劑量決定毒性――務實看待DEHP事件

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

本文轉載自食藥好文網

• 文／黃育琳 食品技師

你喜歡吃香腸嗎？香腸嚐起來不但鹹甜多汁，飄散出來的香氣更是令人口水直流，是日常的菜色之一。

然而，香腸的內部環境容易滋生肉毒桿菌，並產生對人類最強的毒素「肉毒桿菌毒素（botulinum toxin）」，只需要 1 克便能毒死一百萬人。

為了避免吃香腸出人命，則需要在香腸內添加亞硝酸鹽以抑制肉毒桿菌生長，但亞硝酸鹽碰到二級胺（通常不新鮮的肉類或海鮮因產生發酵作用或腐敗而生成）可能會產生致癌物質亞硝胺（nitrosamines），一種經動物實驗結果顯示會導致腫瘤的致癌物質。

天啊！聽起來加與不加，兩邊都很不妙，那我們為什麼還繼續吃下去呢？

這裡忽略了一個很重要的資訊，若導致亞硝酸鹽中毒，需要有一定「劑量」。我們應該去思考，人類如何在不會導致中毒的劑量下，有效運用亞硝酸鹽這個物質 ^[1]？

毒理學中最重要的概念「劑量」

亞硝酸鹽是衛生福利部食品藥物管理署正面表列的合法食品添加物，只要按《食品添加物使用範圍及限量暨規格標準》限量添加（劑量遠低於導致中毒的劑量），那它對人體不但沒有危害，反而能讓我們免於受到肉毒桿菌毒素的威脅。

若是選擇完全不使用亞硝酸鹽，那麼肉毒桿菌毒素中毒的風險則會大大增加。相較之下，使用亞硝酸鹽必然安全許多，既然這樣，世界上還有無毒物質的存在嗎？

毒理學之父 Paracelsus 先生（西元 1493-1541 年）曾說：「所有化學物質都有毒，世界上沒有不毒的化學物質，但依使用劑量的多寡，可區分為毒物或藥物。」這也是毒理學最重要的基礎概念 ^[註]。

所以世界上並不存在完全無毒的食品，只要過量都可能會導致中毒甚至致死，單純用致癌物、有害物質來區分所有物質其實並不正確，而是要注意它的「劑量」。

當然，加工食品也是同樣的道理。

加工食品吃了不好？也是由劑量決定

常聽大家說，常吃加工食品會對人體有害，對健康造成負擔，但是真的完全都不能吃嗎？

適量吃加工食品對身體是不會造危害的，大家所認為天然非加工食品吃太多也一樣會出事。如維繫人體生命的必需物質「水」，這個看似無害的物質，喝太多卻會造成水中毒。

或者是「母乳」這個直接來自人體的物質，也都可能含有微量抗生素、重金屬或塑化劑等，因為人體在長久接觸整個大環境中的污染後，多少會有毒素累積，要完全無毒是不可能的 ^[2]。

許多人說加工食品之所以不好，是因為有部分加工食品，如早餐加糖的穀片、汽水、零食餅乾、罐裝高湯或熱狗等，糖份、鹽份和脂肪含量通常很高，也沒有其它營養價值，吃太多確實會對身體帶來負擔。

另一方面，前面提到的肉毒桿菌毒素，現在已廣泛應用於去除皺紋、瘦臉或瘦腿等醫學美容；人人聞之色變的劇毒「砒霜」，還可以應用在急性前骨髓細胞白血病（APL）的治療 ^[2]。

只要使用正確的「劑量」，毒藥也可以變仙丹。

要如何判別毒性大小？看半數致死劑量

如此重要的劑量該怎麼看呢？在毒理學觀察物質毒性大小時，有一項很常用的工具——半數致死劑量 LD₅₀。

不同用量的化學物質，實驗動物死亡率亦各不相同，通常物質的劑量與實驗動物的死亡率呈現正比。而半數致死劑量（lethal dosage 50%, LD₅₀），指的就是在動物實驗中，使實驗動物產生 50% 死亡率所需要的化學物質之劑量，值愈小表示毒性愈強。

如肉毒桿菌毒素 LD₅₀ 約為 100 ng/kg（毒素重量/實驗動物重量），小白鼠的體重為 0.02 公斤，所以只需要 2 奈克（10^-9 克），就可以使一半的實驗小白鼠死亡；日常生活中的食鹽（氯化鈉） LD₅₀ 約為 40 g/kg，需要 0.8 克才能使一半的實驗小白鼠死亡，兩者的毒性可說是天差地遠 ^[3]。

