積習難改，天生如此？

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「那是一位 60 歲男士，確診腎細胞癌時，癌細胞已擴散至骨骼及腎臟血管周圍的淋巴結。IMDC 腎細胞癌風險指數為 4 分，屬於重度風險。」臺大醫院泌尿部教授闕士傑醫師表示，「由於腫瘤範圍廣泛，醫療團隊決定先採取標靶治療合併免疫治療，以控制病情並爭取未來手術的可能性。」

經過幾個月的治療，患者的腫瘤明顯縮小，淋巴結腫大減少，轉移的病灶也維持穩定。隨著血尿減少，貧血的狀況逐漸改善。闕士傑醫師說，因為治療反應良好，醫療團隊評估後決定進行腎臟腫瘤切除手術，幫患者爭取較佳的預後。

腎細胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是泌尿系統中較常見的惡性腫瘤，主要發生在腎臟內部的腎小管上皮細胞。闕士傑醫師指出，隨著健康檢查的普及，越來越多患者能在早期發現腎細胞癌。然而，仍有 20% 至 30% 的患者在確診時已經發展為轉移性腎細胞癌（Metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC）。

早期的腎細胞癌大多可以透過手術切除來治療。隨著現代手術技術的進步，絕大部分的早期發現腎臟腫瘤，可以用機械手臂來做部分腎臟切除術，只切除腫瘤及旁邊的些許腎臟組織，保留絕大部分好的腎臟組織及功能。然而，在接受手術治療後，約 10% 至 20% 的患者會於後續追蹤中被發現癌細胞轉移，可能出現在局部復發區域，或是遠處器官（如肺、肝、骨骼或腦部等）。闕士傑醫師說，因為有些患者在初次診斷時，其實已經有微小的轉移病灶，但是病灶太小以至於影像學檢查無法偵測出來，直到轉移病灶增大，才會在追蹤檢查時發現。所以，即使手術治療成功，醫師仍會建議患者定期回診，檢查是否有復發或轉移的跡象。

一般而言，當癌細胞已轉移到其他器官時，手術治療的成效便相當有限。闕士傑醫師說，不過，腎細胞癌比較特殊，即使癌細胞已經轉移，手術治療仍有助於控制病情。所以針對轉移性腎細胞癌，常會合併採用手術、標靶藥物、免疫藥物等治療方式。

由於腎細胞癌的生長與血管內皮生長因子（VEGF）及其受體的活化有關，因此科學家研發出針對這些生長因子的抑制劑，能夠抑制癌細胞的生長與擴散，稱為標靶治療，目前常用的是酪氨酸激酶抑制劑（TKI，Tyrosine Kinase Inhibitors）。

免疫治療是近年來相當重要的突破，闕士傑醫師說，傳統的癌症治療大多是針對腫瘤本身，而免疫治療則是透過「活化患者自身免疫系統」，讓免疫細胞能夠辨識並攻擊癌細胞，目前常用的免疫藥物是免疫檢查點抑制劑。

「免疫細胞會在我們的體內巡邏，可是癌細胞常會利用一些調控機制來逃避免疫系統的攻擊。」闕士傑醫師說，「免疫檢查點抑制劑能夠解除這種抑制作用，使免疫系統恢復活力，進而對抗癌細胞。」

臨床上，我們可能會先動手術切除原發的腫瘤，幫助提升後續免疫治療與標靶治療的成效。闕士傑醫師說，也可能先進行免疫治療與標靶治療，待腫瘤縮小後，再評估手術治療的可能性。

醫師會依據患者的年齡、體能、健康狀況、風險指數、對治療的期待，以及腫瘤的大小、型態、位置，來選擇最合適的治療方式。闕士傑醫師說，因為需要考量多種因素，通常會需要多專科團隊，包括泌尿科、腎臟科、腫瘤科等各科別的醫師，共同討論擬定治療計畫。

國際轉移性腎細胞癌數據聯盟（International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC）也提供了風險評估標準，也就是「IMDC 腎細胞癌風險指數」。闕士傑醫師說，IMDC 腎細胞癌風險指數納入 6 項指標，包括診斷後至接受全身性治療的時間小於 1 年、Karnofsky 體能狀態（KPS）低於 80%、血紅素（Hb）低於正常範圍的下限、校正後的血鈣高於正常範圍的上限、嗜中性白血球高於正常範圍的上限、血小板高於正常範圍的上限。

