糞便檢查有潛血？這種腹瀉警訊別忽視！

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50 多歲的柯先生飽受肛門不明疼痛、流膿困擾，每每發作，都讓他坐立難安，深怕一坐就像失速列車，分泌物持續滲漏並散發惡臭，一發不可收拾，嚴重時他甚至必須購買女用護墊使用，成天在外工作、通勤彷彿「被罰站」般，只能站不敢坐下，對工作、社交、日常生活造成嚴重影響。

臺北榮民總醫院外科部大腸直腸外科林春吉醫師指出，上述患者為克隆氏症患者，已經出現嚴重併發症，才導致肛門附近瘻管生成，讓直腸分泌物及排泄物亂竄、滲漏。林春吉醫師提醒，這種發炎性腸道疾病，侵犯的範圍從口腔到肛門等整個消化道，發炎的深度擴及腸道的整層腸壁，若長期發炎未控制，甚至可能導致周遭器官的侵犯形成瘻管。

超棘手腸炎！全消化道是地雷區 還恐提高罹癌風險

林春吉醫師表示，克隆氏症是一種自體免疫疾病，好發於二十至四十歲年齡族群，常見症狀為腹脹、腹痛與腹瀉，容易與急性腸胃炎和腸躁症混淆，但是克隆氏症的症狀較持久且反覆發作，還可能伴隨血便、貧血、營養不良、體重減輕等狀況，而腸胃炎的症狀常是急性、短時間發作，兩者成因與治療方式大有不同。

林春吉醫師進一步解釋，克隆氏症病程複雜，整個消化道都可能出現跳躍性病灶，若未及時控制會延伸多種併發症，除了瘻管外，還可能導致腸道狹窄、穿孔、膿瘍等，甚至出現腸道外症狀如關節炎、皮膚炎、虹彩炎、膽道炎、骨質疏鬆等。隨著罹病時間愈久，腸道發炎愈嚴重，各種腸道或腸道外症狀也會越惡化，甚至提高未來罹癌風險。上述個案柯先生求診時，肛門附近有多處瘻管，這些瘻管像是小隧道般與直腸連通，因此直腸分泌物和糞水藉瘻管滲漏，再加上組織的發炎，進而導致肛門膿瘍，患者才會感覺肛門周圍紅腫熱痛，要是導致嚴重感染，恐進一步導致發燒、畏寒甚至敗血症等症狀。

林春吉醫師也說，面對這類併發瘻管膿瘍的克隆氏患者，治療十分棘手，針對膿瘍，需進行適當的清創、引流並用藥治療，以逐步緩解疼痛、感染症狀，並要避免後續反覆發作，否則可能再度形成更複雜的瘻管，不可不慎。除了治療肛門膿瘍與瘻管的同時，也要控制克隆氏症，藉雙管齊下以穩定病況。

因此，當時評估柯先生的狀況，針對他肛門膿瘍及克隆氏症擬定個人化治療策略，並協助申請生物製劑，經過治療後，肛門瘻管及腸道發炎情形皆獲得緩解，生活品質明顯改善，讓他得以重返職場、重拾人際關係。

治療短、中、長期達標 與病同行不煩惱

克隆氏症現有治療藥物包括抗發炎藥物、類固醇、免疫調節劑，以及近年來問市的生物製劑，可幫助緩解腸道發炎，降低未來因併發症而手術的機會。

醫界目前將克隆氏症治療目標初步區分為短、中、長期，短期緩解症狀，幫助患者回歸正常生活為主；中期目標希望達到發炎指數回復正常以及內視鏡檢查確認腸道黏膜癒合；至於長期治療目標則期望避免疾病復發，甚至達到病理緩解，也就是在病理切片下，黏膜沒有持續發炎狀態。

林春吉醫師表示，克隆氏症疾複雜且棘手，對患者身心、工作、社交都帶來巨大衝擊，被歸屬為重大傷病之一，對患者而言，疾病控制像是場長期抗戰，但絕對不是孤軍奮戰，只要把握「遵照醫囑、定期回診、規律治療」，讓病況持續獲得穩定控制，以減少併發症發生風險、降低住院的機會。

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30 多歲李先生是位上班族，平時工作繁忙，經常腹痛腹瀉伴隨血便，但自認是壓力大，才出現類似腸躁症或痔瘡症狀，於是自行買成藥服用，不料日前突然腹痛劇烈送院急診，這才發現竟然是腸穿孔導致腹膜炎，緊急進行手術切除部分腸道，所幸術後恢復良好，但李先生卻未規律回診追蹤，導致半年後再度腸道穿孔，只好二度手術，再切除一段腸道。

