0

0
0

文字

分享

0
0
0

可口可樂與福特汽車為何都愛生質丁醇

生質能源趨勢 BioEnergy Today_96
・2013/12/11 ・1369字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 597 ・九年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

ford_cokecola
圖片來源

生質丁醇指的是從生物質製造出來的丁醇,大部分用於製造生質酒精的生物質都可以作為丁醇的原料。丁醇的性質比酒精更近似汽油,熱值較酒精更高,而且化學特性安定,是一種很有潛力的生質燃料。除此之外,它還可以做為其他化學品的原料,具有很好的經濟價值。目前比較活躍的公司有:杜邦(DuPont)與BP合資成立的Butamax、向美國海軍供應丁醇以轉化成航空燃料的Cobalt、以及在美國股市公開發行的Gevo。

isobutanol-3d

早在2011年,可口可樂(Coca-Cola)就選擇Gevo合作開發一項名為PlantBottle™的技術。在這項合作案中,Gevo由植物精煉出 isobutanol, 然後轉化為可作為保特瓶包裝原料的對二甲苯(para-xylene),並供應給可口可樂生產能夠對環境友善的包裝,讓食品工業能夠遠離石化產業。

gevo福特汽車也看中了這項材料。他們與可口可樂合作,將在Ford Fusion Energi的全新概念車中,利用PlantBottle™技術來製作他們的坐墊、椅背、車門內裝、車頂內裝…等。福特方面預估,如果將這項技術實踐在全系列車種上,僅在美國本土一年就可以節省四百萬磅的石油衍生包裝原料,換算為原油將會是6000桶,若將全球120個銷售福特汽車的國家都納入,這個數字將會更驚人。

Print不只是可口可樂與福特汽車,日本的化學原料製造大廠東麗(Toray Industries, Inc.)也看中了生質丁醇的潛能,與Gevo合作開發由Isobutanol轉化而成的polyethylene terephthalate (PET) ,作為織物與纖維的原料。根據Gevo的估算,在PET的全球市場中30%用於生產保特瓶,另外超過60%則用於製造合成纖維。生質丁醇的發展潛力實在不容小覷!

丁醇在化學特性方面,是比酒精更好的燃料,每單位所含的能量高出25%~30%。它不易吸水,與酒精相比蒸氣壓(vapor pressure)較低,而閃燃點(flash point)較高,因此儲運設備簡單許多,甚至可以直接使用管線運輸、比起僅能用槽車運輸的酒精減少許多成本;而且丁醇與既有車輛的相容性很高,有些汽油車甚至不需修改任何零件即可添加。之前一間丁醇公司ButyFuel LLC便讓一台別克轎車(1992 Buick Park Avenue)添加100%的生質丁醇橫跨美國。

然而就目前的技術水準而言,生質丁醇的生產成本還太高。目前最主流的生產技術是「ABE發酵」程序,也就是主要的發酵產物有丙酮(acetone)、丁醇(butanol)、以及乙醇(ethanol),產量的比例大約是6:3:1,但事實上產物並不只有這三種,還有其他不少低濃度的產物,因此濃縮純化出高純度的丁醇是一大課題,而這個步驟會需要耗費許多能量,是目前製程的一大弱點。另一大弱點是目前發酵所用的菌株,並不耐丁醇,也就是說丁醇濃度只要超過1%就會有「抑制作用」發生,降低生成丁醇與其它產物的反應速率,這是第二大課題。簡言之,目前生產的門檻都和發酵技術有關,誰先突破了這道門檻,就有機會奪下市場。

藉由這篇文章,我們想讓讀者認識的是生質能產業並不是封閉的產業,它與農業、化工、食品、汽車…等多項工業都有所連結。像Gevo這樣的公司,可以生產生質丁醇這樣的次世代生質燃料、供應化學原料,也可以回頭生產生質酒精,正是「生質精煉概念」的落實例證,這也是生質能源公司要能永續發展的長遠之道。