每符合一項增加一分，然後加總。總分為 0 屬於輕度風險、總分為 1-2 屬於中度風險，總分為 3-6 屬於重度風險，分數越高代表預後越差，需要積極治療。

多專科團隊會在綜合討論後取得共識，善用各種治療工具，擬定個人化的治療計畫，幫助達到較好的預後。闕士傑醫師提醒，請患者與家屬務必要和醫師密切配合，共同努力！

筆記重點整理

• 腎細胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是泌尿系統中較常見的惡性腫瘤之一，隨著健康檢查的普及，越來越多患者能在早期發現腎細胞癌。然而，仍有 20% 至 30% 的患者在確診時已經發展為轉移性腎細胞癌。
• 腎細胞癌比較特殊，即使癌細胞已經轉移，手術治療仍有助於控制病情。針對轉移性腎細胞癌，常會合併採用手術、標靶藥物、免疫藥物等治療方式。
• 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）標靶藥物，能夠抑制癌細胞的生長與擴散。免疫治療是使用免疫檢查點抑制劑，能夠使免疫系統恢復活力，進而對抗癌細胞。
• 臨床上，可能會先動手術切除原發的腫瘤，幫助提升後續免疫治療與標靶治療的成效。也可能先進行免疫治療與標靶治療，待腫瘤縮小後，再評估手術治療的可能性。

醫師會依據患者的年齡、體能、健康狀況、IMDC 腎細胞癌風險指數、對治療的期待，以及腫瘤的大小、型態、位置，來選擇最合適的治療方式。

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本文轉載自顯微觀點

科學遠見的現實基礎

儘管 GFP 基因定序研究在 1992 年受到查菲和錢永健重視，普拉修卻已經決定轉換跑道，停止在伍茲霍爾海洋研究所的苦悶掙扎。他向所內評審委員會提出中止審核，放棄晉升，並將在一年內離職。

延伸閱讀：缺席的普拉修，2008年諾貝爾化學獎第4位得主(1)

當普拉修把查菲和錢永健要求的 GFP 基因樣本送到，他一面感到終結的哀傷，一面認知到「不問報酬地把 GFP 基因交棒給其他人，是當下最合理的選擇。」尤其是像自己這樣使用公共經費進行研究的學者。

除了對社會的責任感，普拉修也意識到學術現實面，研究資源充沛的成功學者，更有機會實現GFP的潛力。在知名大學任教的查菲和錢永健已在各自領域中奠定名聲，更容易申請經費。而且他們可以用既有經費支應 GFP 轉殖實驗的開銷，不需要特意申請高門檻的 GFP 獨立經費，更不會落到像普拉修一樣，經費耗盡還慘澹經營 GFP 基因選殖一整年。

此外，查菲和錢永健還有研究生和博士後研究員的充沛學術勞動力，而普拉修則總是獨力進行所有研究勞動。孤立、勞累而缺乏成就感，普拉修沒能成功以綠色螢光照亮細胞生理，也無法驅散他自己周遭的職業陰霾。

查菲能在 1992 年重新連繫上普拉修，是因為查菲向研究生尤斯克亨（Ghia Euskirchen）感嘆，普拉修從未回報 GFP 的基因選殖成果，或許是個難以成功的任務。

尤斯克亨當下便和查菲一起打開實驗室電腦，用剛安裝的線上論文資料庫 Medline 搜尋相關文獻。他們不可置信地在搜尋結果第一位看見普拉修的 GFP 基因選殖論文，接著飛奔到圖書館尋找實體期刊，在上面找到普拉修的電話，重新建立聯繫。

在查菲的指導下，尤斯克亨只花一個月就完成了大腸桿菌的 GFP 轉殖，成為第一個螢光轉殖生物的拍攝者。接著，查菲團隊順利地讓線蟲的神經細胞表現綠色螢光，證明 GFP 可以在不同生物體內獨立發光，無須其他來自水母的分子。微觀生物學的未來一片光明。

錢永健則是透過與同儕的討論，知道生命科學仍然缺乏合適的螢光標記蛋白，進而在 UCSD（加州大學聖地牙哥分校）新安裝的 Medline 資料庫上搜尋「綠色螢光蛋白」，驚訝地發現普拉修的論文摘要。和查菲一樣，錢永健衝進圖書館影印實體論文，並馬上連繫普拉修，比查菲更早確保 GFP 基因序列的樣本。

查菲團隊轉殖 GFP 的同時，錢永健團隊建構出多種 GFP 變異體，人類開始以不同螢光蛋白觀察細胞內部運作。兩個團隊的成果啟動了學術界和生技產業洪流般的關注與需求，錢永健團隊甚至設立了自動化的樣本供應網頁，只要填寫線上申請書，錢永健實驗室就會無償將螢光蛋白基因載體寄送到府。

