院_96
296 篇文章 ・ 3664 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

0

0
0

文字

分享

0
0
0
霍金的高科技輪椅-《知識大圖解》
知識大圖解_96
・2015/08/31 ・891字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 516 ・六年級

史蒂芬‧霍金的輪椅圖解。本圖出自知識大圖解
史蒂芬‧霍金的輪椅圖解。本圖節錄自《How It Works知識大圖解 國際中文版》第12期(2015年9月號),全見版請點擊本圖放大。

史蒂芬.霍金二十一歲的時候被診斷出罹患肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。ALS是一種運動神經元疾病,會導致控制肌肉的神經逐漸壞死。絕大多數患者會在五年內死亡,但幸運的是,霍金教授病情惡化的速度相當緩慢。即使如此,霍金也僅能做出極少數肌肉運動,而且主要集中在臉部肌肉。他與世界連結的方式,所仰賴的是他輪椅裡的電腦科技。

不可置信的是,霍金教授只須用一個按鈕就能操作他輪椅上平板電腦的所有功能──你不妨想像一下只用空白鍵操作電腦!霍金的電腦使用了一種名為EZ Keys的特殊介面,可以掃描螢幕鍵盤上的每一個字母。當霍金移動臉頰時,感應器會偵測他的動作,讓電腦停止掃描,藉此揀選字母。他也可以使用這個方法來掃描按鈕或選單選項,藉此控制電子郵件的程式、網路瀏覽器,甚至透過Skype撥打電話。

如今霍金打字的速度已降到每分鐘只能打一兩個字。為了解決這個問題,英特爾(Intel)的科學家利用霍金經常使用的字彙和寫作風格設計了一套演算法,可以精確預測他接下來想要用的字。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

思想控制的輪椅

當我們想說話時,大腦會將神經訊號送往喉嚨,即使你的肌肉無法產生讓人聽得見的聲音亦然。事實上,即使文字只出現在你的腦海裡,也會產生神經訊號。最初由美國航太總署艾姆斯研究中心(NASA Ames Research Center)研發的一項技術如今已用來幫助重度殘障人士,讓他們得以自主控制電動輪椅,或將思想傳送到語言合成機。使用者將電極貼在喉嚨的皮膚上,只要想著如「往左」或「停」等指令,機器便會自動偵測微弱的電子脈衝,將之解碼,然後朝輪椅傳達正確的指令。霍金曾嘗試這類的大腦介面,但對他來說,這仍不夠精準。按照目前的技術,電極擺放的位置如果稍微偏移,辨識率就會從94%降到50%以下。

 

 

本文節錄自《How It Works知識大圖解 國際中文版》第12期(2015年9月號)

更多精彩內容請上知識大圖解

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
知識大圖解_96
76 篇文章 ・ 12 位粉絲
How It Works擅長將複雜的知識轉化為活潑有趣的圖解知識,編輯方式以圖像化百科呈現,精簡易懂、精采動人、深入淺出的圖文編排,讓各年齡層的讀者們都能輕鬆閱讀。