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漸凍人的破冰挑戰──淺談 ALS 的最新治療研究

活躍星系核_96
・2014/08/26 ・3176字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 591 ・九年級

作者:蕭艾琳|台灣大學微生物學研究所

試想一桶摻冰的冷水當頭澆下,沁涼得讓人直打哆嗦,毛孔自然全縮了起來, 渾身僵直,處在原地無法動彈──這種短暫引起的不適,宛如被禁錮在己身的感覺,竟是長期伴隨著肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)患者,俗稱漸凍人,或者眾人耳熟的是另個更加響亮的名稱「路‧蓋里格氏病」,得名於曾在大聯盟紐約洋基隊效力的棒球明星,卻因病被迫提前結束大好職業生涯的路‧蓋里格(Lou Gehrig)。

今年夏天藉由社交網路平台,主要是推特和臉書的群起響應,如病毒般傳播開來的冰桶挑戰(Ice Bucket Challenge)發起者彼得‧福瑞特(Peter Frate),前波士頓大學的外野手,和路‧蓋里格有著相似的命運,皆在巔峰的青壯年時期發病,終其一生得和目前醫界仍束手無策的神經退化性疾病搏鬥。之所以發起這個 看似八竿子打不著一氣的活動,無非是希望透過簡單的親身體驗,可以喚起世人對罕見疾病的重視,並慷慨解囊捐獻給肌萎縮性脊髓側索硬化症協會(ALS Association,ALSA),爭取病友的福利和資助新興療法的研究。

罹患ALS的Pete Frates
罹患ALS的Pete Frates 圖片來源:Pete Frates

ALS 是成人最常見的運動神經元疾病(Motor Neuron Diseases,MND),距 今約一百六十年前由法國現代神經學之父讓-馬汀‧沙可(Jean-Martin Charcot, 1825-1893)醫師發現首例病患的臨床病徵,其名 Amyotrophic 源自於希臘字根, 意義為「無肌肉滋養(no muscle nourishment)」。

顧名思義,正常人身上負責傳遞收縮訊息給肌肉的運動神經元 (motor neuron)選擇性死亡,由於無法接收到上或下游運動神經元傳訊,其調控的肌肉會逐漸地萎縮,且因病程迅速,常侵犯腦部或脊髓,發病後兩到五年內患者將失去對隨意肌的控制能力,起先是出現無力、口齒不清、流口水等症狀,嚴重者則造成全身癱瘓、呼吸衰竭,甚至死亡。

如此可怖的疾病,並不影響接收外界刺激的感覺神經元(sensory neuron), 故患者儘管意識清醒,知曉周遭發生的事物,卻動彈不得的困在病榻上,飽受病魔煎熬,實是心靈層面的牢獄。

Credit: Stevevia Flickr
Credit: Stevevia Flickr

ALS 屬於全球普及率十萬分之五的罕見疾病,縱然科技日新月異,美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)唯一核可的藥物銳利得 (Riluzole)卻也只能做到趨緩病程,降低一半以上的死亡風險,但患者最終仍會因呼吸肌無力而死亡。

正因目前仍未出現有效治療 ALS 的方式,與其繼續坐等國際大藥廠評估孤兒藥成本與利潤的拿捏,ALS 病患與其家屬挺身成立的互助組織 ALSA,主動發起轉譯研究進階治療 ALS 計畫 (Translational Research Advancing Therapy for ALS,TREAT ALS),因有鑑於許多機構包含美國國家衛生研究院(The National Institutes of Health,NIH)在內,皆有 ALS 的致病機轉背景研究,故該計畫轉而將目標放在建立起頂尖科學團隊和商業投資之間的橋樑,並非只是短期的治療策略,其旨在於結合現有與新開發的藥物,支持實驗性療法加速進入美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)核准的臨床試驗,通過後再具體應用在病人的治療上。

根據今年 ALSA 旗下發行的刊物《今日 ALS 研究》(Research ALS Today,簡稱 RAT)春季號報導,介紹了現今極具發展潛力的反義寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASOs)療法。