值得一份晚餐，或是更多

接下來的十多年，GFP 相關蛋白照亮細胞內的奧秘，成為「生化研究的領航星」，並帶領研發者邁向諾貝爾化學獎。而捨棄 GFP 研究的普拉修，則像是失去指引一般，不僅沒能獲獎，更經歷了顛簸困頓的人生苦旅。

離開伍茲霍爾海洋研究所，普拉修在美國農業部轄下獲得分子生物學技師職位。在政府機構經歷職場摩擦、調職搬遷，使緊繃難熬的氣氛瀰漫普拉修全家之後，他前往亨茨維應徵 NASA 承包商的工程師職缺。在火箭城研發太空診斷器是讓普拉修覺得相對有趣的任務，經費短缺卻再次扼殺了他的期待。

NASA 在 2006 年裁減生命科學研究經費，普拉修因此被裁員，轉而成為接駁車司機。他在駕駛座上友善健談，意外發現自己其實喜歡工作中和陌生人互動的部分。但是 8.5 美元的時薪讓他入不敷出，連他和查菲共享的 GFP 專利金都在幾年內消耗殆盡。

儘管事業成果的對比相當符合美國媒體對「不公平」題材的嗜好，普拉修不曾在訪談間表現對查菲和錢永健的嫉妒。

2008 年 10 月 8 號早餐之前，普拉修聽到三位科學家因為 GFP 獲得諾貝爾化學獎，他若無其事地換上灰色制服前往公司開車。不過，上班前他打了通電話到當地電台，糾正他們對錢永健姓氏的發音。

查菲和錢永健在諾貝爾獎致詞與回憶錄中，不約而同地感謝普拉修的研究貢獻，錢永健更經常提供普拉修回到學術領域的工作機會。不願接受研究職位作為恩惠、從斯德哥爾摩回到亨茨維開接駁車的普拉修則笑說「如果他們來到亨茨維，該請我吃頓晚餐。」

「他們總是有提到我的功勞，而且他們有傑出的科學事業，完成重大貢獻之後，繼續發展他們傑出的科學事業。」普拉修一向對媒體表示，查菲和錢永健是更值得諾貝爾獎的人選，而非中輟離開科學領域的自己。

但是，普拉修並非真正「離開」科學領域。他結束 GFP 研究後，不論在政府機構或私人企業，依然從事超過十年的科學相關工作，並作出實際貢獻。相對於逃離科學，他其實是被不理解 GFP 潛力的終身職審查委員會給排除，被迫離開「高賭注的尖端學術領域」（high-stakes academic science）。

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「免疫治療讓小細胞肺癌的治療成效顯著提升，對擴散期小細胞肺癌而言，是相當重要的突破！」彰化基督教醫院胸腔內科主任林聖皓醫師表示，「由於擴散期小細胞肺癌的治療選項十分有限，若符合健保給付條件，建議在接受化學治療時合併 PD-L1 免疫療法，以爭取較好的治療成效。」

肺癌主要可區分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌兩大類，根據 111 年癌症登記報告，小細胞肺癌（SCLC）的新診斷人數約為 1200 人，佔所有肺癌患者比例約 6.5%。彰化基督教醫院胸腔內科林俊維醫師分析，小細胞肺癌主要發生於 55 至 75 歲之間，以男性吸菸者為主，男女性比例約為 10: 1。林俊維醫師說，小細胞肺癌與吸菸密切相關，常發生在肺部中央區域，可能出現慢性咳嗽、痰中帶血、聲音沙啞、呼吸急促、胸痛、背痛、骨頭疼痛、體重減輕等症狀。

小細胞肺癌惡性高 生長迅速對化療易產生抗藥性 免疫治療問世打破困境

小細胞肺癌的惡性度高，癌細胞增殖速度快、進展迅速，容易出現遠端轉移。林俊維醫師說，九成以上的小細胞肺癌患者在確診時已無法開刀，只有少數小細胞肺癌患者能夠接受手術治療。針對小細胞肺癌的全身性治療以化學治療為主，再輔以放射治療。

林俊維醫師說，大約七成的病人在接受化療之後，一開始會有不錯的效果，病情會有明顯改善，不過麻煩的是大多數患者在經過幾個月之後，就會出現病情惡化的情況。當疾病進展時，代表癌細胞已對第一線化療出現抗藥性，雖然可以改用第二線化學治療，但相較於第一線化療，腫瘤對第二線化學治療的反應率會明顯下降，腫瘤受抑制的時間更短，擴散期的患者的存活期常不到一年。

