氯奎（chloroquine）可以治癌？！

治療血癌的醫療新科技 CAR-T，是一種把 T 細胞做成活的藥品，釋放到身體內治療癌症的新療法，能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法，目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症，而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法？有沒有副作用呢？又有哪些障礙等待突破？

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱，我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱：個人化 T 細胞受體 T 細胞療法（personalized TCR T-cell therapies；本文使用「TCR-T 療法」稱之），目前已通過人體臨床一期試驗，其結果發表於《Nature》期刊。

TCR 為 T 細胞受體（T cell receptor）的縮寫，是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種，可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊，T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物，一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞，就會馬上發動攻擊，把它們殺掉。

接著，我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明，一期臨床試驗總共治療 16 位病人，其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點，11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想：效果明明很差啊！

是這樣的，TCR-T 療法對於專業人士來說，有三大看點：

1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者，實體腫瘤是目前各種細胞療法公認，最難攻克的敵人，而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
2. 受試病人的癌症種類分散：11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌，肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
3. 治療後的病理檢查證實，TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織，並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說，TCR-T 確實能向導向飛彈一樣，準確追蹤癌細胞，而且不只追得到，還能展開轟炸！

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性，因此先使用較低的劑量來治療；試驗結果驗證了其可行性，副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件，且有機會成為泛用型的療法，可治療多種癌症，不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程＋數位科技」攜手合作的成果。

概略來說，TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的：一為電腦的演算法，用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因；另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9，按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術，簡單來說，這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記，能夠準確的切下一小段 DNA 序列，然後嵌入人工設計的 DNA；在這裡，我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段，接著把這些碎片搬運到細胞表面，放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」（Major Histocompatibility Complex class I；簡稱 MHC-I）的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I，如果發現某個細胞表面出現異常的碎片，便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變，馬上出手清除。

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因，使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化，讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片，消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複，可拆解成 8 個步驟：

1. 從患者身上抽血，並切下一小部分腫瘤組織，利用 DNA 定序，比對人體細胞和癌細胞的 DNA，找出腫瘤細胞的突變。
2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變，接著設計演算法，來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞，激起免疫反應。
3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞，目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
4. 截錄這些 TCR 的基因片段，加以微調、複製。
5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞，插進新的 TCR 基因片段。
6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽，分裂繁殖成更大的數量，接著冷凍儲存。
   這時製備作業就已經完成，相當於養了一批腫瘤特種部隊，專門去獵殺癌細胞，接下來就是治療患者的階段了。
7. 先讓患者接受化療，減少體內免疫細胞的數量。
8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內，觀察破壞腫瘤的療效，同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。

而 TCR-T 有可能導致的副作用有：「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」，例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒，也有 1 人發生腦炎，走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較，可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛，提升命中機會；而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞，挑選出有效的基因，用來修飾 T 細胞，強化原本就有的火力，讓它發揮得更好。

CAR-T 療法亦持續突破，不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術，把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面，其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子，打進人體後會慢慢崩解融化，釋放出裡面的 CAR-T 細胞；該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是：把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡，順著血液循環去攻擊癌細胞；但是這樣做，CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力，如果攻擊對象是實體腫瘤的話，很容易後繼無力，沒辦法消滅掉腫瘤。此外，實體腫瘤還有各種方法來武裝自己，例如：改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式，就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞，把細胞濃度維持在一定的範圍內，並且不斷釋出刺激因子，提升細胞活性，等於和腫瘤打持久戰，一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

還有一種對策：讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

在腫瘤微環境之中，除缺乏氧氣外，腫瘤本身還會分泌出許多化學物質，抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是：在 CAR-T 細胞中再插進一段基因，讓細胞表面多長出另一種蛋白質，一旦碰觸到癌細胞，就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制，這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑，能夠提升活性。

也就是說，CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候，一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質，強化攻擊力和延長續航力，使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤；這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步，不論是 CAR-T 還是 TCR-T，是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病，二者的發展令人期待。

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參考資料

1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264

吃冰！降低化療副作用！

超實用！2022 年的搞笑諾貝爾醫學獎，對許多人很重要、而且簡單到可以自己玩的研究，那就是——「吃冰淇淋，對抗化療副作用！」 ^[1]。

痛苦的化療副作用——口腔黏膜潰瘍

化學治療（俗稱化療）是癌症病友常經歷的療程；療程會將藥物打進體內，以期殺死惡性腫瘤細胞。然而，病人普遍對化療充滿畏懼，因為會有許多副作用，包含脫髮、嘔吐、不能吃生魚片等。而其中，最讓人擔心的副作用就是「口腔潰瘍」。

