大麻形象好轉中？

對有些人來說，凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病，患者生活不輕鬆，治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元，一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣？為何那麼難治癒？在討論這些問題之前，首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時，會先收縮血管，降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管，然後啟動凝血機轉，形成更加穩固的纖維蛋白，使血管完全堵塞，形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑，凝血太慢，臨時的血栓就會被血流沖垮；因此在血友病等疾病影響下，凝血因子數量不足或失去正常功能，就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」（Coagulation cascade）是關鍵的一步，Cascade 指的是眾多凝血因子（coagulation factors）瀑布式的級聯機制，在一連串繁複的生化反應下，在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶，能加速另一種蛋白質分解，每一個被啟動的凝血因子，會啟動下一個凝血因子，最終形成血塊。

凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序，訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時，就會將其活化；被活化的凝血因子，會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示，例如，因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血機轉的關鍵在於：不斷讓因子活化成因子 a，因子 a 再去活化下一個因子，直到形成血塊。

在整個過程中，有個因子 IIa 特別重要，又稱為凝血酶 Thrombin，它不僅能活化血小板，讓原本圓圓小小的血小板長出觸手，跟其他血小板勾勾纏在一起。此外，它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步，它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網，讓血塊穩定下來。

血友病成因

既然凝血過程那麼複雜，而我們又要追求凝血速度，那麼要是在哪個環節出了差錯，不就止不了血了嗎？沒錯，這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙，通常是由於基因缺陷所導致；然而，儘管是遺傳疾病，但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史，代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型：A 型與 B 型，A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的，B 型是凝血因子 IX；兩種血友病的臨床表現很相似，需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較，來分為重度（1% 以下）、中度（1%～5%）、跟輕度（6%～40%）。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人，其中大多數為男性，台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血，造成腫脹、疼痛、無法活動，長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺，若是發生不可逆的損傷，就算注射凝血因子也無法恢復；因此，若是罹患重度血友病，最好從小開始預防性定期施打凝血因子，維持濃度，讓關節出血的機會盡量降低。

此外，在正常的初級止血過程中，活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質，如果因子 VIII 沒辦法與其結合，就會在血液中被迅速降解；因此，若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題，也會有類似血友病的症狀，在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」（von Willebrand disease, VWD）。

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中，從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上，不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII，到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子；補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質，但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外，療法非常昂貴，且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外，由於病患沒有因子 VIII 或 IX，他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原，因而產生抗體；儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高，但要是遇上這種情況就非常棘手，病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物（bypassing agent），繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血，但效果並不如直接補充凝血因子。

既然抗體是問題，那把抗體消除不就行了？這的確有可能，曾有醫師發現，若刻意頻繁且大量地給予凝血因子，可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失，但這起碼要執行超過一年，而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上，才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療（immune tolerance induction, ITI），執行起來非常辛苦、藥物耗費也多，而且要在很小，大概兩三歲的時候就盡快開始執行，要是長大了才做，成功率就會大幅降低，實在很不划算。

350萬美元其實並不貴？

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了！

美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration）在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix：為一種基因療法，透過改造過的腺相關病毒 AAV，將基因運送到患者的肝臟細胞後，就能靠自己製造出凝血因子 IX，讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能，同時兼顧安全性跟有效性。

基於對 54 名患者的臨床實驗資料，在一次性的靜脈注射後，7～8 個月左右，幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了，預估效果起碼能維持八年以上，甚至更長。即使臨床實驗裡，有患者製造的因子 IX 比較低，但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微，例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀，而追蹤 24 個月之後，跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元，對患者來說，若有機會接受新療法，當然是好消息，但是這價格實在驚人。不過，以美國的情況來說，CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者，可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用，患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX，省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示，台灣成年 B 型血友病患者，每年大約要花台幣 400～500 萬注射因子 IX；不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀，但也提醒，肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者，仍無法使用基因療法；此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體，因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

然而，不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法，對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說，都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠，需要各方面共同努力。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識！

美國賓州 Lehigh Valley 醫院的急診室裡，等候診療的民眾正在觀賞電視節目。^{[1, 2]}此時，一個惡名昭彰的白人男性，出現在螢幕上：他是美國前總統柯林頓和川普，以及英國安德魯王子的友人；也是金融大亨暨性侵犯──Jeffrey Epstein。^{[1, 3]}

