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在家防疫很疲勞?還想堅持下去能怎麼做?

林希陶_96
・2021/06/23 ・2973字 ・閱讀時間約 6 分鐘

台灣正面臨 COVID-19 的襲擊,全國上下還處於三級警戒之中。看目前疾病的趨勢,可能相關的限制依舊會持續下去。如何在疫情之下,仍讓社會大眾願意配合相關保護措施變得至關重要。

6/23 指揮中心再次延長全國三級警戒維持至7/12。 圖 / 疫情指揮中心

但是,當時間一拉長,對於嚴格的防疫作為可能會覺得是否有必要,甚至在情緒上會有所反彈,也不願意配合政府相關限制或措施,這就是所謂的「防疫疲勞」(pandemic fatigue)[註1]。

而要特別說明的是,這裡所稱的防疫疲勞,並不是醫學上的正式診斷。此處的疲勞是指筋疲力竭、疲倦、氣力放盡,與一般日常用語相同。從 2019 年至今,COVID-19 在全球各地引發大流行,各國也頒布各種不同程度的封城、隔離、限制命令。防疫疲勞導因於動機降低,消極應對各項指示,甚至不遵守相關指引。根據 WHO 的調查,高達60%的人會出現「防疫疲勞」1

嗚嗚⋯⋯疫情到底哪時能結束?圖/GIPHY

世界各國對於此現象也有所警覺,但如何再次重振國民的動機都有手足無措之感。

疫情在全世界已經延燒超過一年的時間,台灣在第一年並未明顯感受到防疫的不便。但隨著疫情增溫,不便的程度越來越大。吃飯只能外帶,出外就必須戴口罩。所有的公營場所、娛樂活動全部都被限制,不能隨心所欲地出門逛街、散步、運動。

台灣眼前所面臨的一切,一年前世界各國都已經示範給我們看過了。當時,WHO 歐洲分部也知道防疫疲勞正在削減各國的防疫能量,如何重新提振社會大眾的動機與信心變成首要任務。因此他們發佈了「防疫疲勞指引」1,協助政府調整作法,以利民眾配合整體抗疫行為。

這個指引說穿了並不是多麼偉大的創見,就是從民眾的角度出發,以同理的方式去瞭解老百姓需要什麼東西,而不只是單純地關閉所有地方,叫大家待在家裡就好。

「防疫疲勞指引」裡有四個部分,非常值得好好深思一番,讓政府單位更深刻的理解何謂民眾內心真正需求,唯有如此,動機才可能再次被增強,防疫疲勞的狀況才能真的減少。

如何繼續防疫?「防疫疲勞指引」

了解民眾:溝通資訊準確,少即是多

在疫情之下,民眾已經接收過多資訊,並對於這些資訊會多所質疑。因此與民眾溝通,最好是使用高品質、有證據、量身訂做的資料,並遵守「少即是多」的原則。像是法國衛生部從民眾的經驗中學習,針對特殊族群,每周以問卷方式得知對抗疫情有無創意性做法。而德國對於限制區域如何制定,除了徵詢病毒學家、醫學專家之外,對於進一步考慮限制自由的合法性,也會請教哲學家、歷史學家、科學家、神學家、教學專家等不同專家的意見。

讓人民自己成為解決問題的一部分

人類感覺活著的一個基本需求,就是可以自己控制自己的生活,如果自主能力受到威脅,動機很容易消失。從心理學的角度可知,改變想法就可以改變心情,面對疫情不停地侵蝕我們的生活,我們可以轉念,從「疫情控制了我們的生活」,改變成「我們改變自己的行為進而控制疫情」。主導權回歸到我們身上,自我效能的感覺自然就會增加。

大家要好好把握現在!待在家也能成為英雄,控制疫情!圖/GIPHY

而媒體不是只能報導一些雞毛蒜皮的行車紀錄器或是負面取向的新聞,而是可以從社區中收集正向、有希望、有趣的故事,進而啟發自己。像是BBC就報導了百歲老兵湯姆‧摩爾的故事。一開始他的心願很小,他只是希望繞自家花園一百圈,每一圈募得10英鎊,一共是1000英鎊,然後將這些錢捐給英國全民醫療服務系統(NHS)。他的善心感動了英國及世界各地的人,短短時間之內捐款即突破百萬英鎊,在他百歲生日時,捐款已經超過3000萬英鎊2

見賢思齊,我們在疫情之下,是不是也有自己可以辦到的事?