文章難易度
生質能源趨勢 BioEnergy Today_96
20 篇文章 ・ 2 位粉絲
三個大學同學在畢業後各自步上不同的旅程,卻對於生質能源有著相同的興趣與期待,因此希望藉由寫作整理所知所學,並與全世界分享與討論。

0

1
0

文字

分享

0
1
0
用這劑補好新冠預防保護力!免疫功能低下病患防疫新解方—長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2882字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022 年美、法、英、澳及歐盟等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示該藥品針對 Omicron、BA.4、BA.5 等變異株具療效。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
帕克斯洛維德
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

文章難易度

0

4
2

文字

分享

0
4
2
【2018 諾貝爾化學獎】化學的革命性進化:酵素定向演化
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/01/08 ・5782字 ・閱讀時間約 12 分鐘

化學的革命性進化

演化的力量是透過生命來顯示的。2018 年的化學諾貝爾桂冠頒給阿諾(Fances H. Arnold)、史密斯(George P. Smith)和溫特(Gregory P. Winter),表彰她/他們透過演化的控制為人類謀取了最大的福祉。運用人工定向演化(directed evolution)所製造的酵素,現在已被用來生產包括生質燃料和藥物等等的物質。抗體的演化可以透過一種噬菌體顯示(phage display)的方法來對抗自體免疫的疾病,以及在某些特定的例子中治癒轉移性癌症。

我們活在一個由強大的力量:演化,所主導的星球。在頭一批生命的種子於 37 億年前出現時,幾乎地球上的每一個裂縫都充滿了能適應身處環境的生物體:生長在光禿禿山脈的地衣、於溫泉茂盛生長的古菌、能存活於乾燥沙漠的多鱗爬蟲類以及能在黑暗深海中發光的水母。

學校裡我們在生物課學習到這些生物,但讓我們戴上一副化學家的眼鏡,並換個視角來觀察,地球上的生物之所以能夠存在,是因為演化解決了無數複雜的化學難題,所有的生物都有能力從其環境的利基取得材料和能量,並用來建立它們的組成所特有之化學創造品。魚能在極地海洋中悠遊,是歸因於其血液中的抗凍蛋白質,貽貝能攀附在岩石上,乃因它們發展出了能在水中運作的分子黏膠,而這只是眾多例子中的幾個而已。

生命化學精彩的地方在於它被設計在基因的程式碼中,並讓它能被遺傳且不斷進化。一個小小的基因隨機變化,就能改變其化學,有時這導致產生較弱的生物體,但也有可能產生一個很強壯的個體。新的化學慢慢的發展,而地球上的生命隨之變得愈來愈複雜。

這個過程現在已經演化出了三個非常複雜的人類個體,具有能掌控演化的能力,2018 年的諾貝爾化學獎之所以頒給這三位科學家,乃因為她/他們透過定向演化革新了化學以及新藥物的發展。讓我們先從酵素工程的明星:阿諾(Fances H. Arnold)開始介紹。

2018 的諾貝爾化學獎得主們能控制演化,並進一步的在她/他們的實驗室中向前開拓。圖/諾貝爾化學獎專題系列

酵素──生命的化學工具中之利器

即便在 1979 年,身為一位剛取得機械與航太工程學位的新鮮人,阿諾就已經具有了一個憧憬:透過新科技的發展以謀求人類的福祉。美國已經決定在 2000 年要有 20% 的能量是來自於再生能源,而她剛好是在研究太陽能,不過這個產業的未來前景,於 1981 年的總統大選後,產生了巨大的改變,因此她將眼光改為投注於新興的 DNA(去氧核糖核酸)科技,她自述「很明顯的,對於我們每日生活上所需要的材料和化學品,可以利用改寫生命密碼的能力,來創造新的製造方法。」

