有「歲」就無「眠」？原因與後果

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一般人對於老化難免存有某些根深蒂固的刻板印象，顯例之一即為網路上流傳已久的一則繞口令（以閩南語發音）：「站咧無元氣，坐咧就哈戲，倒咧睏抹去，食飽多放屁，無食愛生氣，見講講過去，現講現忘記，出門無地去，要死無勇氣，祗好活下去。」其中「坐咧就哈戲，倒咧睏抹去」指的就是一旦上了年紀，睡眠品質往往跟著惡化。然而，是否真如庶民智慧所言，老化的過程一定免不了睡眠障眠的產生？而睡眠困擾與年長者的身心福祉是否又有任何關聯？

過去已有文獻指出，錯誤摺疊的蛋白質會形成類澱粉前驅蛋白（amyloid precursor proteins, APP），其裂解產物（fragments）因不正常聚集累積所形成的腦斑塊（brain plaque）也已證實與神經退化疾病有關。為了找出類澱粉斑塊中最具代表性的生物標記，明尼蘇達大學的研究者們發現，在已經顯現出阿茲海默症病徵的實驗參與者身上，其脊髓液（spinal fluid）中類澱粉乙形蛋白三聚體（amyloid-beta （Aβ） trimers）和類澱粉乙形蛋白*56（Aβ*56）的含量，遠多於未出現病徵的年長者或較年輕的實驗參與者。此外，以上兩種類澱粉蛋白的含量也會隨著年紀增加而提高（Handoko et al., 2013）。

更重要的是，睡眠品質不佳或睡眠時間不足的中老年人身上也發現較多類澱粉蛋白所構成的腦斑塊。（聖路易）華盛頓大學醫學院的研究者們，以睡眠腕動記錄儀（actigraphy）測量一群實驗參與者（介於45到75歲之間）的睡眠品質達兩個禮拜之久。研究者發現，睡眠品質愈差的參與者（例如：實際入睡時間與躺在床上的時間之比值較小、入睡後覺醒的時間較長、一週內日間打盹超過三天以上），類澱粉乙形蛋白的沈積愈多（Duntley et al. 2013）。無獨有偶，約翰霍普金斯大學彭博公衛學院的研究者們經由結構式訪問取得實驗參與者（共70人，平均76歲）前一個月的平均睡眠時間，由多至少將之分為四組（7小時以上；6-7小時；5-6小時；5小時以下），在控制潛在的干擾因子、甚至移除四位已有輕微認知障礙的參與者後，研究者仍然發現，較少的睡眠時間和較多的類澱粉乙形蛋白沈積具有關聯（Spira et al., in press）。儘管睡眠異常與阿茲海默症之間的因果關係尚未完全確定，但年長者的睡眠困擾與阿茲海默症的前臨床症狀（類澱粉乙形蛋白沈積）兩者之間具有相關，則殆無疑義。

睡眠麻煩與阿茲海默症之所以會產生關聯，可能存在至少兩種解釋機制。其一可從睡眠本身的功能來看。羅徹斯特大學醫學研究中心團隊透過老鼠實驗發現，一旦熟睡之後，腦中細胞可縮小至多60%，因而更有利於腦脊髓液流進大腦組織，並將腦中的各種廢物與毒素，當然也包括可能會導致阿茲海默症的類澱粉乙形蛋白，排入循環系統，最後進入肝臟解毒。研究團隊將此種腦部的大掃除活動稱為膠狀淋巴系統（Glymphatic System），並發現其在睡眠時的運作和在清醒時相比，功效相差將近十倍（Xie et al., 2013）。

其次，睡眠失調與阿茲海默症的關係也可能建立在安眠藥的長期使用之上。臨床上常使用苯二氮平類（Benzodiazepines）的藥物來治療焦慮症與睡眠疾患，過去針對苯二氮平類的藥物與失智症之間的關係已有不少研究，但結果並不一致。去年發表的一項以大規模人群為基礎的貫時性研究，追蹤1063名65歲以上的法國人（平均年齡78.2歲）達十五年之久。為排除反向因果的可能，實驗參與者在進入研究之前皆未患有失智症，也不曾使用過苯二氮平類藥物。研究結果發現，即使在控制憂鬱症狀之後，苯二氮平類藥物使用者與非使用者相比，前者在十五年間具有顯著較高的失智症發生率。巢氏病例對照（Nested case-control）分析則進一步指出，一旦使用過苯二氮平類藥物，罹患失智症的風險將提高50%，研究者因而呼籲對於苯二氮平類藥物必須更加謹慎，尤其要避免長期服用（Billioti et al., 2012）。

最後，近來一項針對台灣北部65歲以上的年長者所進行的橫斷面（cross-sectional）研究顯示（Tsou, 2013），失眠的盛行率頗高，而且女大於男（63.3% vs. 36.7%）。有趣的是，和過往不少文獻相似，此一研究發現，年長者的高失眠盛行率並非老化過程本身的原罪；相較之下，生理的病痛、因慢性病長期用藥、心理疾患、居住狀態與自覺安適感等等對於失眠的形成具有更大的影響（cf.先前的介紹）。另外，儘管對於失眠的非藥物治療已見成效（如睡眠限制治療、鬆弛治療、認知治療），但也有證據顯示，台灣的年長者在苯二氮平類藥物的使用上稍嫌氾濫，並未完全符合用藥規定，因此似有必要對於臨床醫師多加宣導「非藥物治療」優先的觀念（Chu & Chen, 2013）。

參考文獻

• Billioti, D. G. S., Begaud, B., Bazin, F., Verdoux, H., Dartigues, J. F., Peres, K., … & Pariente, A. (2012). Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ (Clinical research ed.), 345, e6231.
• Chu, C. L., & Chen, L. K. (2013). Insomnia of older people and use of benzodiazepines in Taiwan. Journal of Clinical Gerontology and Geriatrics, 4(3), 67-68.
• Handoko M, Grant M, Kuskowski M, et al. (2013). Correlation of Specific Amyloid-β Oligomers With Tau in Cerebrospinal Fluid From Cognitively Normal Older Adults. JAMA neurology, 70(5), 594-599.
• Ju, Y. E. S., McLeland, J. S., Toedebusch, C. D., Xiong, C., Fagan, A. M., Duntley, S. P., … & Holtzman, D. M. (2013). Sleep Quality and Preclinical Alzheimer Disease. JAMA neurology, 70(5), 587-593.
• Spira, A. P., Gamaldo, A. A., An, Y., Wu, M. N., Simonsick, E. M., Bilgel, M., … & Resnick, S. M. Self-reported Sleep and β-Amyloid Deposition in Community-Dwelling Older Adults (online first). JAMA neurology.
• Tsou, M. T. (2013). Prevalence and risk factors for insomnia in community-dwelling elderly in northern Taiwan. Journal of Clinical Gerontology and Geriatrics. 4(3), 75-79.
• Xie, L., Kang, H., Xu, Q., Chen, M. J., Liao, Y., Thiyagarajan, M., … & Nedergaard, M. (2013). Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science, 342(6156), 373-377.