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陳淑娟:化石也能這樣玩

Peggy Lo
・2014/05/26 ・523字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 540 ・八年級

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文 / 羅佩琪

自稱為「恐龍妹」,接觸古生物化石、恐龍礦物逾十年,玩化石的足跡遍及世界各地的石尚企業資深協理陳淑娟,用他的七分鐘為我們一揭「化石探勘與清修」這個神秘職業的面紗。

「每一項化石的發現與出土,都是彌足珍貴的。」恐龍妹首先強調,化石源自脊椎動物死後墜入海湖,此時,海中細菌會進行第一波分解;再經數千萬年的沙層沉積、地震震波、地下水沖刷,動物的軀體及骨質消失,化石也逐漸被壓扁,要在這樣的節理構造中被發現是相當、相當不容易的;也因此下面這些化石探勘與清修的案例,都可說是恐龍妹的得意之作:

恐龍化石

由左而右、上而下,分別是鸚鵡嘴龍、混魚龍、蒼龍、恐龍蛋胚胎、小暴龍。其中,「鸚鵡嘴龍」是從沉積岩中將骨頭一根根挑起再接回;「恐龍蛋胚胎」則透過儀器斷層掃描,搭配骨骼掃描將蛋殼掀起,再將小恐龍骨骼清修出輪廓──這些化石的收藏都是世界級博物館也相當少見的哪!

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演講最後,陳淑娟鼓勵大朋友、小朋友都能乘著好奇心的翅膀,跟著「恐龍妹」一齊加入「玩化石」的行列囉!

http://youtu.be/AIT42_RSI0M

 

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Peggy Lo
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非典型的人生迷茫組,對資訊整理有詭異的渴望與執著。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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台灣有恐龍嗎?化石學家帶你探索島嶼的古老秘密——《好久・不見》
麥田出版_96
・2024/11/02 ・2579字 ・閱讀時間約 5 分鐘

台灣的地理位置與化石形成

台灣也有化石嗎?台灣也有恐龍嗎?

世界地圖攤開一看,台灣陸地上的面積看來是不大,但其面對的太平洋,不只在我的想像中、在我多年搭著飛機到世界各地檢視相關的標本,試著拼湊出鯨魚們在數千萬年間演化歷程的經驗中,我知道也相信台灣的地底下,必定蘊涵著能跟我們講出帶有全球視野的化石標本。

同時,台灣除了被海洋包圍之外,那平均深度只有六、七十公尺深的台灣海峽,也清楚的意味著,當更新世的冰河時期讓海平面下降幅度來到或超過這個臨界點時,台灣就會成為歐亞大陸最東南邊的一角。

相信在台灣的不少人都常聽過,台灣在冰河時期會和中國大陸連在一起,但我在跟大家解釋這樣的環境變遷與古生物演化時,總是會特別強調我不想泛政治化,但世界地圖清楚的標示出台灣的地理位置應該是可以、也該要放在更大的版圖:歐亞大陸的板塊底下來討論,而不是只有限縮在與中國大陸連結的關係。

畢竟,當我們像是讚嘆著非洲地區的陸生大型哺乳動物,能在以年為單位的時間軸來進行長距離的移動時,基本上是用「萬年」以上的尺度來探討生物演化、移動的古生物學,處於歐亞大陸東岸的台灣上的大型脊椎動物,要橫跨歐亞大陸到西邊、或是反方向的來到台灣,大概都會是稀鬆平常的移動距離。

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建立起這樣的思維模式後,當然就是需要有最直接的化石證據來驗證這樣的想法,或深入討論其化石標本的背後,隱藏了怎樣的大尺度演化事件。

大型脊椎動物跨越歐亞大陸到台灣,在古生物學的長時尺度下是平常現象。圖/envato

早坂一郎的開創性研究與犀牛化石

二○一八年一月底從日本的筑波搬到台北後,一邊重新改造所接手的退休丘臺生教授的實驗室、一邊開始準備新學期的上課內容;除此之外,很重要、也是主要的工作內容,就是要開始到野外和各個單位的收藏庫裡尋找、檢視相關的化石標本,試著解讀其背後所帶有的古生物學、演化學上的意義。

有趣、但不令人意外的是,知道我開始要在台灣從事大型脊椎動物化石研究的人,第一個反應通常都會是:台灣也有化石嗎?台灣也有恐龍嗎?這樣之類的疑問。

要回答台灣有沒有化石紀錄的出現,我在日本的工作經驗,和剛好不小心娶了日本太太,讓我能從搬到日本工作前還不會五十音的狀態,到現在能有一定用日文溝通和閱讀日文文獻的基礎能力,幫了很大的忙。

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因為,台灣的古生物研究歷史,基本上就是從日治時期展開並奠下根基。也因此,有一定的日文能力和在日本古生物學界中遊走的經驗,確實是對於一些細微的狀況,更能推敲或掌握。

舉例來說,我目前所服務的台灣大學於一九二八年創立時的前身:日治時期的台北帝國大學,一開始創校時就加入的早坂一郎教授,可以說就是在研究台灣大型脊椎動物化石的先驅,也就不意外為什麼一九八四年在台灣所發現、並被命名為一個新亞種的犀牛化石,會以早坂為名(犀牛的故事書寫在第四話)。

延伸閱讀:從放牛學生到震驚世界:左鎮犀牛化石背後的傳奇——《好久・不見》

台灣有化石的出沒,對生物多樣性、生命演化等議題有些敏感度的人來說,大概不會太意外。但台灣有沒有令許多人為之瘋狂的恐龍,聽起來就是一個棘手許多的疑問。

或許出乎大多數人的意外,台灣不只有貨真價實的恐龍,還有台灣才有的特有種恐龍!

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一九九三年上映的《侏羅紀公園》(Jurassic Park),可以說是徹底的激發了全世界對於恐龍的狂熱與追逐。即使到了二○二四年的今天,恐龍的形象,對於大多數的人來說,似乎就是古生物學研究的全部了。

《侏羅紀公園》激發全球恐龍熱潮,至今在大眾心中恐龍仍象徵著古生物學。圖/wikimedia

但恐龍有如此的代表性,可不是只有形象般的讓人摸不著邊際,而是有全世界各地的古生物學家用一生的精力,和政府、私人所挹注的大量資源,來試著一點一滴揭開恐龍那引人入勝的演化歷程。

舉一個比較可以讓大多數人理解到我們對於恐龍知識是如何持續的累積、建構起來的例子:我正在書寫這段文字的當下是二○二○年的五月中旬,這年從一月一日到這個時間點,已經有二十種,先前完全未知、生存於中生代的恐龍們被古生物學家發現,並且正式的命名為新物種、發表在國際間相關的古生物學研究期刊中—平均不到一個禮拜,全世界就又會多了一種中生代的恐龍在我們的知識體系中!

台灣的鳥類恐龍故事:恐龍演化新視角

藉由這樣的研究能量,我們現在不只清楚的知道所有現生鳥類都是貨真價實的恐龍,連我上課在談論恐龍演化所使用的教科書,所提到恐龍定義裡的其中一個主角,即有我們幾乎每天都會見到面的麻雀:

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恐龍包含了滅絕的三角龍和現生的麻雀最近的共同祖先,以及從這共同祖先開始的所有後代,都是恐龍。沒有被包含在三角龍和麻雀最近的共同祖先裡的後代,都不是恐龍。

大部分隨口問我台灣到底有沒有恐龍的人,我基本上都很難有足夠的時間用上述簡短的內容來說明,因為可以感覺得出來,大部分的人,真的都只是隨口問問,大概也沒有打算真的想要了解恐龍、或是古生物學的研究工作到底是怎麼一回事,背後又有什麼重要的意涵。所以我一般都只會簡短的回應著像是,台灣當然有恐龍,因為所有的鳥類都是恐龍,不只如此,我們每天也都在吃著貨真價實的恐龍肉!

——本文摘自《好久・不見:露脊鯨、劍齒虎、古菱齒象、鱷魚公主、鳥類恐龍⋯⋯跟著「古生物偵探」重返遠古台灣,尋訪神祕化石,訴說在地生命的演化故事》,2024 年 9 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

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麥田出版_96
27 篇文章 ・ 15 位粉絲
1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。

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穿越時空的地球階梯:從深海生物到滅亡的恐龍,旅程永不停止——《地球的階梯》
悅知文化
・2024/10/01 ・808字 ・閱讀時間約 1 分鐘

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來自悅知文化的編按:
城市中突然出現了一扇門, 門內是一條通往下方的樓梯!啊!原來這是一個「地球的階梯」。每下一層階梯,都將迎來不同時期的生物與環境,透過松岡老師精美的繪圖,孩子們得以加深每一層的印象。另外,書中還有位地球博士,適時地補充該時期的生物與環境等知識內容,你將發現原來鳥曾經是恐龍!生命的起源,竟是在有毒的水中誕生!
當你以為已經走向地球深處時,沒想到仍只來到 7000 萬年前……別停下來,旅程還很長,地球階梯繼續延伸,和我們一起洞悉地球生命歷史吧!

【本書特別邀請國立臺灣大學生命科學系.蔡政修副教授協助審定】

6600 萬年前

大約在 6600 萬年前,宇宙中有一顆小行星撞擊到地球,導致地球被大量的灰塵覆蓋著。灰塵遮蔽了太陽光,包含恐龍在內的緒多生物,都因此而滅亡。

7000 萬年前|白堊紀

在「白堊紀」末期,地球變得越來越寒冷。因此,有些科學家認為,暴龍的部分身體,可能覆蓋著跟鳥一樣的羽毛。

3 億 7000 萬年前|泥盆紀

從這裡開始,我們必須潛到海底,所以請穿上潛水服。請不要懷疑,狗狗也要穿。遠古時代的海洋,真是相當精彩呢!

魚石螈的體長大約 1 公尺,是一種兩棲類動物。牠類似現代的山椒魚(Salamander),卻有 7 根指頭。

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——本文摘自《地球的階梯》,2024 年 9 月,悅知文化,未經同意請勿轉載。

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