一名 25 歲的女子見了影像，認定自己就是 Jeffrey Epstein。^[1]

新身份

有自殺傾向的女子，泣訴過去五天來，她已非本人，家人也認不得她。現在，她是 Jeffrey Epstein，憶不起諸多往事。以其愧對天下蒼生的罪刑，理應被監禁於牢裡，而不是到院就醫。她聽見 Jeffrey Epstein 不時的言語貶低，恐懼會慘遭迫害。女子的母親則表示，女兒有個會控制、威脅和操弄的恐怖情人。兩人上回在一起時，應該有吸食大麻。^[1]

鑑別診斷

醫師於問診後，考慮了幾個可能的診斷：

1. 創傷後壓力症候群（post-traumatic stress disorder，簡稱 PTSD）：典型的 PTSD 有再現創傷的侵入性記憶（intrusive memories）；躲開創傷相關人、事、物的迴避（avoidance）行為；對危險過度警覺（hyperarousal）的反應；以及負面的思考與情緒。^{[1, 4]}本案的女子不符合前三項。^[1]
2. 物質誘發的精神疾患（substance-induced psychosis）：女子雖然呼麻，但症狀一般不該維持這麼多天。^[1]
3. 短期精神病性疾患（brief psychotic disorder）、伴隨精神病特徵的重度憂鬱症（major depressive disorder with psychotic features）或情感思覺失調症（schizoaffective disorder）：這名女子情緒低落，又有精神病的症狀，且以後者較為嚴重，但整體時間不超過一個月。因此，醫師認為短期精神病性疾患，是最適切的診斷。^[1]

女子在身份認同上的奇想，則屬於妄想性錯認症候群（delusional misidentification syndromes）中的反轉替身症候群（reverse Capgras syndrome）。替身症候群患者以為親人的身份被取代；反轉的卻是堅信自己變成他人，而且通常是知名或受景仰的公眾人物。^[1]（延伸閱讀：〈鑑識故事系列：弒殺被取代的父親？！替身症候群〉）

妄想性錯認症候群

在惡性的戀情裡，女子的自尊心低落，任由伴侶輕視作賤。其負面的言詞被女子內化，於是懷疑旁人都在評論自己，而電視節目專門攻擊她。作為一種保護機制，她從無法接受的概念中解離出來，以一樣身為萬眾之矢的名人取而代之，並展現對自己和 Jeffrey Epstein 同等的仇恨。^[1]

在解離的過程中，情緒、記憶、注意力，以及感覺體內狀況的內感受（interoception），這些與自我感知相關的腦部網絡，都會產生變化。此外，喪失和熟悉事物的連結、失能的自我監控、缺乏自我界線，還有附帶的情感效價（emotional valence），也都是妄想性錯認症候群可能的成因。好比說，女子與曾經關係親密的母親疏離，又分不出自己及Jeffrey Epstein的差異，都是促成的條件。^[1]

找回自我

住院期間，女子每晚服用 5 毫克的第二代抗精神病藥物奧氮平（olanzapine），並天天參加團體治療。^{[1, 5]}起先兩週，她在病友面前，言其所信，總是自稱 Jeffrey Epstein；只是當有人呼喚本名，她其實還是會回應。醫師問女子，有沒有可能她根本不是 Jeffrey Epstein。女子躊躇，然後肯定此假設。^[1]

由於幻聽、妄想和罪惡感引起的自殺念頭依然存在，醫師逐漸調高奧氮平的劑量，然而問題亦隨之而來。^[1]女子的心跳過速是奧氮平中毒的徵兆之一，醫師為求安全起見，遂在調藥的這段時日，頻繁地做心電圖（electrocardiogram，簡稱ECG或EKG）檢查。^{[1, 5]}所幸後來增加到 25 毫克時，儘管藥物在血漿中的濃度提升，心電圖卻恢復正常，所以能安心地維持劑量。^[1]

治療三週半後，女子終於宣佈找回自我，並和醫師分享其心歷路程。家人也認為她真的完全康復了，便同意辦理出院。^[1]