用傳統方式製造藥物、塑膠和其它化學品需要強力的溶劑、重金屬和腐蝕性的酸,她的想法是捨棄這些方法而改用生命的化學工具:酵素,它們催化在地球生物體中發生的化學反應,如果她能掌握設計新酵素的方法,就可從根本改造化學。

人的思考是有限的

最初就如同在 1980 年代末期的許多其他學者一般,阿諾企圖使用推理的策略來重塑酵素,讓它們具有新的性質。然而酵素是極端複雜的分子,它們是由 20 種不同的結構單元──胺基酸──以幾乎無限種可能的組合方式結合而成的,一個單一的酵素分子可以包含數千個胺基酸,它們連結成長鏈的型態,進一步摺疊成三維的立體結構,用來催化特定化學反應的局部結構,是建立在整體結構的內部。

運用邏輯推導來決定如何將這一個精密的構造重新調整,以賦予其新的功能,即便是運用現在的知識以及電腦能力來看,亦是非常困難的。在 1990 年代初期,謙卑的折服在大自然的優越能力之下,阿諾決定放棄上述她所謂「有些傲慢」的策略,取而代之,她獲取的靈感來自於使用大自然優化化學的方法:演化。

阿諾開始操弄演化

有好些年,她試圖改變一個稱為「枯草桿菌蛋白酶」的酵素,讓它不是在水溶液中催化化學反應,而能在一個有機溶劑:二甲基甲醯胺(簡稱 DMF)中運作。此時她刻意在酵素的基因密碼中製造隨機的變化──突變──然後將這些突變的基因引入細菌中,並產出數千種不同變體的枯草桿菌蛋白酶。

在這之後的挑戰是如何從如此眾多的變體中,找出在該有機溶劑中運作效率最高的那些酵素。在演化學中,我們說的是適者生存;在定向演化學中,這個階段稱為「選汰」。

阿諾利用枯草桿菌蛋白酶能切割一種牛奶蛋白質──酪蛋白──的能力,在一個 35% DMF 水溶液中,先選汰出切割酪蛋白最有效率的枯草桿菌蛋白酶變體,接著在這個變體中進行下一輪的隨機突變,得到另一個在 DMF 中運作效率更高的變體。

於第三代的枯草桿菌蛋白酶中,她找到了一個變體,其在 DMF 中的運作效率比原始的酵素要高 256 倍。這個酵素的變體總共含有十個不同位置的突變,最終造成的優異效果是沒有人能夠事先預測的。

透過這些實驗,阿諾展示了若要掌控新酵素的研發,僅憑藉人的推理能力,將遠遜於讓機率以及定向(人為)選汰來運作的力量。這是我們現在所見證的革命性發展之第一步,也是最具決定性的一步。

接下來的另一重要步伐,是由一位荷蘭研究人員及發明家史坦姆(Willem P. C. Stemmer)所邁出的,但他已於 2013 年過世。他引進了另一個酵素定向選汰的維度:試管中的交配。

定向選汰背後的運作原理:在數個定向選汰的輪迴之後,一個酵素可能增加數千倍的效率。圖/諾貝爾化學獎專題系列

交配──為了更穩定的演化

一個自然演化的先決條件是不同個體的基因可透過交配或授粉的方式混合,有用的性質可藉此結合,而得到更強壯的生物體,在此同時,較不具功能的基因突變,將於代代相傳的過程中消失。

史坦姆運用的是交配的試管對等法:DNA 改組(DNA shuffling)。在 1994 年,他將基因的不同版本切割成小片段,然後透過 DNA 科技的工具,將這些片段重新組合成一個完整的基因,就好像是原始基因的一個馬賽克版本。

透過好幾輪的 DNA 改組,史坦姆將一個酵素改變成比原始版本更有效率。這顯示利用基因的交配──研究人員稱之為「重組」──可達成更有效率的酵素演化。

新酵素製出永續生質燃料

那些 DNA 科技的工具自 1990 年代初期開始不斷的優化,用於定向演化的方法亦倍數成長。阿諾在這些發展中一直具有領先的優勢;現在她的實驗室所產出的酵素能催化的化學反應,甚至於根本不存於大自然中,而能製造出全新的材料,她裁製出的一些酵素也成為製造不同物質(例如藥物)的重要工具。化學反應不但可被加速,且減少不要的副產物。在某些例子中,可以去除透過傳統方法須使用的重金屬,大幅減少對環境的衝擊。