不過在日常生活中，若要妥善運用食品添加物、農藥等物質，就先得找出不會導致中毒的劑量，也就是「無明顯不良反應劑量（no-observed-adverse-effect-level, NOAEL）」。

它是指在動物實驗中，統計上未觀察到任何不良反應的最大劑量，在後續制定容許量時，NOAEL 是很重要的參考指標 ^[1]。

「每日可接受攝取量」v.s.「最大殘留容許量」或「使用限量」

若是要找出「人」即使長期每天攝取，也不會對健康造成危害的量，科學家們會根據動物實驗，計算出「每日可接受攝取量（acceptable daily intake, ADI），這個數值將作為政府單位作為安全評估的界線，於此界線下會再考量到飲食習慣或田間施藥測試結果，訂定更嚴格的使用限量(如：食品添加物)或最大殘留容許量（maximal residue level, MRL）作為行政執法的依據，超標的廠商將受到懲罰。

但是超標並不代表會中毒，使用限量或 MRL 是依據一般飲食習慣設定，每日的「總曝露量」遠低於 ADI，對人體不會有不良影響。使用限量或 MRL 皆是在科學的基礎下所計算出的管制劑量，對於在管理食品添加物或農藥殘留是非常重要的 ^[1]。

毒物學所熟知的「劑量」，大眾也應瞭解

有了劑量的觀念即可明白，即使不小心喝到一杯某一農藥殘留超標 MRL 5 倍的茶飲料，雖然聽起來很可怕，但其農藥總暴露量可能仍遠低於 ADI，更低於 NOAEL，故不需為此感到恐慌。

當大眾看到不認識的毒物名稱時，很容易被恐懼帶著走。而食品安全無法僅靠科學去維護，也需要消費者、媒體、政府和食品業界一起努力，才能做好安全把關。

因此我們應該了解到食品安全資訊，是需要培養深入認知與討論議題的能力，才能避免流於情緒的宣洩或受到媒體的操弄。

註解

原文為 “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates the poison from a remedy.” ^[3]。

參考資料

1. 陳亭瑋，2022。這是毒還是藥？先搞懂「每日容許攝取量」和「最大殘留安全容許量」吧！。行政院環境保護署毒物及化學物質局。
2. 李霜茹，2017。怎麼決定多少「劑量」對人體有害？── 「PanSci TALK：食品安全基本功」──「PanSci。食藥好文網 TFDA。
3. Shibamoto, T. and Bjeldanes, L. F. 2009. Introduction to food toxicology.

近半個月來，國內最大的新聞，當屬衛生單位發現：有黑心商人將鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP或BEHP，注一）這種「塑化劑」加入合法的食品添加物「起雲劑」中，再批售給下游的飲料、食品或製藥公司。迄今已查出有兩百七十多家廠商、九百多件產品遭到汙染，其規模之大，可謂空前；再加上主犯供稱這種做法已行之多年，且同行都這麼做，一時間風聲鶴唳，人人自危。

將歸入第四類疑似毒化物的塑化劑加入食品原料（注二），讓數以百萬計的不知情大眾經常服用，絕對是傷天害理的勾當，主犯應受法律嚴厲制裁。只不過消息發布後，許多記者報導及專家發言，都有語不驚人死不休之嫌，譬如說DEHP的毒性是之前三聚氰胺的3.5或20倍，男孩的陰莖會變短，甚至有人罹患大腸癌，也說是由服用了含DEHP的酵素粉造成。

懂得一些藥理及毒理學的人都知道：毒性取決於劑量（注三）；就算是水，短時間內飲用過量也會對身體造成傷害。以造成實驗鼠半數死亡的口服劑量（LD50）為毒性指標，DEHP是每公斤體重需30克，三聚氰胺則是3克（LD50數字越小越毒），所以DEHP比三聚氰胺還毒的說法顯然有誤（注四）。至於長期給予大鼠高劑量的DEHP（147-789 mg/kg BW/day, 104週）確實會引起肝癌，但其作用機制似乎不適用於人，故此目前DEHP並不歸類成致癌物質（注五）。

DEHP引起最大的關切，是它屬於俗稱「環境荷爾蒙」的「內分泌干擾物質」（endocrine disrupting chemicals, EDC），也就是說能影響荷爾蒙正常運作的物質。荷爾蒙是由人體內分泌系統的腺體組織所分泌，種類繁多，並主管生長、代謝、恆定與生殖等重要功能，因此EDC的潛在影響力不容小觑。