臺中榮民總醫院外科陳明正醫師表示，年輕患者出現腸穿孔並不尋常，而且短短幾個月內還出現兩次，腸道遭切除一大半，後續經精密檢查，李姓患者確診為克隆氏症，因腸道發炎嚴重，才導致腸道數度穿孔，所幸接受生物製劑及抗發炎藥物治療，病情控制穩定、體重回升，目前已經恢復正常工作。

便血警訊不一定是痔瘡 便祕突然緩解也不能大意

陳明正醫師表示，克隆氏症和潰瘍性結腸炎皆屬於發炎性腸道疾病，這類自體免疫疾病因免疫過度反應導致腸道發炎，典型症狀包括反覆腹痛腹瀉、血便、體重變輕及發燒。

其中，血便警訊容易讓人聯想到痔瘡，事實上，兩者差異仍有跡可循，陳明正醫師分析，因痔瘡出血時，顏色鮮紅，出血量較多；至於發炎性腸道疾病，則血便顏色呈現暗紅、出血量少，排便有黏液並常伴隨腹痛、腹瀉，患者易感到「裡急後重」，也就是頻繁地想上大號，但每次只解出一點點。另外，由於腸躁症也有腹痛、腹瀉現象，也容易和發炎性腸道疾病混淆，但兩者差別在於腸躁症不會出現血便、體重減輕等症狀。

此外，長期便秘突然緩解也不能大意，陳明正醫師分享，過去曾治療一名長期有便秘困擾的年輕女性，平均每 2 至 3 天才解便一次，卻突然排便變得正常，只是排便伴隨黏液、偶有痔瘡出血，後來因排便黏液增加，就醫接受大腸鏡檢查，這才發現是潰瘍性結腸炎作祟。陳明正醫師提醒，長期便祕突然改善，乍看是好現象，但對患者卻是警訊，因此，凡是原來的排便習慣突然改變，不管是過度頻繁腹瀉或過少導致便秘，皆務必要提高警覺。

治療也要達標 腸道黏膜癒合為新目標

發炎性腸道疾病好發於 20 至 35 歲以及 40 至 60 歲，多是學生或上班族等中壯年族群，鑒於飲食西化、工作學業壓力，這個年齡層的人常見腸躁症或痔瘡作怪，但觀察國內發炎性腸道疾病發生率逐年增加，因此當血便出現時不可不謹慎，如腹瀉持續三周、伴隨血便且體重變輕，建議儘速就醫，必要時搭配大腸鏡檢查，以判斷是否為發炎性腸道疾病。

陳明正醫師分享，發炎性腸道疾病的治療目標，已不單是緩解症狀，而是提升至達到腸道黏膜癒合的新目標，也就是藉由內視鏡監測，患者腸道黏膜沒有發炎而且完全癒合。

現有治療發炎性腸道疾病藥物包括 5-ASA 抗發炎藥物、類固醇、免疫抑制劑、與生物製劑。相較於傳統療法的廣域性治療，生物製劑屬精準型治療，陳明正醫師說明，據現有資料顯示，及早使用生物製劑，不僅可幫助病人緩解症狀、達到疾病控制，避免再手術風險。

腸道慢性隱形殺手 規律治療無所遁形

發炎性腸道疾病目前成因不明、症狀呈現多元，甚至可能併發腸道外症狀，但這個病雖然棘手，最危險的是患者未規律回診、沒能持續治療，陳明正醫師提醒，如腸道持續嚴重發炎，恐導致腸道狹窄、腸穿孔、廔管或膿瘍等，嚴重者恐需切除腸道，可能導致「短腸症候群」，需長期仰賴靜脈輸液來補充營養，甚至進行小腸移植。

陳明正醫師指出，發炎性腸道雖猶如慢性腸道隱形殺手，從確診到治療皆需長期抗戰，唯有遵循醫囑、規律回診、持續治療、定期檢查，同持維持正常作息、規律運動及良好飲食習慣，才是「腸」保健康的不二法門。

參考資料

1. Abraham C and Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009 Nov 19;361(21):2066-78.
2. Ramos GP and Papadakis KA. Mechanisms of Disease: Inflammatory Bowel Diseases. Mayo Clin Proc. 2019 Jan;94(1):155-165.
3. Seyedian SS, et al. A review of the diagnosis, prevention, and treatment methods of inflammatory bowel disease. J Med Life. 2019 Apr-Jun;12(2):113-122.