事情的發展更回歸了原位,阿諾又重新回頭開始研究再生能源的製造。她的研究小組研發出一些酵素,能將簡單的糖轉化成異丁醇,那是一種高能量物質,可用於製造生質燃料和較永續的塑膠。一個長程目標是製造出的燃料能讓運輸業更為環境友善,另類燃料──用阿諾的蛋白質所製造的──能用在車輛或飛機上。以這樣的方式,她的酵素促成了一個更永續的世界。

至於 2018 年諾貝爾化學獎所表彰的另一份工作,則是將定向演化導向了製藥,所產出的藥物能中和毒素,或對抗自體免疫疾病的進展,甚至在某些病例中治癒轉移的癌症。這是由一個能感染細菌的小小病毒所扮演的重要角色,而這個方法被稱為「噬菌體顯示」(phage display)。

史密斯運用噬菌體

經常發生的情況是,科學走了一條無法預測的路徑。在 1980 年代的上半期,當史密斯開始使用噬菌體──能感染細菌的病毒──主要是期望它們能用在基因選殖。此時 DNA 科技仍未成熟,而人類基因體仍是一塊未開發的土地,研究人員知道製造身體所需蛋白質的所有基因都存於其中,但是想要指認某一個蛋白質的基因,就好像在大海中撈針一樣困難。

不論如何,對能找到那個基因的科學家而言,將具有極大的益處。運用當時最新的基因學工具,基因可以插入細菌中──靠著一點運氣──該細菌能製造出大量想要研究的蛋白質,這整個程序被稱為基因選殖。而史密斯的想法是,尋找基因的研究人員可以透過一個巧妙的方式,運用噬菌體來做到。

噬菌體:一個蛋白質與其未知基因的連結

噬菌體本質上具有很簡單的構造,它含有一小段的基因物質,封裝在一個由保護蛋白質形成的鞘膜中。當複製時,會將它們的基因物質注入細菌中,綁架細菌的代謝系統,接著利用細菌製造出噬菌體基因物質的拷貝,以及形成保護鞘膜需要的蛋白質,由此產生新的噬菌體。

史密斯的盤算是研究人員應可運用噬菌體的簡單構造,找出一個已知蛋白質的未知基因。在此時,已經有一些大型的分子庫存在,其內含有許多各種未知基因的片段,他的構想是這些未知基因的片段,可與形成噬菌體鞘膜的一個蛋白質基因融合,當新的噬菌體製造出來時,這個未知基因對應的蛋白質,就會出現在這個噬菌體的表面,與形成鞘膜的一個蛋白質結合在一起。

史密斯發展出噬菌體顯示法,用於尋找已知蛋白的基因。圖/諾貝爾化學獎專題系列

抗體可釣出正確的蛋白質

這個做法會導致生成一個噬菌體的混合物,各帶有許多不同的蛋白質於其表面。史密斯推論在下一個階段,研究者應能利用抗體,將帶有各種已知蛋白質的噬菌體,自這碗湯液中釣出。抗體是一些具有導向飛彈功能的蛋白質;它們能從數萬種蛋白質中,以高度的精準度,辨識並束縛住一個特定蛋白質。利用一個已知蛋白質的抗體,如果研究者能逮住一個自這碗湯液中釣出的東西,就可以順帶釣出這個蛋白質對應的未知基因。

這是一個漂亮的構想,而史密斯於 1985 年證實那是可行的,他製造出了一個噬菌體,其表面攜帶了一個蛋白質的部份胜肽,運用一個抗體,成功的將這一個他製造的噬菌體,由含有許多不同噬菌體的湯液中釣出。