高濃度的化學藥物，會破壞各處的黏膜，包含口腔、腸道等，進而造成口腔潰瘍（或稱口腔破、口腔炎）。我們手指被紙割傷就已經很痛了，想像一下、嘴巴裡都是被劃破的傷口，而且牙齒、舌頭還不停地磨擦，那種痛苦會有多難受～

輕微的口腔潰瘍，使病人疼痛不適、對後續治療產生畏懼。嚴重的口腔破，甚至無法吃飯、營養不良；患者必須住院多週、將營養品打入血管裡（腸外營養），必須綁在病床上多日、手上插著點滴、強烈地干擾正常生活^[2]。最嚴重的情況下，可能需注射鴉片類麻醉藥來緩解疼痛。而且破損的口腔黏膜容易被細菌入侵，使癌友出現感染、敗血症的風險^[3]；因此對癌友來說，化療後的口腔潰瘍，是個需認真預防的議題。

目前，對抗口腔潰瘍的策略有：抗菌劑沖洗、抗發炎藥物、雷射，以及 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的主題——冷凍療法（cryotherapy）^[2]。

吃冰！讓你的口腔好健康

化療、為什麼會造成口腔潰瘍呢？

當劇毒藥物循環全身時，血管豐富的口腔黏膜也會被灌注藥物；當黏膜累積過高的毒藥後，許多黏膜細胞會死亡、進而口腔破損。

而冷凍療法的原理很簡單，就是讓口腔血管因冷收縮、減少毒藥在黏膜裡的灌注量、進而舒緩口腔破損的程度^{[2, 3]}。2015 年的文獻回顧發現，口腔冷凍療法有效降低嚴重口腔炎的發生率^[2]。因此該療法也被國際癌症支持性照護學會暨口腔腫瘤國際協會（MASCC／ISOO）所認證且建議，可有效減少化療後口腔潰瘍的副作用 ^[2]。

而醫院常用的冷凍口腔之儀器，是讓患者「含著低溫的醫療器材（由矽膠、鹽水袋組成）」（圖 1），但此器材不見得舒服，病人的接受度通常不高。

於是，有感於含著「不好吃」的醫材之痛苦，波蘭科學家想到：「都是讓嘴巴冰冰的，那幹嘛不直接吃冰呢？」（爽啦～救世的科學家）。於是在 2021 年發表研究，探討「吃冰，能否對抗化療副作用？」的議題 ^[3]。

募集病友一起吃冰淇淋

團隊徵得了 74 名預計接受高劑量化療的病友（藥物為 melphalan／威克瘤。化療目的是殺死骨髓細胞，病因包含、但不限於骨髓癌），分為「吃冰」和「不吃冰」兩組。

吃冰組有 52 人，從化療藥物打進體內的「同時」、就開始吃冰淇淋。研究沒說明冰淇淋的品牌、口味，或好不好吃（只知道是醫院餐廳裡買到的冰）。病人吃多少不受限制、愛吃多少都 OK，只被要求吃的時候，「慢慢吃、讓冰淇淋在嘴裡融化（好好享受以研究為藉口的幸福感）」。

之後評估受試者是否出現口腔潰瘍，若有、則以常見毒性分級（CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events）5.0 版分級：輕微（1 級）、中級（2 級）、嚴重（3 級）、致命（4 級），或死亡（5 級）。

化療期間吃冰真的能減少口腔潰瘍的發生率嗎？

結果發現，「化療期間吃冰淇淋」可減少口腔潰瘍的發生率：吃冰組約三成發生口腔炎（52 人裡出現 15 名，28.85 %），將近六成的對照組病患有口腔破損（22 人裡有 13 名，59.09 %）（圖 1、表 1）。

而且，「化療期間吃冰淇淋」可降低口腔潰瘍「嚴重、致命」的發生率（圖 2、表 1）。吃冰組無人出現「致命」等級的口腔炎、對照組有 1 名患者（4.55 %）；在「嚴重」等級裡，吃冰組有 2 人（3.85 %）、對照組有 3 人（13.64 %）。

不論在「降低發生」、或「避免重症」的層面上，「爽爽吃冰」都展現了極高的保護效果。

研究結論和限制

須注意，此研究僅針對「高濃度的 melphalan／威克瘤」靜脈注射療法；換言之，吃冰療法能否降低其他化療藥的副作用，尚未可知（但歡迎嘗試分享）。

此篇研究顯示，「打化療、同時吃冰」能有效減少口腔潰瘍的副作用。這可比含著矽膠好吃多了，而且病人的接受度更高！此幸福的研究，不僅榮獲 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的殊榮，更是癌友的福音。趕快把此文拿給您的醫師看看，問問「打化療時、能不能同時順便吃冰淇淋」囉～