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本文接續上一篇：不只能夠「以毒攻毒」，當細菌從攻癌武器變成交通工具！細菌療法的今生（上）

在上一篇文章中，科學家透過梭菌屬 (Clostridium) 、沙門氏菌屬 (Salmonella) 研究了細菌治療癌症的效果，其中，雖然沙門氏菌沒有明顯的治療效果，但是卻啟發了科學家將細菌當作「運輸抗癌藥物的載體」的想法。

李斯特菌：偷偷藏到吞噬細胞裡面！

在日常生活中，若我們感染李斯特菌 (Listeria monocytogenes, L. monocytogenes) ，將會出現腸胃道症狀，嚴重者會引發如敗血症、腦膜炎等症狀，是最致命的食源性病原體之一，主要以食物為傳染媒介，其致死率甚至高過沙門氏菌及肉毒桿菌。

李斯特菌與沙門氏菌一樣，是兼性厭氧細菌，無論在缺氧、有氧的條件下均能夠生存，因此在細菌療法的考量下，科學家不用擔心當腫瘤失去微環境時，李斯特菌會失去治療的效果。

特別的是，李斯特菌也是兼性胞內寄生菌^註1，可在吞噬細胞中生長，也可以在細胞外存活！

李斯特菌被吞噬細胞吞噬後，會分泌 listeriolysin O (LLO) 這個溶胞素^註2破壞細胞膜，進而入侵到吞噬細胞的細胞質內，並在吞噬細胞的細胞質內繼續生長。這項讓免疫系統頭痛的特點，卻也成為科學家相中牠的原因。

負責撰寫「死亡筆記本」的吞噬細胞

人體的免疫系統由先天和後天組成，其中兩者的主要差異在於「專一性」。

先天免疫系統沒有專一性，只要辨識到非人體的病原體，就會啟動殺敵系統，當病原體感染人體後，受損的細胞會產生發炎反應。

而先天免疫系統的發炎反應會活化諸多細胞激素，吸引吞噬細胞和自然殺手細胞 (Natural Killer Cell，後稱 NK 細胞) ，前者會將被感染的細胞吞噬消化，後者則分泌毒素直接殺死被感染的細胞。

吞噬細胞還有另一個稱呼：抗原呈現細胞 (Antigen Presenting Cell, APC)，APC 會把病原體的抗原放在自己的細胞膜上，就像是後天免疫系統的死亡筆記本一樣，藉此來提供訊息給後天免疫系統。

後天免疫系統具備高度專一性，一旦接受到 APC 提供的死亡筆記本，便會開始「量身訂製」殺敵策略。

執行後天免疫系統的主角，主要為兩類淋巴細胞： B 細胞和 T 細胞。B 細胞會分泌專一性的抗體，可與病原體的抗原結合，使其失活；T 細胞則會訓練一批殺手，專門獵殺帶有抗原的病原體或細胞。

後天免疫系統還有「記憶性」，當人體再被同樣的病原體感染後，後天免疫系統會徵招曾經參戰的 B 細胞和 T 細胞，達到更快速的制敵效率，而這個記憶特性，也是疫苗背後的基本原理。

先天和後天免疫系統並非各自為政，而是相輔相成。其中可看出，APC 是連結兩者的重要橋梁。

癌細胞會分泌抑制免疫細胞的細胞激素，讓 NK 細胞和吞噬細胞無法作用。NK 細胞不作用，就無法毒殺癌細胞；吞噬細胞不作用，腫瘤的抗體資訊就無法傳遞給後天免疫系統，身體就無法針對癌細胞產生專一的殺滅作用。

看到這兒你可能會想，這些和李斯特菌的兼性胞內寄生有什麼關係？關係可大了！

逼迫細菌把腫瘤送入「死亡筆記本」！

正常來說，雖然李斯特菌會引起先天免疫系統的反應，但因李斯特菌可以靠 LLO 逃避吞噬細胞的消化，使得吞噬細胞無法紀錄牠的抗原訊息，也無法將抗原訊息提供給後天免疫系統。

科學家：嘿嘿，那我就改造你！

當李斯特菌跑到吞噬細胞體內後，科學家強迫李斯特菌不斷生產抗原，而且這些抗原還會跑到吞噬細胞表面，讓本來不能呈現抗原的吞噬細胞，瘋狂表現腫瘤抗原，並藉此活化後天免疫系統。