透過這個實驗,史密斯建立了現在被稱為「噬菌體顯示法」的基石。此法的精彩處在於它的簡便,它的長處則是將噬菌體當成一個蛋白質與它的基因之連結。不過此法卻在基因複製的領域之外,取得其最主要的突破性進展;在另外一方面,於 1990 年左右,幾組研究人員開始運用噬菌體顯示法,來發展新的生物分子。其中一個採用此技術的人就是溫特(Gregory P. Winter)。感謝他的研究,使得噬菌體顯示法現在帶給人類更大的福祉,要瞭解其原因,我們需要對抗體進一步的認識。

抗體可遏阻疾病的進展

人類的淋巴系統能產生數十萬種不同抗體的細胞。在這一個發展完善的體系中,這些細胞通過檢驗,不會攻擊任何屬於身體之各種型態的分子,不過這龐大的種類能確保總是會有抗體,能附著在感染我們的病毒或細菌之上,一旦抗體附著在上面,就會傳送訊號給強悍的免疫細胞,趕來消滅入侵者。

因為抗體具有高度的選擇性,在數萬種分子中,只會附著在一個特定分子上,因此研究人員很早就希望設計抗體,能遏阻各種疾病在體內的進展,扮演藥物般的功能。最初為取得這些醫療用的抗體,是將各種藥物的標的物,例如癌細胞的蛋白質,注入老鼠體內。不過在 1980 年越來越清楚地知道此法是有侷限的;某些物質對老鼠是有毒的,但也有一些不會產生任何的抗體。更進一步發現這樣取得之抗體,會被病人的免疫系統視為異物,而被攻擊,導致這些老鼠抗體被破壞,為病人帶來副作用。

由於這個障礙,促使溫特開始研究史密斯的噬菌體顯示法可能具有的潛力。他想要避免使用老鼠,改成發展基於人類抗體的藥物,因為它們可以被我們的免疫系統所容忍。

溫特將抗體置於噬菌體的表面

抗體是具有 Y 字形的分子;靠著每隻手臂的遠端附著在外來物質之上。溫特將此部分的基因訊息,與噬菌體鞘膜的一個蛋白質基因融合,於 1990 年他成功的證實此法,讓抗體的結合部位出現在噬菌體的表面。他所用的抗體是設計來與一個稱為 phOx 的小分子結合,當溫特用 phOx 作為一種分子釣魚鈎,他成功的從一含有四百萬個其它噬菌體的湯液中,釣出那個含有抗體在其表面的噬菌體。

在這之後,溫特展示了他能將噬菌體顯示法運用於抗體的定向演化。他製造了一個噬菌體庫,其內包括數十億不同的抗體表現在噬菌體的表面,從這個庫藏中,他釣出了一些可與不同蛋白質標的結合的抗體,接著他隨機突變這第一代的抗體菌株,進而創造出一個新的噬菌體庫,從中找到與標的物具有更強結合力的抗體。例如在 1994 年,他用此法發展出了一些抗體,能以非常高的專一性與癌細胞結合。

運用噬菌體顯示法來進行抗體定向演化的原理。此法可用於製造新藥。圖/諾貝爾化學獎專題系列

世界上第一個基於人類抗體的藥物

基於抗體的噬菌體顯示法,溫特與他的研究同仁創立了一家公司,在 1990 年代發展出一個完全基於人類抗體的藥物: adalimumab,此抗體能中和一個稱為 TNF-alpha 的蛋白質,該蛋白質驅動許多自體免疫疾病的發炎反應。於 2002 年此藥物被核准醫治風濕性關節炎,現在亦用於治療不同型態的牛皮癬和發炎性腸疾。

