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瑞德西韋發展與原理(下):模仿「核苷酸」阻止遺傳物質的複製!

miss9_96
・2020/06/08 ・2655字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 572 ・九年級

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瑞德西韋發展與原理(上):幻想中的抗病毒萬能藥能被找到嗎?

病毒的一生中,擁有一些特殊、特有的蛋白質。那些就是研發藥物攻擊的目標

只要是生物都要複製基因,才能誕生下一代。基因由 DNA 或 RNA 組成,小單元即為為核苷酸。因此,結構類似核苷酸、但能阻礙複製的仿核苷酸藥物,就成了醫療上常見的抗病毒用藥。

遺傳物質由 DNA或RNA組成,其最小的單位就是核苷酸。 圖/wiki commons

瑞德西韋未能擊敗伊波拉,與之後的華麗轉身

2014年,西非爆發大規模伊波拉出血熱(Ebola Hemorrhagic Fever)。伊波拉出血熱的病原體是伊波拉病毒(Ebola virus),屬RNA絲狀病毒,所引起的疾病致死率最高達 90%。伊波拉大流行引起科學界高度警戒,也讓新藥研發光速起飛。瑞德西韋也在此時,投入競賽,正式進入臨床試驗、一見真章。

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在陸續通過細胞、動物實驗的考驗後,瑞德西韋於 2018 年投入西非戰場1。可惜的是,隔年的臨床試驗初步結果揭示,另兩款的抗體藥物 REGN-EB3、mAb114 的患者,存活率比施打瑞德西韋的患者高。2019 年 8 月,宣布終止使用瑞德西韋、塵封於抽屜。

2020 年,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)全球大爆發。因過往的實驗裡,瑞德西韋曾表現出抑制 2003 年 SARS 病毒的能力,便匆匆地被拉出倉庫、重新登板先發。

  • 01/31,新英格蘭期刊報告美國第一例新型冠狀病毒疾病(COVID-19)患者被瑞德西韋治癒2
  • 05/01,基於大型臨床試驗的中期報告,美國食品藥物管理署 (FDA, U.S. Food and Drug Administration) 受予緊急治療。瑞德西韋華麗轉身,成為眾所矚目的新救命藥。

三種仿核苷酸藥物對抗病毒的原理

仿核苷酸藥物干擾遺傳物質複製的原理有三種,分別是3

  1. 誘發突變,如:利巴韋林(Ribavirin)
  2. 立即終止複製,如:AZT(azidothymidine)
  3. 延遲終止複製,如:瑞德西韋(remdesivir)

病毒誤用利巴韋林後,將引起錯誤複製、致命突變。研究發現,利巴韋林提高小兒麻痺病毒 9.7 倍的突變、導致產出大量無效的子代病毒,進而降低 99.3% 的病毒活性3

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而第二種原理,是直接強行終止複製。因為 RNA 或 DNA 複製的過程中,需透過醣基的 3’-OH 基,進行取代作用連接下一個鹼基(如下圖);而 AZT 因為沒有醣基的 3’-OH 基,故無法接續下一個鹼基。因此若病毒誤用了 AZT,在缺乏醣基 3’-OH 基情況下,複製只能被強行終止。

 

上圖:利巴韋林和RNA配對。下圖:AZT和RNA合成示意圖。中文資訊為本文作者標註。from: Wikipedia & Wikipedia & wikipedia & MediaWiki

而瑞德西韋等化合物,屬於第三種原理。是利用藥物的立體障礙,意即化合物擁有的特殊結構、官能基等,讓酵素在複製過程中,內部出現空間阻礙,進而停止酵素作用3,4

卡住酵素的齒輪:瑞德西韋抑制病毒活性的原理

為了理解瑞德西韋殺死病毒的原理,科學家人工編織了短序列的 RNA 鏈和起始片段,並加入了 RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)、正常 RNA 鹼基,以及瑞德西韋5。結果發現,複製的 RNA 鏈,停留在 i+3 的位置 (如下圖)5。換言之,當瑞德西韋被聚合酶誤用後,RNA 鏈會在瑞德西韋之後算起,第 3 個鹼基時停止複製(伊波拉病毒的RdRp,停在 i+5 的位置6)。