在動物實驗中，即使是沒有被改造完全、不會生產腫瘤抗原的李斯特菌，本來就具有腫瘤組織專一性，也和活化先天免疫系統的能力，確實能讓腫瘤消退⁹。

當科學家改造李斯特菌之後，實驗結果顯示，李斯特菌除了保持「腫瘤專一性」和「活化先天免疫系統」的兩個能力，科學家也確實觀察到後天免疫系統被活化了¹。也就是說，腫瘤抗原真的成功被李斯特菌帶入吞噬細胞，而且被記上死亡筆記本、送給後天免疫系統了！

動物實驗的結果讓科學家們相當振奮，他們認為，這代表「將李斯特菌當成表達腫瘤抗原的載體，並活化後天免疫系統」的想法，確實可行！

讓人沮喪的臨床試驗結果

雖然動物實驗的結果不錯，但李斯特菌，在臨床試驗的結果可謂差強人意。

在最新的臨床試驗中，科學家對 15 位有侵犯性子宮頸癌的病患，施打了帶有腫瘤抗原的李斯特菌。所有的病患在施打後，都有很強烈免疫反應，但只有 6 位病患的腫瘤有消退（其中一位雖有消退，但腫瘤很快又長回）；7 位病患的腫瘤沒有改變；2 位病患因強烈的免疫反應死亡²！

從李斯特菌的臨床試驗來看，這種作法確實能活化後天免疫系統，也有消滅腫瘤的效果，但牠的「安全性」卻是非常嚴重的問題。

雖然用於治療的李斯特菌已減毒，但這種減毒李斯特菌的感染，仍會引起人體過度強烈的免疫反應，何況李斯特菌還會逃到吞噬細胞內，讓免疫細胞難以消滅，因此如何平衡毒性和治療性，是科學家們接下來的研究重點。

瘋狂的細菌療法，仍未到此為止

本文所簡介的梭菌、沙門氏菌、李斯特菌，是目前學術上最多人研究的 3 種細菌療法，除了這 3 種細菌療法外，還有更多我們並不清楚也並不瞭解的做法，永遠不要小看科學家們的腦洞，他們將各種奇思妙想融合到細菌療法中，造就許多遠比上面更瘋狂的方法³。

透過本文，大家也可以發現細菌療法仍有不少侷限，例如動物實驗和臨床試驗的結果之間的巨大鴻溝、治療性與安全性的平衡等等問題，都是科學家們必須正視的難題。

未來細菌療法究竟該往何處走，又有哪些難解的挑戰需要被克服？下期，也是細菌療法的最終章，將帶大家一起看看細菌療法的挑戰與展望。

註釋

1. 兼性胞內寄生菌：可以在寄生於細胞內，在細胞外也可以存活。
2. 溶胞素：一類由微生物、植物或動物分泌，對特定細胞有毒性的物質。溶胞素會因對某一類細胞具有特異性而獲得相應的名稱。例如專門裂解紅血球，並使其釋放出的胞內血紅蛋白的溶胞素，就被命名爲溶血素。

參考資料

1. Jahangir A, Chandra D, Quispe-Tintaya W, Singh M, Selvanesan BC, Gravekamp C. Immunotherapy with Listeria reduces metastatic breast cancer in young and old mice through different mechanisms. Oncoimmunology. 2017 Jul 5;6(9):e1342025
2. Maciag PC, Radulovic S, Rothman J. The first clinical use of a live-attenuated Listeria monocytogenes vaccine: a Phase I safety study of Lm-LLO-E7 in patients with advanced carcinoma of the cervix. Vaccine. 2009 Jun 19;27(30):3975-83. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.04.041. Epub 2009 May 3
3. Torres W, Lameda V, Olivar LC, Navarro C, Fuenmayor J, Pérez A, Mindiola A, Rojas M, Martínez MS, Velasco M, Rojas J, Bermudez V. Bacteria in cancer therapy: beyond immunostimulation. J Cancer Metastasis Treat 2018;4:4.
4. Pizarro-Cerdá, J., Kühbacher, A., & Cossart, P. (2012). Entry of Listeria monocytogenes in mammalian epithelial cells: an updated view. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2(11), a010009.
5. Lindahl, G. (2019). The effects of flaxseed and tamoxifen on the inflammatory microenvironment in normal breast tissue and in breast cancer (Vol. 1714). Linköping University Electronic Press.
6. Vitiello, M., Evangelista, M., Di Lascio, N., Kusmic, C., Massa, A., Orso, F., … & Poliseno, L. (2019). Antitumoral effects of attenuated Listeria monocytogenes in a genetically engineered mouse model of melanoma. Oncogene, 38(19), 3756-3762.

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