參考資料

1. Elizabeth Kim, Rachael Murphy, Maggie Driscoll. (2022) ‘DMS: Delusional Misidentification Syndrome or Dead Moneyman and Sex Offender? A Case Report of Reverse Capgras Syndrome’. Case Reports in Psychiatry, 9703482.
2. ‘About Us’. Lehigh Valley Health Network. (Accessed on 29 DEC 2022)
3. ‘Who was Jeffrey Epstein? The financier charged with sex trafficking’. (29 DEC 2021) BBC News.
4. ‘Post-traumatic stress disorder (PTSD)’. (13 DEC 2022) Mayo Clinic.
5. Thomas K, Saadabadi A. (08 SEP 2022) ‘Olanzapine’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

前言：美國密蘇里州於 2022 年 11 月 8 日，投票通過修正案，使該州成為第 21 個合法化娛樂性大麻的州。此案在 12 月生效後，成人便能以非醫療目的購買並使用大麻。^[1]然而，此前該州的醫師已經注意到，全國各地逐漸開放的管制，令當地非法呼麻而送醫的青少年人數攀升。^[2]以下是他們在 2020 年《急診臨床實踐與病例》（Clinical Practice and Cases in Emergency Medicine）期刊上，分享的案例。

大麻成份 THC 與 CBD 的差別

人不輕狂枉少年，勇於冒險是天性。多數的大麻慣用者，從青春期首度嘗試，逐漸培養成習。偏偏此時為腦部發育的關鍵，脆弱又容易受外因塑造。^[3]這裡兩名分別個案的主角：16 歲的男性和 17 歲的女性，都抽了加熱過的丁烷哈希什油（butane hash oil，簡稱BHO），其含有濃縮的娛樂性大麻有效成份──四氫大麻酚（tetrahydrocannabinol，縮寫 THC）。^[2]同樣是大麻萃取物，醫療用的大麻二酚（cannabidiol，即CBD）能嘉惠腦缺血、阿茲海默症和多發性硬化症等疾病的患者；^[4]THC 卻具備心毒性與神經毒性，^[2]並對腦部有諸多與 CBD 完全相反的影響。^[5]

大麻和血清素症候群

果不其然，這兩個案例均是呼完麻，不久便出事了。二人抵達醫院時的情形略有差異，不過尿液檢測都驗出 THC，且呈現某些與血清素症候群（serotonin syndrome）雷同的症狀，例如：躁動、顫抖、瞳孔放大、心跳過速、血壓偏高、肌肉僵硬、疑似癲癇、精神狀態異常、意識不完全清醒，以及雙腳陣攣等。^[2]最後一項是指個案少女的深層肌腱在受到刺激時，^[2]出現規律性震盪（如下方影片），意味著中樞神經系統異常。^[6]血清素症候群的發生，通常是因為多種藥物同時作用，使神經細胞製造出來的血清素，在腦部的濃度大增。^[7]

根據少女的病歷，她平時每天服用抗憂鬱的舍曲林（sertraline），^[2]一種選擇性血清素再回收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，簡稱 SSRI）。^[7]難怪當高濃度的 THC 活化了血清素受器，也抑制血清素的再吸收，她的病情明顯比少男嚴重。^[2]

世界上許多國家和地區，陸續合法化或除罪化醫療或娛樂用大麻；人們對它的態度，亦是愈來愈開放。^[4]這些法令的年齡限制，能保護未成年族群嗎？血清素症候群嚴峻起來足以致命，^[7]所幸案例中的兩人並未展現全部病徵，而且病情還算可控。少男於急診室待了 6 小時便返家；少女則在兒童加護病房過夜後出院。後者要離開時，才坦言自己入院前 30 分鐘呼過麻。雖然她就是不說，醫療人員看驗尿的結果也早知道了，但能誠實面對問題總是好事。比較遺憾的是，隔天晚上她又重蹈覆轍，再次就醫。^[2]