依據電腦建模運算,認為瑞德西韋醣基上碳1的 CN 鍵,和 RNA 依賴性 RNA 聚合酶產生了空間衝突,阻礙了酵素的正常功能,導致 RNA 的複製在i+3的位置停止3,7,8

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瑞德西韋抑制RNA依賴性RNA聚合酶之RNA電泳實驗。中文資訊為本文作者標註。from: 參考文獻5

多方合擊:對抗新型冠狀病毒的藥物們

為什麼瑞德西韋可以抑制多種 RNA 病毒呢?新型冠狀病毒的生活週期裡,有著許多病毒特有的酵素、蛋白質參與。例如 RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp),是病毒獨有的酵素,人類細胞通常缺乏此酵素,因此可作為藥物的重點攻擊目標。

RNA 依賴性 RNA 聚合酶利用病毒的 RNA 為模版,複製成千上萬的子代病毒 RNA。而幾乎所有 RNA 病毒,都必須使用RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RdRp)來複製子代基因。瑞德西韋即是讓此酵素失效,殺死多種 RNA 病毒、成為廣譜型的抗病毒藥物。

新型冠狀病毒生活週期示意圖,及藥物抑制原理。(點圖放大)中文資訊為本文作者標註。from: 參考文獻3

除了瑞德西韋外,多種藥物也嘗試打擊新型冠狀病毒。如:改變包內體(endosome)酸鹼條件,使病毒無法逃出胞器的羥氯喹(hydroxychloroquine)。辨認病毒表面蛋白質,使病毒難以結合細胞受器的、阻止侵入細胞的抗體藥物。

回頭看瑞德西韋的研發、失敗而塵封,如今卻躍然成為人類的希望,筆者認為要感謝二十多年前科學家的遠見,和繼任者的堅持,我們現在才有瑞德西韋,能在這場大瘟疫裡掙得更多的生機。

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瑞德西韋抑制新型冠狀病毒示意圖。(點圖放大)中文資訊為本文作者標註。from: 參考文獻3

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

  1. 伊波拉不再是不治之症?兩種抗體藥物取得一線曙光。2019/08/19。泛科學。蔣維倫
  2. 伊波拉的藥物Remdesivir,可以用以對抗新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)?由美國第一例治療報告談起。2020/02/14。泛科學。蔣維倫
  3. Richard T. Eastman, Richard T. Eastman, Jacob S. Roth, Kyle R. Brimacombe, Anton Simeonov, Min Shen, Samarjit Patnaik, Matthew D. Hall (2020) Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489
  4. Ashleigh Shannon, Nhung Thi Tuyet Le, Barbara Selisko, Cecilia Eydoux, Karine Alvarez, Jean-Claude Guillemot, Etienne Decroly, Olve Peersen, Francois Ferron, and Bruno Canard (2020) Remdesivir and SARS-CoV-2: structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites.. Antiviral Research. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104793
  5. Calvin J Gordon, Egor P Tchesnokov, Emma Woolner, Jason K Perry, Joy Y. Feng, Danielle P Porter and Matthias Gotte (2020) Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1074/jbc.RA120.013679
  6. Calvin J. Gordon, Egor P. Tchesnokov, Joy Y. Feng, Danielle P. Porter, Matthias Götte (2020) The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1074/jbc.AC120.013056
  7. Dustin Siegel, Hon C. Hui, Edward Doerffler, Michael O. Clarke, Kwon Chun, Lijun Zhang, Sean Neville, Ernest Carra, Willard Lew, Bruce Ross, Queenie Wang, Lydia Wolfe, Robert Jordan, Veronica Soloveva, John Knox, Jason Perry, Michel Perron, Kirsten M. Stray, Ona Barauskas, Joy Y. Feng, Yili Xu, Gary Lee, Arnold L. Rheingold, Adrian S. Ray, Roy Bannister, Robert Strickley, Swami Swaminathan, William A. Lee, Sina Bavari, Tomas Cihlar, Michael K. Lo, Travis K. Warren, Richard L. Mackman (2017) Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
  8. Wanchao Yin, Chunyou Mao, Xiaodong Luan, Dan-Dan Shen, Qingya Shen, Haixia Su, Xiaoxi Wang, Fulai Zhou, Wenfeng Zhao, Minqi Gao, Shenghai Chang, Yuan-Chao Xie, Guanghui Tian, He-Wei Jiang, Sheng-Ce Tao, Jingshan Shen, Yi Jiang, Hualiang Jiang, Yechun Xu, Shuyang Zhang, Yan Zhang, H. Eric Xu (2020) Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir. Science. DOI: 10.1126/science.abc1560
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170 篇文章 ・ 1109 位粉絲
蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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為機器人換上「物理大腦」:一場終結AI數位囚禁的革命
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/09/03 ・5732字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文與 研華科技 合作,泛科學企劃執行