藥物 adalimumab 的成功,刺激了製藥業的重要發展,而噬菌體顯示法已被用來製造包括癌症在內的各種疾病抗體。其中有一個抗體能讓體內的殺手細胞釋出,以攻擊腫瘤細胞,使腫瘤生長遲緩下來。在某些例子中,那些產生轉移的癌症病患甚至也能被治癒,成為癌症醫療的歷史性突破。另一個抗體藥物被核准用於中和造成炭疽病的細菌毒物,另一種藥物能減緩稱為狼瘡的自體免疫疾病;還有更多的抗體現在正在進行臨床實驗,用來對抗阿茲海默症等疾病。

一個化學新時代的開始

由 2018 年的諾貝爾化學獎得主們所開發的方法,現在正以跨國際的方式發展,來提升一個更為永續的化學產業,產出新的材料,製造永續的生質燃料,減輕疾病挽回生命。酵素的定向演化和抗體的噬菌體顯示法,讓阿諾、史密斯和溫特帶給人類最大的福祉,並為化學的革命性變化立下基石。

延伸閱讀

諾貝爾化學獎譯文_96
15 篇文章 ・ 20 位粉絲
「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

0

0
3

文字

分享

0
0
3
改造細菌代謝反應的「鍊成陣」,新招式將電能轉換為生質燃料
研之有物│中央研究院_96
・2018/09/20 ・3688字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 555 ・八年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

  • 執行編輯|林婷嫻 美術編輯|張語辰

萊特兄弟和無數人參考鳥類飛行的原理,加以設計改良,創造出今日飛機的速度與功能。人類模仿自然、巧奪天工的能力,現已進展到更小的「分子」尺度。例如,中研院院長廖俊智先前與研究團隊參考自然界的光合作用、改造細菌細胞的基因,設計出電驅動的微生物系統,讓細菌能幫人類解決二氧化碳排放過量的問題、同時產出燃料。

取之自然,改之創造新功能

從古至今,生物學家致力於探究細胞內各種生物分子的作用機制。有些人會問,這有什麼用?中研院院長廖俊智說明,當我們了解得夠透徹,就可以利用自然界不同的生物分子,結合生物學、物理、化學與工程的概念,重新設計其反應作用機制,創造出自然界從未存在的新功能細胞,這就是合成生物學的概念。

一般的生物學,是從拆解中學習。合成生物學,是透過設計來創造。

例如,當今人們面對兩大生活難題:二氧化碳排放過多、化石能源污染性過高。廖俊智思考,其實可以把過多的二氧化碳,回收變成我們需要的燃料!

廖俊智與研究團隊的構想為,先花點功夫改造細菌細胞的基因,重新設計細胞內生物分子的合成反應途徑,就能讓細菌循環利用不同的碳源,並產出高碳醇類(例如異丁醇)作為生質燃料,特別可加工作為航空用油。

廖俊智與研究團隊,計畫讓細菌細胞進行的合成反應途徑:以二氧化碳為碳源 → 產生燃料 → 達成新的碳循環。
資料來源│廖俊智說明 圖說設計│林婷嫻、張語辰

改良細菌代謝反應,將二氧化碳變燃料

二氧化碳的循環利用,過程必須注入能源,在生物界中,最佳的能源來自太陽。為了讓細菌循環利用二氧化碳,廖俊智與團隊一方面研發新的二氧化碳轉化途徑,一方面改良古老又睿智的方法──生物經過演化所發展的「光合作用」。

光合作用分成兩部分,第一部分是光反應,將光能變成化學能;第二部分是利用這個化學能來固定二氧化碳。

所謂「固碳」,是指將二氧化碳轉化成高碳數的化合物,使其不再逸散至空氣中,而能被生物體所用。

光合作用是自然界的能量轉換機制。廖俊智思考一個問題:大自然使用「光」,但我們能不能重新設計細胞的反應作用途徑,改成用「電」來驅動生物的固碳反應?