隨著免疫治療的出現，終於讓小細胞肺癌的治療困境獲得顯著提升。免疫治療是藉由『喚醒』患者自身免疫系統來對抗癌細胞，林聖皓主任解釋，我們的免疫細胞原本具有辨識並清除癌細胞的能力，但是癌細胞可能利用『偽裝』來逃避免疫細胞的攻擊，也就是癌細胞利用表面的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，一旦兩者結合就會抑制免疫細胞的攻擊功能，使得癌細胞肆無忌憚地的生長及擴散。

PD-L1 抑制劑破除癌細胞偽裝！健保給付後擴散期第一線優先考慮免疫合併化療

運用在小細胞肺癌的免疫治療–『PD-L1 抑制劑』則能夠阻止癌細胞的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，進而解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，讓免疫系統恢復正常，可以有效地辨識並毒殺癌細胞。研究證實，PD-L1 抑制劑合併化療作為擴散期小細胞肺癌的第一線治療，可顯著延緩疾病惡化時間，降低 30% 的死亡風險，具有顯著存活效益。林聖皓主任說，後續的研究亦顯示，相較於單用傳統化療，加入 PD-L1 抑制劑後可以讓五年存活率提升，且實驗中沒有觀察到特殊之不良反應發生，進一步確認了免疫治療組合之生存效益，以及用藥之安全性。

PD-L1 抑制劑合併化學治療被視為小細胞肺癌治療近二十年來重要的進展，已被國際治療指引列入擴散期小細胞肺癌的一線治療推薦，健保亦已納入給付。

此外一般來說，PD-L1 抑制劑在治療擴散期小細胞肺癌時，前4個療程合併化療後，接續僅需使用單方 PD-L1 抑制劑作為維持治療。此款 PD-L1 抑制劑目前也已研發出新的皮下注射劑型，可將給藥時間大幅縮短，跟原本靜脈滴注需耗時約 60 分鐘左右相比，改採皮下注射僅需 10 分鐘即可完成，於無須合併化療單方使用時，可帶來大幅縮減留院時間，以及無須裝設人工血管之優點。台灣目前也已引進此款新的皮下注射給藥 PD-L1 抑制劑，不過皮下注射給藥需自費，患者可視需求與醫師詢問。

林聖皓醫師最後也提醒，患者雖普遍對於免疫治療耐受性高，但仍須定期回診，接受影像檢查與血液檢測，以及時評估治療反應，並適時調整治療計畫。若出現皮膚反應、疲倦、腸胃不適、自體免疫相關併發症等症狀，請務必告知醫療團隊，才能適時處理，獲得最佳治療預後。

小細胞肺癌&免疫治療筆記重點整理

此款 PD-L1 抑制劑目前也已研發出新的皮下注射劑型，可將給藥時間大幅縮短，跟原本靜脈滴注需耗時約 60 分鐘左右相比，改採皮下注射僅需 10 分鐘即可完成，可帶來大幅縮減留院時間。

小細胞肺癌主要發生於 55 至 75 歲之間，以男性吸菸者為主，男女性比例約為 10 比 1。小細胞肺癌與吸菸密切相關，常長在肺部中央區域，可能出現慢性咳嗽、痰中帶血、聲音沙啞、呼吸急促、胸痛、背痛、骨頭疼痛、體重減輕等症狀。

針對小細胞肺癌的全身性治療傳統以化學治療為主，可搭配放射治療，約七成的病人在接受化療之後，腫瘤都會有明顯的改善，但大多數患者在經過幾個月之後，就會出現疾病惡化的情況。

小細胞肺癌的治療成效隨著免疫治療的問世獲得顯著提升。免疫治療是藉『喚醒』患者自身免疫系統來對抗癌細胞，『PD-L1 抑制劑』則能夠阻止癌細胞的 PD-L1 與免疫細胞的 PD-1 結合，進而解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，讓免疫系統恢復正常，可以有效地辨識並毒殺癌細胞。

研究證實，PD-L1 抑制劑合併化療作為擴散期小細胞肺癌的第一線治療，可顯著延緩疾病惡化時間，降低 30% 的死亡風險，具有顯著存活效益。林聖皓主任說，後續的研究亦顯示，相較於單用傳統化療，加入 PD-L1 抑制劑後可以讓五年存活率提升，且實驗中沒有觀察到特殊之不良反應發生。

PD-L1 抑制劑合併化學治療被視為小細胞肺癌治療近二十年來重要的進展，已被國際治療指引列入擴散期小細胞肺癌的一線治療推薦，健保亦已納入給付。

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