所謂的反義寡核苷酸為短單股去氧核醣核酸分子,可想像是條成串的圓珠,一旦被神經細胞內吞進去,可以選擇性鎖定分子機制作用,像是超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD1)的蛋白質製造,其作用方式並非修正突變的基因,而大多設計成減少獲得功能(gain-of-function)突變帶來的傷害。然而,在特定情況下,它亦可增加基因產物來克服剪接(splicing)所致的缺陷。目前此治療策略的發展是針對脊髓肌萎患者,尤其是運動神經元存活(survival of motor neuron,SMN)蛋白質的功能缺失所致的小兒運動神經元疾病,同時也有潛力運用在治療亨丁頓氏症、阿茲海默氏症和強直性肌肉失養症。

舉例來說,目前已知 SOD1 的主要功能為分解人體內的自由基,避免細胞遭受損害,而 SOD1 基因突變會造成百分之二十的家族性 ALS,以及約百分之二 的其他型 ALS。

以 ASOs 治療 SOD1-ALS 的先驅研究團隊,來自 ALSA 贊助的科學家克里夫蘭醫師(Dr. Cleveland)和神經研究中心的理查‧史密斯博士(Richard Smith, M.D),與加州卡爾斯巴德(Carlsbad, CA)的 ASOs 發展者伊希斯製藥(Isis Pharmaceuticals)合作,先是實驗SOD1-ALS 老鼠模型,結果發現此治療可以延緩百分之三十七的疾病進程速度,相較預期症狀出現的時間點延後。

再進一步按比例應用至第一期人體試驗階段,其設計如下:隨機分配病患至四組,每組八位,以脊髓注射藥物的方式施用百憂解或抗 SOD1 ASO 超過十一個半小時(六位採主動治療,另兩位則服用百憂解),並於安全的情況下提高藥物劑量,經過二十八天的周期後再進行新的調整。

經過實驗組和控制組的結果比較,科學家發現,兩種藥物的不良副作用發生頻率相近,且主要和試驗步驟有關,故可初步排除劑量限制性毒性(dose-limiting toxic effects)、安全性或耐受性上的疑慮。另外,由於最初臨床階段尚未評估 ASO 藥效,目前該團隊正在著手使用新的寡核苷酸骨架和核醣核酸目標物,來修正治療策略。

在 SOD1 ASO 治療層面得到突破性的進展,科學團隊將目標放眼到對 ALS 影響甚鉅的標靶基因 C9ORF72,其造成百分之四十的家族性 ALS,以及百分之六的零星疾病。

目前 C9ORF72 致病機轉的主流假說為六個核苷酸 GGGGCC 為一單位的重複性擴增,使得核醣核酸轉錄出數百或數千個產物,如此一來,當核醣核酸摺疊成立體結構時,會困住轉錄因子,進而改變細胞的代謝機制,甚至會轉譯出錯誤摺疊型態的蛋白 repeat-associated non ATG(RAN),此類突變同時也會造成正常 C9ORF72 蛋白數量的衰減。

圖片來源:維基百科
圖片來源:維基百科

然而,透過源自於病患的誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)轉化成運動神經元後進行實驗,幾個不同的團隊研究顯示 ASOs 的確可減少 C9ORF72 病理現象,包含核醣核酸的聚集、轉錄因子的異常結合、無法調節其他基因的表達、對於穀氨酸(glutamate)興奮毒性(excitoxicity)的感受性, 和神經元性放電異常──但非所有異常皆對治療有反應,像是 RAN 轉譯產物、由去氧核醣核酸對應股的 CCCCGG 重複引起的核醣核酸聚集等,ASOs 是為無效治療,仍需更多研究上的突破。

著名的英國物理學家史蒂芬‧霍金(Stephen Hawking,1942-),自二十一歲確診為 ALS 開始,已超出當時醫生認定只能再多存活兩年的預測,目前與疾病共存已超過五十載,他以自身努力證實生理方面的殘疾無法腐壞堅強的心靈,曾幽默的如是說道:「我察覺到即使很多人主張一切都是命中註定的,而且我們無 法改變任何事情,他們在過馬路前還是一樣會停下來左右張望。」

現階段雖有許多未知的謎團靜待解開,前方的研究之路依然漫漫,如何克服接踵而來的挑戰,尋獲緩解 ALS 病友們不適和家屬煎熬的良方,這是一桶桶冰水也無法澆熄的熱情,更是科學家們堅持不懈、獻身研究的最大動力。