為了找出答案,團隊以 Ralstonia eutropha 這種細菌為研究的標的,這個研究分成兩個部分。

首先第一部分,要營造出「電驅動」的環境。在布滿 Ralstonia eutropha 細菌細胞的水溶液中,研究團隊放入電極,作為電能來源。但沒想到,一開始細菌細胞都被「電死」了!因為電極在溶液中產生很多自由基,這些自由基會將細菌殺死。為了解決這個問題,研究團隊先分析電極在溶液中產生的自由基種類,進而確定這些自由基的半衰期。幸好這些自由基的半衰期非常短,因此,研究團隊加上一個陶瓷分隔層,在電擊和細菌之間隔出一點距離,讓這些自由基在觸及細菌細胞前就先衰變,保護細菌不被摧毀。

廖俊智與團隊改造的微生物系統:透過細菌細胞的合成反應,先將電能轉換為化學能,再用化學能合成產出燃料。
資料來源│Integrated electromicrobial conversion of CO2 to higher alcohols. 圖說重製│林婷嫻、張語辰

另一部分,除了設計電驅動的方法,團隊也改造了 R. eutropha 的基因,重新設計它的代謝途徑,「代謝」在此泛指「細胞內小分子的化學反應」。

當電極導電,將溶液中的二氧化碳還原成甲酸 (HCOO–),R. eutropha 就可以利用甲酸來合成化學能(NADPH),接著搭配溶液中的其他二氧化碳,進行卡爾文循環 (Calvin cycle),也就是光合作用中最後產生葡萄糖的「固碳反應」。當 R. eutropha 的小分子化學反應被重新設計後,就能使得最終固碳反應的產物轉化成異丁醇,這種高碳數的醇類可當作汽油的代替物、或加工成航空燃料。

這個改造後的電驅動微生物系統,除了可以固碳、產生燃料,也能用來儲存電能。

廖俊智說明,無論是風力發電或太陽能發電,再生能源最大的問題是多餘的電能難以儲存。儲存電能就會用到電池,但現行的電池壽命有限、且效益不高。如果出現系統能有效率地將電能轉換為另一種較易儲存的化學能(NADPH),就可以作為更有效的儲存;另一方面,也能利用這個化學能,來循環利用二氧化碳、轉化成生質燃料。這種方式可彌補電池之不足。

在研究團隊的實驗中,目前由電能轉化產出生質燃料的效率仍然很低,但廖俊智說明:「我們的研究,是全世界第一個這樣做成功的,目的是驗證這個做法的可行性」。研究團隊持續嘗試不同方法來提高效率,甚至不一定只用 R. eutropha 細菌和卡爾文循環為研究對象,還包括設計多種不同人工碳循環的反應途徑,並利用合成生物學的方式,植入不同微生物細胞中試驗。

有些人會擔心:改造細菌的基因,會不會對環境造成傷害?對此擔憂,廖俊智深思後回應:「這種細菌經過人工改造後,變成替人們生產的工具;但細菌本身長得不比原生種快,處於可控制的範圍」,並強調,科學家在研究過程中,要避免科學走上傷害環境的這一步;不能掉以輕心,但也不需過份恐慌。

合成生物學另一招:幫「脂肪代謝」蓋高速公路

「合成生物學」取之自然,改之創造新功能的知識技術,除了應用於微生物細胞,也可用來改造動物細胞的代謝途徑,藉此治療代謝異常。

例如,肥胖症 (Obesity)病人求診時,一般會透過調控體內荷爾蒙、或其他代謝控制藥物來治療;但廖俊智比喻,調控荷爾蒙或控制代謝,就像在塞車的區域拼命豎立交通號誌來控制車流量,卻沒有真正解決塞車問題。

為什麼會肥胖?肥胖的原因很多,基本上是因為脂肪累積過多、代謝不良。應該要加蓋「高速公路」把塞車的脂肪代謝掉。

脂肪在體內代謝後,會轉變成二氧化碳和水,並於過程中產生能量、供體內細胞使用。這個代謝過程就像一個龐大複雜的交通路網,當裡面某些途徑塞車時,脂肪堵塞積累過多,就導致了肥胖問題。

