人類消逝後，文明的成住壞空？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

本文由 工研院 委託，泛科學企劃執行。

Hey，未來的千萬年薪人才！來一起深入了解那些正在改變我們生活的科技吧！工研院為你精心準備了三堂超有趣的線上課程：從探索醫學界的 PLGA 微米球技術，到揭秘半導體測試的幕後英雄 ATE，再到讓塑膠也能有身分證的創新方法。這不只是學習，更是一場與科技親密接觸的旅程！

第一門 材料檢測與模擬設計之原理與應用系列學習

精選課程：塑膠也有指紋？如何給塑膠「身分證」來驅動循環經濟，減緩地球暖化？你要知道的光譜分選技術－材料光譜分選技術

這堂課將探討如何透過光譜智慧分選技術，為塑膠材料賦予「身分證」，進而推動循環經濟並減緩地球暖化。塑膠標籤的設置主要是為了方便辨識材質，這對於廢塑膠的回收和再利用至關重要。不同號數的塑膠因其分子組成、結構和排列的差異而有不同的特性和應用領域。

在光譜智慧分選技術中，首先要理解電磁波的概念。電磁波是一種電場和磁場交互變化的波動現象，其不同波長可以用於不同的應用，如手機訊號、微波爐、家用遙控器、X 光攝影等。在塑膠分選中，光譜技術常用的波長範圍落在近紅外到遠紅外光的區域，即 1 微米到 300 微米。這些波段的電磁波能誘發塑膠分子振動，並吸收散射或入射的電磁波能量，從而造成光譜的變化。科學家利用這種振動光譜的變化來獲得塑膠分子的特徵光譜，從而開發出能辨識不同塑膠分子的技術。

舉例來說，最簡單的雙原子分子，如 C-H、O-H 等，會有特定的振動頻率。當結構更複雜的分子（如水分子）被電磁波誘發振動時，會產生更多的振動模式，每種模式對應不同的特徵光譜。塑膠由多種原子組成，因此其特徵振動光譜相當複雜，但這也使得每種塑膠具有獨特的光譜特徵，類似於條碼或指紋，可用於辨識不同類型的塑膠。

本集介紹的光譜技術主要聚焦於紅外線頻譜區段，其波長範圍在 900-2500 納米。在這一範圍內的紅外光能量正好能引起塑膠分子的振動，並在不同波長上產生吸收。透過紅外線感測裝置掃描塑膠分子，可以快速獲得塑膠的材質信息，這不僅有助於塑膠的分類和回收，也對環境保護和資源再利用具有重要意義。

第二門 半導體IC設計與檢測技術系列學習

精選課程：好的良率就是好的利率！考試交卷前都會再檢查、確認了，IC 生產才不會忘記你－半導體測試簡介

在這堂課中，我們將探討自動化測試機台（ATE）在半導體測試領域中的關鍵作用。自動化測試機台是一種專為測試集成電路（IC）而設計的設備，它可以大幅降低手動測試的人力需求，並減少測試成本。每種IC根據其規格，都需要特定的測試項目。針對這些項目，專門編寫的測試程式被用於自動化測試機台，以自動檢測和篩選出不合格的 IC。

不同種類的 IC 需要不同的測試機台。例如，數位 IC 需要使用專門的數位測試機台，而記憶體 IC 則需要使用演算法來進行測試。類比 IC 和混合訊號 IC 則涉及電性測試，因為它們不是像數位IC那樣僅依賴固定的 0 和 1。

隨著系統晶片（SoC）的出現，測試機台的複雜性也隨之增加。SoC 整合了數位、記憶體、混合訊號甚至 RF IC 於一個晶片中，因此其測試機台必須同時具備上述所有種類機台的功能。這種SoC測試系統非常昂貴，每台造價可能高達數千萬。

最近，模組化測試系統成為了一種趨勢。這種系統的主要特點是其靈活性，能夠根據不同類型的IC進行不同模組的組裝，以進行測試。例如，對於數位IC，可以使用數位模組；對於類比或混合訊號IC，則可以使用相應的類比測試模組，如示波器或任意波型產生器。對於RFIC，則可以插入RF模組，如VNA等網路分析儀。模組化測試系統通常基於PXIE或LXI這樣的系統，其中PXIE是基於PCIE的擴展，加入了與儀器相關的電路；而LXI則是在LAN基礎上加入儀器相關電路。

總結來說，自動化測試機台在提高半導體製造過程中的良率和效率方面發揮著不可或缺的作用。無論是傳統的ATE還是新興的模組化測試系統，它們都在確保IC品質和性能方面扮演著關鍵角色。

第三門：解密醫材醫藥產品開發攻略系列學習

精選課程：藥不💊隨便你～但少了「它」，藥就不能發揮最大功效！製劑的分類與開發

在這堂課中，我們將深入探討 PLGA 微米球技術及其在長效針劑開發中的重要性。PLGA，全稱為聚乳酸甘醇酸，是一種被廣泛應用於藥物釋放系統的生物相容性高分子材料。自 1989 年日本武田藥廠開發出第一款使用 PLGA 的產品 Lupron Depot® 以來，這種技術已被用於多種藥物的開發，涵蓋了小分子藥物和胜肽類藥物。

PLGA 的關鍵特性，包括乳酸與甘醇酸的比例、分子量及高分子末端基團，對藥物的釋放速率和持續時間有著顯著影響。在製程技術方面，溶劑揮發法和溶劑萃取法是兩種主要的製備方法，它們對於親水性和疏水性藥物的包覆都至關重要。這些製程不僅決定了微米球的形成，也影響著藥物在微米球內的分布和最終的藥物釋放行為。

此外，微米球製程的工藝還包括乳化、coacervation 過程、溫度、攪拌速度、微米球固化和乾燥速度等因素，這些都對藥物包覆效率、微米球的粒徑大小分佈及藥物在微米球中的分佈位置產生影響。而不同的製程設計往往會導致藥物釋放行為的顯著差異，這對從實驗室到試量產階段的轉換是一大挑戰。

在台灣，工研院在經濟部的支持下建立了一個無菌製劑試製工廠，該工廠配備了微米球製程設備、高壓均質機、in-line均質機、噴霧乾燥機等關鍵製程設備。這些設備不僅能夠支持微米球的生產，還包括了關鍵的分析儀器，如液相層析儀、氣相層析儀、微米/奈米粒徑分析儀等。工研院的團隊擁有豐富的特殊製劑開發經驗，能夠提供從製劑配方研發、分析方法開發、放大製程開發到客製化產線設計的全方位服務。這些資源和專業知識使得工研院能夠有效地支持新藥的臨床前開發和商業化進程。

總的來說，PLGA 微米球技術在藥物釋放系統的開發中扮演著關鍵角色。透過精確的材料選擇和製程控制，這項技術有望為醫藥界帶來更多創新和有效的長效針劑產品。

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本文由 工研院 委託，泛科學企劃執行。

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