資料來源

  1. Research ALS Today (The ALS Association, Volume 14, Spring 2014)
  2. Pete Frates: A profile in ALS courage. ESPN MLB [July 04, 2014]
  3. Pete Frates
  4. 冰桶挑戰:痛苦的失真。苦勞網[2014/08/19]
  5. 衛教資料-運動神經元病變篇。台大醫院
  6. Facts About Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS or Lou Gehrig’s Disease)
  7. 中華民國運動神經元疾病病友協會
  8. Northeast ALS Consortium
  9. ALS Association 

參考文獻

  1. Smith RA, Miller TM, Yamanaka K, Monia BP, Condon TP, Hung G, et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. Aug 2006;116(8):2290-6. Epub 2006 Jul 27.
  2. Miller TM, Pestronk A, David W, Rothstein J, Simpson E, Appel SH, et al. An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomized, first-in-man study. Lancet Neurol. May 2013;12(5):435-42.
  3. Sareen D, O’Rourke JG, Meera P, Muhammad AK, Grant S, Simpkinson M, et al. Targeting RNA Foci in iPSC-Derived Motor Neurons from ALS Patients with a C9ORF72 Repeat Expansion. Sci Transl Med. Oct 23, 2013;5(208):208ra149.
  4. Donnelly CJ, Zhang PW, Pham JT, Heusler AR, Mistry NA, Vidensky S, et al. RNA Toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 Expansion Is Mitigated by Antisense Intervention. Neuron. Oct 16, 2013;80(2):415-28.
  5. Lagier-Tourenne C, Baughn M, Rigo F, Sun S, Liu P, Li HR, et al. Targeted degradation of sense and antisense C9ORF72 RNA foci as therapy for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Proc Nat Acad Sci USA. Nov 19, 2013;110(47):E4530-9.

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觀賞蝦身上長蟲?俗稱蝦蛭、也不盡然是寄生蟲的蛭蚓

YTLai_96
・2020/12/29 ・3250字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 530 ・七年級

近年來觀賞蝦養殖興起,連帶的也讓許多人注意到心愛的蝦子身上有時會出現細長的條狀物。對飼主而言,這些像水蛭一樣用前後吸盤交錯黏附移動的不速之客,通常都稱之為「蝦蛭」,而且看那副噁心的長條模樣,勢必就是寄生在蝦子身上造成病狀的禍首,非除之而後快不可。

不過,這些坊間流傳的資訊裡頭其實有些誤會,且讓我們一一道來。

黏在淡水蝦頭上的兩隻蛭蚓。圖/作者提供

那些很像蛭類的小東西

首先,雖然這些細長條狀的蟲像水蛭一樣,用前後吸盤交錯黏附移動,但是牠們其實並不真的屬於蛭類,而是蛭類的親戚,叫做蛭蚓(Branchiobdellidan)。

蛭蚓,顧名思義,就是長相上介於蚯蚓和蛭類的動物。一般而言,蛭蚓的體型微小,身體圓柱狀,僅有數公釐至一公分出頭。雖然蛭蚓和蛭類一樣都是以頭尾交替吸附的方式移動,但蛭類擁有口吸盤和尾吸盤,蛭蚓卻只有尾吸盤而沒有口吸盤。此外,比起擁有 27 節軀幹體節的蛭類,蛭蚓的軀幹體節數僅有 11 節,加上癒合為頭部的 4 節體節也才 15 節。整體而言,似乎像是簡單版的蛭類,因此 21 世紀之前,蛭蚓被視為是較原始的蛭類。

然而,藉著分子親緣技術與工具的進步,本世紀初的研究發現蛭蚓是與蛭類有共祖的姊妹群,而不是原始的蛭類。因此,蛭蚓身上這些看似簡單版的蛭類特徵,應該只是共祖的後代在適應環境的過程中演化的結果。

蛭蚓在解剖顯微鏡下的模樣,左邊為游離搖擺的頭部,右邊則是吸附於表面的尾吸盤。圖/作者提供

蛭蚓或許礙眼,但並不一定是寄生蟲

和蛭類相比,蛭蚓的生活史實在是更不獨立了點。蛭類當中僅有一部份種類不時得附著在其他動物身上吸血營生,但目前已知的所有蛭蚓終其一生都必須附著在其他動物身上,而且絕大多數是以淡水蝦如螯蝦、米蝦為附著的優先選擇,但也有附著於淡水等足目或其他淡水蝦蟹的記錄,因此蛭蚓對於附著的淡水甲殼類種類並沒有強烈的專一性。