我們都看過那種影片,對吧?網路上從不缺乏讓人驚嘆的機器人表演:數十台人形機器人像軍隊一樣整齊劃一地耍雜技 ,或是波士頓動力的機器狗,用一種幾乎違反物理定律的姿態後空翻、玩跑酷 。每一次,社群媒體總會掀起一陣「未來已來」、「人類要被取代了」的驚呼 。

但當你關掉螢幕,看看四周,一個巨大的落差感就來了:說好的機器人呢?為什麼大街上沒有他們的身影,為什麼我家連一件衣服都還沒人幫我摺?

這份存在於數位螢幕與物理現實之間的巨大鴻溝,源於一個根本性的矛盾:當代AI在數位世界裡聰明絕頂,卻在物理世界中笨拙不堪。它可以寫詩、可以畫畫,但它沒辦法為你端一杯水。

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這個矛盾,在我們常見的兩種機器人展示中體現得淋漓盡致。第一種,是動作精準、甚至會跳舞的類型,這本質上是一場由工程師預先寫好劇本的「戲」,機器人對它所處的世界一無所知 。第二種,則是嘗試執行日常任務(如開冰箱、拿蘋果)的類型,但其動作緩慢不穩,彷彿正在復健的病人 。

這兩種極端的對比,恰恰點出了機器人技術的真正瓶頸:它們的「大腦」還不夠強大,無法即時處理與學習真實世界的突發狀況 。

這也引出了本文試圖探索的核心問題:新一代AI晶片NVIDIA® Jetson Thor™ ,這顆號稱能驅動「物理AI」的超級大腦,真的能終結機器人的「復健時代」,開啟一個它們能真正理解、並與我們共同生活的全新紀元嗎?

新一代AI晶片NVIDIA® Jetson Thor™ ,這顆號稱能驅動「物理AI」的超級大腦 / 圖片來源:研華科技

為何我們看到的機器人,總像在演戲或復健?

那我們怎麼理解這個看似矛盾的現象?為什麼有些機器人靈活得像舞者,有些卻笨拙得像病人?答案,就藏在它們的「大腦」運作方式裡。

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那些動作極其精準、甚至會後空翻的機器人,秀的其實是卓越的硬體性能——關節、馬達、減速器的完美配合。但它的本質,是一場由工程師預先寫好劇本的舞台劇 。每一個角度、每一分力道,都是事先算好的,機器人本身並不知道自己為何要這麼做,它只是在「執行」指令,而不是在「理解」環境。