然而EDC一向不是內分泌研究的主流，而屬於藥理毒理及環境衛生的課題，其理由是絕大多數的EDC（包括DEHP）與體內的天然荷爾蒙相比，作用都太低（千分之一或更小），而不具生理意義；只有對水生與兩棲動物以及發育中的胚胎與幼兒，影響可能較大（前兩者是隨時浸泡在含DEHP的水裡，後兩者是體型小且發育未全）。美國內分泌學會遲至2009年才發表立場聲明及論文回顧（注六），基本上是提醒注意，並要求聯邦政府給予更多的經費支援。

如前所述，之前的動物實驗多使用超高的藥理劑量，唯一以人為對象的，是1999-2002年間由美國三所大學附屬醫院合作進行的相關性研究（注七），以懷孕婦女尿中DEHP代謝物質含量，與男嬰出生後五至十六個月的外生殖器發育情形做相關分析，而得出DEHP量越高，肛門至陰莖距離越短的結果（並不代表不正常）。只不過該研究可用樣本數太少（n=85），可能出現的誤差太多，同時就算有相關也不代表互為因果。因此該研究引發質疑是必然的結果（注八），國內專家不應該以此來嚇唬國人。

所謂危機即轉機，此次不幸事件如能教育國人在飲食上更小心並棄絕可疑的保健產品（注九），食品製造商與衛生單位對品管更加嚴謹，也算塞翁失馬。對醫藥研究人員來說，更是難得的契機，或能一舉解決DEHP與男嬰發育的爭議，這才是國家衛生研究院應該做的事，且時機稍縱即逝、刻不容緩（注十）。

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注一：DEHP與BEHP是di(2-ethylhexyl)phthalate與bis(2-ethylhexyl)phthalate的縮寫，國內報導都有人使用（di與bis都是「二」），不知情者或以為是兩種不同化合物。DEHP還有一個同分異構物：鄰苯二甲酸二辛酯di(2-octyl)phthalate ，縮寫為DOP。

注二：環保署毒性化學物質相關一覽表裡。DEHP編號68-01，列第四類（疑似毒化物）；有意思的是，編號68-02的DOP卻列第一類（難分解物質）。

注三：有本毒理學的科普讀物即以此為名：Frank, P. and Ottoboni, M. A. (2011). The Dose Makes the Poison: A Plain-Language Guide to Toxicology (3rd ed.). Hoboken, NJ: Wiley.

注四：資料取自Wikipedia: http://en.wikipedia.org/wiki/Bis%282-ethylhexyl%29_phthalate and http://en.wikipedia.org/wiki/Melamine.

注五：資料取自歐盟風險評估報告（2008）：European Union Risk Assessment Report: CAS No: 117-81-7, EINECS No: 204-211-0, bis(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP). http://ecb.jrc.ec.europa.eu/documents/Existing-Chemicals/RISK_ASSESSMENT/REPORT/dehpreport042.pdf

http://ecb.jrc.ec.europa.eu/documents/Existing-Chemicals/RISK_ASSESSMENT/SUMMARY/dehpsum042.pdf

注六：資料取自：The Endocrine Society Position Statement (2009). Endocrine disrupting chemicals. http://www.endo-society.org/advocacy/policy/upload/Endocrine-Disrupting-Chemicals-Position-Statement.pdf 及

http://www.endo-society.org/journals/scientificstatements/upload/edc_scientific_statement.pdf

注七：Swan, S. H., Main, K. M., Liu, F., Stewart, S. L., Kruse, R. L., Calafat, A. M., Mao, C. S., Redmon, B., Terand, C. L., Sullivan, S., Teague, J. L., and the Study for Future Families Research Team. (2005). Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environmental Health Perspectives, 113: 1056-1061.

注八：以下是三篇是針對Swan et al. (2005) 文章提出的質疑：

1. Sharpe, R. M. (2005). Phthalate exposure during pregnancy and lower anogenital index in boys: Wider implications for the general population? Environmental Health Perspectives, 113: A504-A505.

2. McEwen, G. N. Jr. (2006) Validity of anogenital distance as a marker of in utero phthalate exposure. Environmental Health Perspectives, 114: A19–A20.

3. Weiss, B. (2006). Anogenital distance: Defining “normal”. Environmental Health Perspectives, 114: A399.

注九：從衛生署食品藥物管理局公布的污染食品名單可以看出國人飲食習慣的偏差；飲料類暫且不提，各式各樣打著健康名義的粉劑，顯然都是騙錢的玩意，趁此機會清掃一次也不是壞事。

注十：國內學美國國家衛生院（NIH）成立的國家衛生研究院，其定位與功能一向不彰，夾在中研院與國科會之間，而為四不像。此次國衛院院長於第一時間跳出來指責衛生署，並嚇唬國人，卻不想想自己的單位裡一堆人坐領高薪又做了些什麼，讓人瞧不起。