話說回來,蛭蚓雖然整個生活史都要依附在淡水蝦身上,但並不表示牠一定就是對淡水蝦有傷害的寄生蟲。如果蛭蚓的依附讓淡水蝦的生活變得更辛苦,那麼蛭蚓就是對淡水蝦宿主有負面影響的寄生蟲;但如果蛭蚓的依附生活史對淡水蝦不痛不癢,那麼蛭蚓和淡水蝦宿主就是片利共生的關係;而若是蛭蚓的存在讓淡水蝦生活得更好,那麼兩者就是互利共生的關係了。

因此,雖然坊間對蛭蚓在觀賞蝦身上的危害言之鑿鑿,但過去的研究顯示,蛭蚓的食性其實多半是其他更小的無脊椎動物或浮游生物,也會啃食宿主外骨骼上附著的單細胞藻類和其他有機碎屑,況且牠們由兩片硬化的顎構成的口器,實在也不適合啃食宿主的組織或吸食宿主的體液。先前的多數研究也發現,北美洲的蛭蚓待在螯蝦宿主身上,大部分時候既不會提高螯蝦的死亡率,也沒有其他明顯的負面影響,因此蛭蚓和淡水蝦的關係,應該是以對蛭蚓有利、對淡水蝦宿主無害的片利共生為主。

北美螯蝦螯上的蛭蚓。圖/Wikipedia

更進一步而言,蛭蚓依附在淡水蝦身上啃蝕宿主外骨骼黏附的藻類和碎屑,其實可能對宿主是有利的。在一些先前的研究中發現,當蛭蚓在螯蝦宿主身上達到相當密度,則可能因為清理了淡水蝦宿主身上和鰓上沾附的碎屑和藻類,讓宿主變得更身輕如燕而健康,因此蛭蚓和淡水蝦宿主就像是清潔蝦與海鰻一樣,形成了互利共生的雙贏局面。

清潔蝦與海鰻的互利共生關係。圖/Wikipedia

然而,要說蛭蚓在淡水蝦身上一點壞處都不會有,倒也不盡然。近年來的研究發現,當蛭蚓在淡水蝦身上的密度過高,可能就會在吃光了宿主外骨骼上附著的碎屑和藻類之後轉而啃食宿主的鰓組織,因此對宿主造成了負面影響。過高的蛭蚓密度也會限制淡水蝦宿主的移動能力,讓宿主無法正常進食,並且更容易成為捕食者的目標。蛭蚓的胃內含物分析也發現,蛭蚓幼體的消化道中的確有宿主的鰓組織,但蛭蚓成體卻沒有,而且只有棲息在宿主鰓部的蛭蚓,消化道中才會出現宿主的組織。因此,在蛭蚓的生活史中,或許只有早期生活史的幼體階段,而且只有在蛭蚓正好棲息於淡水蝦鰓部的時候,才可能轉以寄生的形式造成宿主負面影響。

台灣的蛭蚓目前僅一種,而且所知不多

話說回來,上述的研究都是以北美的蛭蚓和螯蝦宿主為研究的對象。在台灣,目前已知的蛭蚓只有平頭霍氏蛭蚓(Holtodrilus truncatus一種,這種蛭蚓廣泛分佈在台灣、日本、韓國與中國,而且多半是在俗稱黑殼蝦的擬多齒米蝦(Caridina pseudodenticulata)、台灣米蝦(Caridina formosae)、白斑米蝦(Caridina leucosticta)、多齒米蝦(Caridina multidentata)、甚至玫瑰蝦(Neocaridina davidi)等的小型淡水蝦身上發現。根據研究,目前僅知分佈於日本本州中部紀伊半島的平頭霍氏蛭蚓的確存在著某些宿主偏好,當兩種不同的淡水蝦同時存在時,會選擇特定一種做為宿主,而且對宿主的選擇偏好也符合在野外觀察到的感染盛行率。至於牠們對宿主的影響是否相似於北美的蛭蚓和螯蝦宿主,也還不得而知,或許因為宿主的相對體型更小,使得台灣的蛭蚓和淡水蝦之間更可能趨近於寄生關係也說不定。