以大麻取代鴉片類毒品？

儘管 THC 對健康有諸多壞處，有些人仍視它為會成癮的物質中，相較無害的選擇。2021 年《毒品、成癮暨健康新興潮流》（Emerging Trends in Drugs, Addictions, and Health）的研究，訪問14 至 22 歲的 18 名男性與 8 名女性，是否覺得 THC 有助他們戒斷鴉片類毒品。^[8]一般常見的鴉片類化合物，包括：羥考酮（oxycodone）、氫可酮（hydrocodone）、吩坦尼（fentanyl）、曲馬多（tramadol）和海洛因（heroin）等。^[9]該論文未提及受訪者個別依賴的種類，反正結果相當一致：他們都想靠抽大麻所達到的精神狀態，緩解原本的癮頭；哪曉得到頭來徒增渴望，一點幫助也沒有。^[8]

大麻對年輕人的影響

本文前言提到密蘇里州的醫師，目睹當地因呼麻送醫的未成年病患人數，隨著其他各州法令的開放而增長。他們因此在期刊裡強調，急診醫療人員遇到狀似血清素症候群患者時，務必把 THC 中毒的可能列入考量。^[2]2020 年《BMC 公共衛生》（BMC Public Health）的分析，也指出美國青少年與年輕成人的大麻使用人口比例，自 1950 年代起，明顯隨著政府政策變化（見下圖）。^[10]只是反駁此種論調的學者也不少，比方說《BMJ Open》、《PLOS ONE》和《JAMA Network Open》的研究，儘管有的語帶保留，覺得娛樂性大麻開放後的趨勢有待長期觀察，他們基本上都不認為青少年會受到政策影響。^[11-13]

另一方面，吸食大麻不僅會產生各種暫時性的症狀，2020 年的《精神病學前沿》（Frontiers in Psychiatry）的文獻回顧更指出，對腦部發育尚未完全的個體，會提高罹患精神疾病的機率，並造成永久性的神經認知傷害。^[3]所以無論法律和社會風氣是否推波助瀾，都要小心防範未成年者接觸大麻。

參考資料

1. Cunningham M. (09 NOV 2022) ‘FAQ: What happens now that Missouri legalized recreational marijuana?’. U.S. National Public Radio.
2. Baltz JW, Le LT. (2020) ‘Serotonin Syndrome versus Cannabis Toxicity in the Emergency Department’. Clinical Practice Cases in Emergency Medicine, 4 (2): 171 – 173.
3. Blest-Hopley G, Colizzi M, Giampietro V, Bhattacharyya S. (2020) ‘Is the Adolescent Brain at Greater Vulnerability to the Effects of Cannabis? A Narrative Review of the Evidence’. Frontiers in Psychiatry, 11: 859.
4. Testai FD, Gorelick PB, Aparicio HJ, et al. (2022) ‘Use of Marijuana: Effect on Brain Health: A Scientific Statement From the American Heart Association’. Stroke, 53 (4): e176-e187.
5. Batalla A, Bos J, Postma A, et al. (2021) ‘The Impact of Cannabidiol on Human Brain Function: A Systematic Review’. Frontiers in Pharmacology, 11: 618184.
6. Zimmerman B, Hubbard JB. ‘Clonus’. (08 AUG 2022) In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
7. Heller JL, Zieve D, et al. (28 MAR 2020) ‘Serotonin syndrome’. Medline Plus.
8. Jaffe SL. (2021) ‘Case Reports on the Failure of Smoking Marijuana to Prevent Relapse to Use of Opiates in Adolescents/Young Adults With Opiate Use Disorder’. Emerging Trends in Drugs, Addictions, and Health, 1, 100011.
9. ‘Safe Opioid Use’. (28 AUG 2018) Medline Plus.
10. Yu B, Chen X, Chen X, et al. (2020) ‘Marijuana legalization and historical trends in marijuana use among US residents aged 12–25: results from the 1979–2016 National Survey on drug use and health’. BMC Public Health, 20, 156.
11. Melchior M, Nakamura A, Bolze C, et al. (2019) ‘Does liberalisation of cannabis policy influence levels of use in adolescents and young adults? A systematic review and meta-analysis’. BMJ Open, 9: e025880.
12. Anderson DM, Rees DI, Sabia JJ, et al. (2021) ‘Association of Marijuana Legalization With Marijuana Use Among US High School Students, 1993-2019’. JAMA Network Open, 4 (9): e2124638.
13. Montgomery BW, Roberts MH, Margerison CE, et al. (2022) ‘Estimating the effects of legalizing recreational cannabis on newly incident cannabis use’. PLOS ONE, 17 (7): e0271720.