廖俊智與研究團隊加蓋的「高速公路」,由「酶」堆砌而成,用來幫助代謝脂肪。 資料來源│廖俊智說明 圖說設計│林婷嫻、張語辰

廖俊智與團隊以小鼠肝細胞做實驗,改造肝細胞的基因,並新增一條代謝脂肪的路徑,就像加蓋五股楊梅高架道路,來消化國道一號的壅塞車流量。經過小鼠實驗證實,這個方法可以讓更多的脂肪酸氧化,即使小鼠攝取了高脂飲食,也不再那麼容易變胖。

看到這裡,想減肥的朋友可能會問,這能否運作於人體?廖俊智說,這個實驗讓我們看到在高等生物體內,使用人工途徑(如基因療法)來提高代謝反應的可能性;但是人們應利用這項結果構想其他方法,以較緩和的方式達到相同的效果。否則,應該不會有人為了吃美食不想變胖,而改造自己肝細胞的基因。

實驗過程總有失敗,解法就是一次次面對挫折

無論是生產燃料的電驅動微生物系統,或是加速脂肪代謝的肝細胞工程,都尚有許多待改進之處。從目前的實驗原型示範,到未來大規模的市場應用,還有許多研究方法值得嘗試。廖俊智樂觀地說:「不可能一次解決所有問題,但不用擔心,總是能想到解決方案!」這就是科學的樂趣。

 All solutions have a problem, but all problems have a solution.

實驗的過程總是會有失敗,廖俊智坦言,這是科學家最大的挑戰。「從好奇的小朋友,變為成熟的科學家,過程中要面對、處理許多實驗失敗帶來的挫折感。」

遇到挫折的時候,廖俊智沒有什麼特別的方法,就是要面對問題、重新構思、解決問題。其實不只科學家會遇到失敗,像是王建民、陳偉殷、大谷翔平這些運動員所受到的挫折,也絕非外界能夠想像。

廖俊智言語中帶著力量地說:「每個人都要憑藉自己的毅力、和對科學的執著,就像這些選手對於運動的執著。」
攝影│張語辰

延伸閱讀

  • 記憶變差、反應變慢,神經細胞出了什麼問題?
  • 陳儀莊的個人網頁
  • 中研院知識饗宴「敵我難料──神經退化疾病中的星形膠質細胞
  • 註一. Schmidt et al., 2011, Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: many subtypes, diverse functions. Trends in Neuroscience, 34: 572-580.
  • 註二. Chien et al., 2013, Lack of Type VI Adenylyl Cyclase (AC6) Leads to Abnormal Sympathetic Tone in Neonatal Mice. Experimental Neurology. 248: 10-15.
  • Chang et al., 2016, Type VI adenylyl cyclase regulates NR2B-mediated LTD via a cyclase-independent pathway. Scientific Reports 6: 22529.
  • Kao* , Lin* et al., 2017, Human Molecular Genetics (doi: 10.1093/hmg/ddw402).
  • Chiu*, Lin*, Chuang*, Chien* et al., 2015, Human Molecular Genetics 24: 6066-6079.
  • Liu Y-J et al., 2015, FEBS Letters 2015, 589: 432-439
  • Liu Y-J et al., 2015, Human Molecular Genetics 24: 787-801.
  • Hsiao et al., 2014, Human Molecular Genetics 23: 4328-4344.
  • Lin et al., 2013, Mol. Cell Biol. 33:1073-1084.
  • Ju et al., 2011, Journal of Cell Biology 194: 209 – 227.
  • Huang*, Lin *, 2011, PLoS ONE 6: e20934.
  • Chou et al., 2005, Journal of Neurochemistry 93: 310-320.3

本著作由研之有物製作,原文為《重新設計細胞的功能,解決人類的難題──廖俊智》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

研之有物│中央研究院_96
255 篇文章 ・ 2340 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook