狗兒的注意力發展過程與人類相似

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

F 編按：本文編譯自 Live Science

身為貓奴應該都思考過這個問題：「我家貓到底愛不愛我？」（尤其是你怎麼叫牠都不理你的時候）

比起狗狗總是搖尾示好、恨不得時時刻刻陪伴主人，貓咪反而顯得疏離。這些獨立、冷淡的態度，是否代表牠們根本「不愛人類」？還是只是與我們表達情感的方式不同？現有的研究並未能給出單一「是」或「否」的答案，但科學界逐漸認為：貓的性格並非冷漠，而是有著自己獨特又多變的互動模式。

為何貓比狗看起來更不「熱情」？

談到「人與動物的愛」，第一個被拿來對照的對象往往就是狗。狗傾向於把人視為社群領袖或保護者，牠們會展現出明顯的依附行為，例如跟隨、舔舐、撒嬌等。這背後牽涉到狗的馴化史，科學家普遍認為，狗至少在 2.3 萬年前（亦有其他研究推至 3 萬年以上）就已開始與人類共同生活。人類在漫長世代裡，選擇性繁殖更順從、更依賴的犬隻，讓牠們不斷強化對主人的服從與感情表達。

相較之下，貓的馴化歷史要晚得多。大約在 1 萬年前，農耕社會出現，儲藏穀物吸引老鼠，貓因捕鼠能力而漸與人共生。牠們「半自願」式的走近人類聚落，並未經過大規模的繁殖選擇，以致貓咪的野性特質與獨立性一直保存到今天。

由此可見，狗對人的依附，是經過長時間精心培育的結果，而貓雖然與人類同住，也享受人類提供的食物與安全環境，但牠們在某種程度上仍維持了更高的自主意識與獨立特質。

如何判斷貓咪是愛或不愛？

每個人對於「愛」的表現，判斷上還是很主觀的。因此有些研究嘗試用「科學指標」來測試貓對人的情感，如觀察荷爾蒙水平、或偵測貓在不同情境下的行為模式。

催產素俗稱「愛的荷爾蒙」，常在親密互動或撫摸時分泌。根據 2015 年的一項實驗（收錄於 BBC節目「Cats v Dogs」）：在貓與狗都受到撫摸後，狗的催產素水平平均提升約 57.2%，但貓僅提升12%。這被部分人解讀為「貓對我們沒有那麼有愛」，但也要注意，這只是「平均值」，樣本量也僅 10 隻狗與貓，並不代表所有貓都只有「12%」的情感。此外，催產素本身也容易受其他因素干擾，例如環境壓力、個體差異等。

另外在 2021 年，英國林肯大學的研究團隊針對 3,994 位貓主做問卷調查，藉由「開放式關係、疏離關係、一般交情、相依關係、友誼」等五大類型，歸納出貓與主人的情感連結。結果顯示，約有一半的貓跟主人間呈現較緊密的情感投射，另一半則較疏離。由此可知，貓與人之間的情感並非「一面倒」的冷漠，也不見得如狗那樣強烈依附；而是要看飼主的參與度、貓的個性以及如何尊重牠們的獨立空間。

有一項早期（2008年）的一項研究則觀察到，當貓遇到自己熟悉的人類時，血壓和心率會出現上升，顯示牠們對人產生情緒波動，可能是期待食物或獎勵，也可能是情緒上的激動。這說明貓對特定人確實有「在意」的表徵，只是表達方式或目的不一定和狗相同。

你越近，貓越逃？貓咪喜歡怎麼樣的互動？

貓咪多半不喜歡被強迫互動，若人類持續不斷地撫摸、抱起貓而不顧牠們的意願，往往得到的反應是掙扎、攻擊或逃走。對貓來說，「選擇權」至關重要。若牠們能自在地決定互動距離、持續時間，以及撫摸的部位，牠們更可能接受、甚至主動親近主人。

2021 年的研究指出，若飼主能理解貓在肢體語言上的細微表達，例如耳朵朝後、尾巴抖動、身體僵硬或發出低鳴，代表牠們已有不適或抗拒；這時「收手」是上策。相反地，那些忽視貓表示不要的信號，堅持要撫摸或抱住貓的人，更容易被貓認定為「壓迫者」，長期下來貓會選擇逃避或變得易怒。

與狗一樣，每隻貓的個性也不盡相同。有些貓喜歡頻繁親密互動，也有貓更向往安靜獨處；基因、社交化過程、早期經驗都可能影響牠們長大後對人的友善度。此外，若飼主從貓幼齡期就常常輕柔地接觸牠們，並在牠們想脫離時尊重牠們，長大後通常會更願意與人類培養信任感。