搞笑諾貝爾獎不僅僅是搞笑，還很實用

「大笑之後，發人深省」、是搞笑諾貝爾獎的頒獎標準之一。筆者之親人近期確認罹患惡性腫瘤、甫接受化療，故感受甚深。此研究僅管看似搞笑，但真的能帶給人類幸福。願所有癌友和家屬勇敢面對、平安順心。

更多有趣的研究，請到【2022 搞笑諾貝爾獎】

參考文獻

1. Ig^® Nobel Prize Winners. Improbable Research.
2. Li Wang , Zhenyang Gu. et. al. (2015) Efficacy of Oral Cryotherapy on Oral Mucositis Prevention in Patients with Hematological Malignancies Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128763
3. Marcin Jasiński, Martyna Maciejewska. et. al. (2021) Ice-cream used as cryotherapy during high-dose melphalan conditioning reduces oral mucositis after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-02002-x

瑪麗亞．斯克沃多夫斯卡－居禮（Maria Skłodowska-Curie，1867－1934），看姓氏不難聯想到，她就是我們所熟知的居禮夫人。她開創了放射性理論，發明分離放射性同位素技術，以及發現兩種新元素，是第一位獲得諾貝爾獎的女性，也是首位獲得兩座獎項的學者，在科學上的貢獻對後世影響深遠。

艱難困苦的童年

瑪麗生於波蘭華沙的書香世家，排行老么，家中有布朗斯拉娃（二姐）與索菲亞（大姐）兩位姊姊。父親是一名中學老師兼理事，母親原為一名校長，祖父亦是位受人尊敬的數學與物理教師。

當時的波蘭已被俄羅斯帝國佔領，在沙皇的統治下，波蘭人民的生活處處受限，也影響了瑪麗一家的命運。瑪麗的父親因濃烈愛國精神而被俄國上司打壓，校方撤除了他的理事一職，並將他們全家趕出宿舍；加上雙親的家庭參與波蘭獨立民族起義，家中又遭遇投資失利，經濟頓時陷入困境。

隨後瑪麗一家搬進廉價的住所，父親為貼補家用便招收了多名寄宿生，平時除供應食宿外，從學校下班後還替他們補習來賺取更多收入。生活看似漸漸好轉，但遺憾的是，短短三年內瑪麗的大姐及母親皆因病去世。

因性別在求學路上受阻

天資聰穎的瑪麗亞自幼就是個相當用功的學生，尤其在數理方面更是表現亮眼；在她 15 歲那年，便以第一名的成績從女子文理學校畢業。

然而，因當時波蘭的正規高等院校拒收女性學生，波蘭女子若想繼續接受正規的大學教育，唯一一條路就是出國留學，但這對瑪麗家中的經濟條件而言，是筆相當大的開銷且難以負擔。

成績同樣優異的二姐曾想過前往巴黎學醫，夢想成為一名懸壺濟世的醫師，但礙於家中經濟狀況遲遲無法如願。瑪麗想幫姐姐盡早完成學業，決定先當家教來資助其學費，兩人也約定，待畢業後再協助瑪麗出國求學。在瑪麗的支持下，二姐終於得以前往巴黎一圓醫師夢。

爾後的幾年，瑪麗一面做著家教工作，一面自學，期間閱讀了大量化學相關書籍，也是在這時獲得了第一份實驗室工作機會，這消息對她相當振奮；儘管實驗室設備簡陋，但能把在書中讀到的知識親手實作就已心滿意足，此經歷也影響了她未來將走上科學研究這條路。晚年瑪麗回憶起這段的時光：

「就是因為這第一次的實驗室工作，使我肯定自己在實驗研究上的興趣。」

突破重重阻礙取得學位

1891 年，24 歲的瑪麗在進行實驗室工作的同時，也終於踏上留學路，前往巴黎大學修讀物理學。剛到巴黎的她人生地不熟，對語言不熟悉外，又因過往在波蘭所受的教育無法應付大學課程，初期學業表現遠遠不及同儕。瑪麗便在課業上下足功夫，閒暇時間也都泡在圖書館裡，終於皇天不負苦心人，靠著清晰的思維加上勤奮苦讀，成績漸漸有了起色。

1893 年瑪麗以第一名的佳績成功取得了物理學碩士學位，原先是想再取得一個數學學位，但此時她已將留學用的積蓄花光，也就放棄了這份念頭。幸運的是，在友人的協助下，華沙當局頒發給瑪麗海外優秀留學生「亞歷山大獎學金」，使她得以重返巴黎大學繼續深造，並在隔年順利取得第二個碩士學位。值得讚揚的是，在畢業的幾年後她將這份獎學金歸還給委員會，這舉動令人相當震驚，從未有任何一名學子歸還過，而瑪莉是第一位。