讓人民過自己的生活,但想辦法降低危機

雖在疫情之下,讓民眾還是可以想辦法過自己想要的生活,但盡量減少不當行為。這裡所採用的是「危害減低策略」。既然我們無法完全停止不當行為,但盡量讓行為相關的危害盡可能減到最低。

在三級警戒的現在,除了WFH,透過網路線上與朋友相聚也是不錯的社交方式。圖/GIPHY

有的人天性就是喜歡社交,既然舉辦派對是危險的,但就允許他們從事小團體社交,也可以減低大規模群聚的現象。政府要想辦法發展各種防疫指引,如安全的晚宴如何舉辦;小孩如何遊玩互動;工作場所如何防疫;約會、喪禮、婚禮、旅行如何進行。而多數人最在乎的戶外活動與運動,如何在保持安全的社交距離之下,從事這些活動。

而不是一味的禁止有風險的活動,應當站在民眾的角度,好好想想如何在疫情之下好好生活。政府也可以試著以科學的角度去檢驗什麼方式可以避免被傳染,像英國在五月時就舉辦實驗性質的演唱會,參加民眾只要篩檢陰性,進場既不用戴口罩,也不用保持社交距離。但五天之後,需要接受第二次篩檢。由此得到的數據來研究群聚與感染之間的關係3

反覆的感謝人民艱難的配合

因為防疫而隨之而來的限制,可能會讓許多人遭受各式各樣的損失,有的人可能丟了工作;有的人可能經濟上陷入困境;有的人家人過世卻無法舉辦喪禮;有的人婚期訂了卻無法舉辦婚禮;有的人撐到畢業,典禮卻取消了。

在這些過程中,大家遭逢各式各樣的損耗,心裡也承受或多或少的壓力,這樣的經歷對於心理健康而言是相當不利的,甚至在未來有不良影響。

防疫不出門,在家也能看展覽!圖片截自/線上故宮

政府在這方面可以做得事情非常多,而不是只會頒布限制令,只叫全民在家就好,其他公共服務完全停擺。除了發錢紓困之外,其他相關服務可做得更加細膩。如心理支持方面,可轉而提供線上諮詢,對於個案的心理困境即時給予簡單的支持。再者所有公家機關都可以強化線上服務能力,像是博物館可以舉辦線上展覽[註2]*,圖書館可以宅配圖書至家裡。最不好的,就是採用中世紀的做法,鐵門一拉,雙手一攤,全部都覺得防疫或是想辦法度過難關,都是民眾自動自發要做好的事。

總而言之,從民眾的角度出發,理解對抗疫情大流行是相當不容易的事,如何將不便減低,才有可能讓防疫疲勞消散,進而使全民都順利度過此疾病。

  • 註1:pandemic fatigue 可翻成防疫疲勞、抗疫疲勞或者直譯為大流行疲勞。個人覺得抗疫疲勞較為傳神,既有抵抗又有抗議的雙關意味,但本文沿用台灣常用的防疫疲勞。
  • 註2*故宮的網站「線上故宮」做得很棒,線上策展也很值得一看。

參考資料:

  1. 世界衛生組織歐洲分部所提供的關於防疫疲勞之指引。
  2. 肺炎疫情正能量 盤點五大溫暖人心的抗疫故事。
  3. 英國舉辦5000人無口罩演唱會 藉此研究群聚與傳染關係。

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林希陶_96
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作者為臨床心理師,專長為臨床兒童心理病理、臨床兒童心理衡鑑、臨床兒童心理治療與親子教養諮詢。近來因生養雙胞胎,致力於嬰幼兒相關教養研究,並將科學育兒的經驗,集結為《心理師爸爸的心手育嬰筆記》。與許正典醫師合著有《125遊戲,提升孩子專注力》(1)~(6)、《99連連看遊戲,把專心變有趣》、《99迷宮遊戲,把專心變有趣》。並主持FB專頁:林希陶臨床心理師及部落格:暗香浮動月黃昏。


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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