尷尬的是,由於近年來台灣在觀賞淡水蝦市場上輸出了不少淡水蝦個體,連帶的也讓平頭霍氏蛭蚓輸出到世界各國,成了異國水族缸裡的新成員。2020 年的波蘭研究發現,120 隻從台北運到華沙的水族賞玩用的台灣米蝦當中,總共找出了 122 隻附在蝦子身上的平頭霍氏蛭蚓,整體來說這些米蝦感染蛭蚓的比例達 23.3%,感染蛭蚓的米蝦身上平均有 4.4 隻蛭蚓。區分米蝦的性別來看,雄蝦感染蛭蚓的比例似乎稍高,但雌蝦感染的蛭蚓平均數量比較多。平頭霍氏蛭蚓感染的位置也有所偏好,有 44.3% 的感染落在胸足區域,22.1% 的感染在額角附近,其次是 21.3% 的感染在腹足與腹部區域,最後才是 12.3% 的鰓部感染。此外,雖然雌雄米蝦同樣在胸足區域有最多的感染,但雄蝦被蛭蚓感染的位置更常發生在腹足與腹部區域(43.3%),卻不曾出現在額角;反觀雌蝦被蛭蚓感染額角區域有29.3%,在腹足與腹部區域則僅有14.1%。

如何去除平頭霍氏蛭蚓

讓淡水蝦玩家皺眉的消息是,在 2020 年這一篇研究中,雌性台灣米蝦的鰓部、腹足和腹部區域的確可見些許損傷,雖然也可能有其他的原因,但這有可能就是因為平頭霍氏蛭蚓活動造成的。所以,即使蛭蚓可能無害,但對淡水蝦玩家來說,或許是看了討厭、或者是為求保險,總之也許還是希望將蛭蚓除之而後快。那麼,到底該怎麼做才好呢?

其實,去除蛭蚓最簡單的方式,就是將水體鹽度升高到 0.5% 以上。根據 2016 年的日本研究,平頭霍氏蛭蚓在水體鹽度達1%時,三小時內就會死光光,不過這個實驗是把蛭蚓從宿主身上取下來以後才進行的,所以各位淡水蝦玩家們哪天要是想依法炮制,千萬務必先確定手上的淡水蝦能夠忍受鹽度 1% 超過三小時,否則為了去除蛭蚓結果也讓心愛的蝦子魂歸西天,宿主因為附生的無害小蟲而玉石俱焚豈不得不償失,你說是不是哪?

參考文獻:

Brown BL, Creed RP, Dobson WE (2002) Branchiobdellid annelids and their crayfish hosts: are they engaged in a cleaning symbiosis? Oecologia 132: 250–255

Brown BL, Creed RP, Skelton J, Rollins MA, Farrell KJ (2012) The fine line between mutualism and parasitism: complex effects in a cleaning symbiosis demonstrated by multiple field experiments. Oecologia 170: 199–207

Farrell KJ, Creed RP, Brown BL (2014) Preventing overexploitation in a mutualism: partner regulation in the crayfish–branchiobdellid symbiosis. Oecologia 174: 501–510

Maciaszek R, Jabłońska A, Prati S, Swiderek W (2020) First report of freshwater atyid shrimp, Caridina formosae (Decapoda: Caridea) as a host of ectosymbiotic branchiobdellidan, Holtodrilus truncatus (Annelida, Citellata). Knowledge & Management of Aquatic Ecosystems 421: 33–40

Niwa N, Archdale MV, Matsuoka T, Kawamoto A, Nishiyama H (2014) Microhabitat distribution and behaviour of Branchiobdellidan Holtodrilus truncatus found on the freshwater shrimp Neocaridina spp. from the Sugo River, Japan. Central European Journal of Biology 9: 80–185

Tanaka K, Wada K, Hamasaki K (2016) Distribution of Holtodrilus truncatus, a Branchiobdellidan Ectosymbiotic on Atyid Shrimps in the Kii Peninsula, Western Japan, with Reference to Salinity Tolerance and Host Preference. Zoological Science, 33: 154–161

大高明史,陳榮宗(2010)台灣內水域新紀錄一種蛭蚓類及四種貧毛類。台灣生物多樣性研究 12: 97–110

大高明史,格爾德,大和茂之,陳榮宗,西野麻知子(2015)台灣匙指蝦類體表兩種外共生蛭蚓目及切頭類之共棲。台灣生物多樣性研究 17: 253–262

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