如何與貓建立更深的情感連結？

既然科學研究顯示貓的「情感投放」需要更精細的方式，那麼身為飼主或愛貓人士，該如何做才能拉近與主子的距離呢？

1. 給予空間與選擇
   • 不要隨意抱起或撫摸正在休息、清潔毛髮、或顯露抗拒姿勢的貓。讓貓可以自由進出房間、躲進安全的角落，也能確保牠們在緊張或害怕時有地方可退。
2. 正向回饋與獎勵
   • 若貓主動靠近、蹭你或發出呼嚕聲，這是牠願意互動的信號，可在牠舒服的情況下溫柔撫摸。可以搭配口頭稱讚或小零食，使貓把你聯想到「好事」。
   • 但記住，貓咪不喜歡被「過度餵食」，適度才是關鍵，否則容易讓牠們失去對零食的興趣或導致肥胖。
3. 學習貓的身體語言
   • 觀察耳朵、尾巴與瞳孔的變化，若耳朵緊貼腦後、尾巴劇烈擺動或瞳孔放大並伴隨低鳴，表示貓正處於緊張或警戒狀態。此時停止撫摸、後退，給牠時間冷靜。
   • 如果貓慢慢走近你，尾巴微翹、耳朵稍微前傾，代表牠感到放鬆，可能願意互動。
4. 尊重貓的作息特質
   • 貓是夜行性動物，白天或許大部分時間都在睡覺或懶洋洋地活動；若你在白天想和貓「猛玩」，牠可能沒有興趣。選在牠清醒或精神較好的時段進行互動或遊戲，更能提升彼此感受。

貓與人的緣分，在於理解與尊重

貓咪歷經數千年從田間捕鼠者，逐漸成為受全球喜愛的寵物，卻依然保留高度獨立、選擇權至上的「個人主義」風範。許多科學研究指出，貓雖沒有狗般明顯的熱情與依賴，但仍能與人產生深厚羈絆──關鍵就在於飼主是否願意花時間、心力，並遵循「了解貓貓、尊重貓貓」的原則與牠們相處。從理解貓的生活形態、情緒信號，到給予牠們適度的獨處與自由，若能做到這些，或許某天牠就會主動跳到你的腿上呼嚕，用專屬的方式告訴你：「莎朗嘿（사랑해）～」

為什麼我們總是找不到鑰匙？

讓我們想像一個日常中會發生的情況。你下班回家，用手機確認電子郵件，同時把鑰匙插入鑰匙孔，打開大門。你踏入家中，家裡那隻不久前才認養、還沒訓練好規矩的好動小狗撲過來，纏著你跳來跳去，搞得你身上沾滿狗兒的口水。

你聽到女兒的房間大聲傳出卡加咕咕樂團（Kajagoogoo）的歌曲，一小段極易琅琅上口的重低音合成流行音樂鑽進你的腦門。你疲憊的走進廚房，裡面有股腐臭味，告訴你昨晚忘記把垃圾拿出去。然後，忽然一個抽痛，提醒你要冰敷幾週前扭傷的腳踝。

現在，不要轉頭，試著回想你把鑰匙放在哪裡。如果你想起自己把鑰匙留在鎖孔上，那很好，但如果實在想不起來，你也並不孤單。你可能只是被太多事情轉移了注意力，一旦有一大堆訊息襲來，我們對單一事件的記憶會變得混亂。

更糟的是，當我們試圖回想自己最後把鑰匙放在哪裡時，會一一過濾各式記憶，包括自己以前曾放置鑰匙的所有地方，以及我們把鑰匙放在各個地方的各種不同情況，不管那些事件是發生在昨晚、上個星期，甚至去年。會有很多這樣的干擾，所以諸如鑰匙、手機、眼鏡、皮夾，甚至車子等常用的東西，我們經常忘記它放在哪裡。競爭的記憶那麼多，能夠記住這些東西放在哪裡才奇怪。

破解記憶混亂：注意力如何幫助你記住重要細節

試著把記憶想像成一張桌子，上面雜亂的放滿皺皺的紙片。如果你把網路銀行的密碼隨手抄在這種紙片上，要重新找到這張紙片，不僅需要耗費一番努力和運氣，同時也在挑戰你的記憶力。這類經驗就像艾賓浩斯努力背誦的無意義三字母組，要找到當下所需的正確記憶，難度會不成比例的增加。

但如果你把密碼寫在一張亮眼的桃紅色便利貼，要找到就變得格外容易，因為桃紅色便利貼會從桌上所有其他紙片之中凸顯出來。記憶以同樣的方式運作。愈特殊的經驗愈容易記得，因為它會從所有其他記憶裡凸顯出來。

那麼，要如何使記憶從我們堆滿雜亂事物的腦袋中凸顯出來呢？答案是「注意力」和「動機」。利用注意力，大腦能把我們看到、聽到、想到的事情提高優先順序。我們隨時都可能把注意力放在四周的諸多事物上，而環境裡發生的事情常常會吸引我們注意。

在前面描述的假想情況中，你的注意力可能短暫的放在鑰匙上，接著注意力就被門打開後遇到的許多事情給轉移。即使你留意著應該記住的重要事物（一小時後得去機場接妻子，你需要那串鑰匙，否則會遲到），也不見得能幫你建立特殊的記憶，足以對抗各式各樣吸引你注意的干擾（好動的狗、廚房裡的垃圾臭氣，或女兒房間傳出的樂團聲音）。

這就是「動機」登場的時候了。你需要利用動機來引導注意力，讓注意力鎖定在某個特定的事物上，好製造一個之後能找得到的記憶。下次你放下鑰匙這類經常找不到的東西時，花一點時間專注在當時和當地的某個獨特事物，例如檯面的顏色，或鑰匙旁邊那疊未拆封的信件。只要一點點專心的動機，就能對抗大腦忽略日常事件的天性，建立較為明顯的記憶，如此便有機會戰勝那些干擾的喧囂。

——本文摘自《記憶決定你是誰：探索心智基礎，學習如何記憶》，2024 年 7 月，天下文化，未經同意請勿轉載。