科學界的佳偶——居禮夫婦

學成後，瑪麗留在法國並開啟了她的科研生涯。當時為了能夠順利進行工作，正尋找著合適的實驗室；在同鄉物理學家約瑟夫．科瓦爾斯基介紹下，她結識了未來的丈夫，法國青年科學家——皮耶．居禮。對科學滿懷熱情的兩人情投意合，彼此欣賞著對方的個性及才華。

1894 年，瑪麗返回波蘭生活，原以為能在家鄉繼續從事喜愛的科研工作，然而波蘭的大學仍以性別為由將其拒絕。在皮耶的說服下，瑪麗回到巴黎並協助他完成了磁性研究，兩人也在同年結為連理。

當時總有人打趣得說：「皮耶最大的發現就是瑪麗」。

帶領科學邁向新篇章

婚後夫婦倆一面養育女兒，一面做科研。瑪麗首要目標就是取得博士學位，她選定了當時剛發現的Ｘ射線以及鈾射線作為研究主題。後續在研究鈾礦時，透過驗電器的測量結果，瑪麗推斷鈾礦必定含有其他活性比鈾大的物質，於是開啟了她尋找其他放射性物質之路。

皮耶對瑪麗亞的工作越來越感興趣，隨後也加入了太太的行列。他們用酸液分解研磨過的瀝青鈾礦，再用化學分析方法分離出瀝青礦中可能含有比鈾更具放射性的物質。不久後，成功從實驗裡發現了比鈾的活性高 300 倍的新元素。隨後居禮夫婦發表了一篇聯合署名論文，正式宣布以「釙」（Polonium）命名所發現的新元素，以紀念波蘭。

在發現釙之後不久，她從實驗中發覺似乎有更強烈的放射性物質，便認定這也許是另一個新元素，這時物理學家亨利．貝克勒也加入了居里夫婦的研究行列。他們終於找出這個放射性比鈾大 900 倍的物質，三人將新元素命名為「鐳」（radium），拉丁文意為「射線」，也在研究過程中創造出單詞「放射性」（radioactivity）。

在當時居禮夫婦聯合及單獨發表的 32 篇論文中，其中一篇就為：在鐳輻射下，病變或腫瘤細胞比健康細胞死得更快。可說是若沒有這份的研究成果，就不會有現在用來治療癌症的放射性療法了。

得來不易的諾貝爾獎

在一系列研究及發現後，1903 年瑪麗終於獲得巴黎大學物理博士學位。同年瑞典皇家科學院授予居禮夫婦及亨利．貝克勒諾貝爾物理學獎，起初委員會僅表彰皮耶和貝克勒，不過有位倡導女性科學家權利的委員通報並向上申訴，瑪麗亞才能獲得提名，成為了首位獲得諾貝爾獎的女性。

隨著瑪麗亞成功從金屬中提煉出鐳，1911 年瑞典皇家科學院授予她第二座諾貝爾獎（此次為化學獎），以表彰：「發現了鐳和釙元素，提煉純鐳並研究了這種引人注目的元素的性質及其化合物」。此次的獲獎肯定也使她能夠說服法國政府支持並建立鐳研究所，該研究所於 1914 年建成，研究領域涉及化學、物理、醫學等。

將自己毫無保留地貢獻給科學與社會

一戰期間瑪麗為協助戰地外科醫生，便在靠近前線的地方設立了戰地放射中心。她的身影穿梭在戰地醫院中，指導著 X 光裝置的組裝及使用，據估計，超過 100 萬受傷士兵受過她的流動式 X 光機治療。

在戰後的歲月裡，瑪麗亞將時間奉獻將所學與經驗傳授給學生，也包括許多遠從世界各地慕名而來的後進學者。在她的指導下，鐳研究所培育出了四位諾貝爾獎得主，女兒伊倫．約里奧－居禮及女婿弗雷德里克．約里奧－居禮也在其中。

1934 年，瑪麗亞因再生不良性貧血逝世於療養院，後世普遍認為是因長時間暴露於輻射中而造成的，當時科學上並未了解到游離輻射會對人體產生危害，也未開發任何防護措施。瑪麗亞的生活處處充滿放射性物質，幾十年間患上了多種慢性疾病，然而一直到去世，她從未意識到這會危及自己的健康甚至是生命。

瑪麗亞．斯克沃多夫斯卡－居禮一生不慕名利，奔波於科學研究、教育學子，將畢生毫無保留地貢獻給科學與社會。直到今日，世人仍持續讚賞她的付出與貢獻，紀念這位偉大的科學家。

參考資料：

1. 維基百科—瑪麗．居禮
2. 科學名人堂—居禮夫人
3. 居禮夫人：大家都聽過的科學家，與她充滿波折的人生和感情路
4. 科技大觀園—開啟輻射醫學大門的居禮夫人
5. 傑出的科學貢獻與多舛波折的人生：瑪麗．居禮誕辰｜科學史上的今天：11/7