而另一種,那個開冰箱慢吞吞的機器人,雖然看起來笨,卻是在做一件革命性的事:它正在試圖由 AI 驅動,真正開始「理解」這個世界 。它在學習什麼是冰箱、什麼是蘋果、以及如何控制自己的力量才能順利拿起它。這個過程之所以緩慢,正是因為過去驅動它的「大腦」,也就是 AI 晶片的算力還不夠強,無法即時處理與學習現實世界中無窮的變數 。

這就像教一個小孩走路,你可以抱著他,幫他擺動雙腿,看起來走得又快又穩,但那不是他自己在走。真正的學習,是他自己搖搖晃晃、不斷跌倒、然後慢慢找到平衡的過程。過去的機器人,大多是前者;而我們真正期待的,是後者。

所以,問題的核心浮現了:我們需要為機器人裝上一個強大的大腦!但這個大腦,為什麼不能像ChatGPT一樣,放在遙遠的雲端伺服器上就好?

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我們需要為機器人裝上一個強大的大腦!但這個大腦,為什麼不能像ChatGPT一樣,放在遙遠的雲端伺服器上就好? / 圖片來源:shutterstock

機器人的大腦,為什麼不能放在雲端?

聽起來好像很合理,對吧?把所有複雜的運算都交給雲端最強大的伺服器,機器人本身只要負責接收指令就好了。但……真的嗎?

想像一下,如果你的大腦在雲端,你看到一個球朝你飛過來,視覺訊號要先上傳到雲端,雲端分析完,再把「快閃開」的指令傳回你的身體。這中間只要有零點幾秒的網路延遲,你大概就已經鼻青臉腫了。

現實世界的互動,需要的是「即時反應」。任何網路延遲,在物理世界中都可能造成無法彌補的失誤 。因此,運算必須在機器人本體上完成,這就是「邊緣 AI」(Edge AI)的核心概念 。而 NVIDIA  Jetson 平台,正是為了解決這種在裝置端進行高運算、又要兼顧低功耗的需求,而誕生的關鍵解決方案 。

NVIDIA Jetson 就像一個緊湊、節能卻效能強大的微型電腦,專為在各種裝置上運行 AI 任務設計 。回顧它的演進,早期的 Jetson 系統主要用於視覺辨識搭配AI推論,像是車牌辨識、工廠瑕疵檢測,或者在相機裡分辨貓狗,扮演著「眼睛」的角色,看得懂眼前的事物 。但隨著算力提升,NVIDIA Jetson 的角色也逐漸從單純的「眼睛」,演化為能夠控制手腳的「大腦」,開始驅動更複雜的自主機器,無論是地上跑的、天上飛的,都將NVIDIA Jetson 視為核心運算中樞 。

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但再強大的晶片,如果沒有能適應現場環境的「容器」,也無法真正落地。這正是研華(Advantech)的角色,我們將 NVIDIA Jetson 平台整合進各式工業級主機與邊緣運算設備,確保它能在高熱、灰塵、潮濕或震動的現場穩定運行,滿足從工廠到農場到礦場、從公車到貨車到貨輪等各種使用環境。換句話說,NVIDIA 提供「大腦」,而研華則是讓這顆大腦能在真實世界中呼吸的「生命支持系統」。

這個平台聽起來很工業、很遙遠,但它其實早就以一種你意想不到的方式,進入了我們的生活。

從Switch到雞蛋分揀員,NVIDIA Jetson如何悄悄改變世界?

如果我告訴你,第一代的任天堂Switch遊戲機與Jetson有相同血緣,你會不會很驚訝?它的核心處理器X1晶片,與Jetson TX1模組共享相同架構。這款遊戲機對高效能運算和低功耗的嚴苛要求,正好與 Jetson 的設計理念不謀而合 。

而在更專業的領域,研華透過 NVIDIA Jetson 更是解決了許多真實世界的難題 。例如

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  • 在北美,有客戶利用 AI 進行雞蛋品質檢測,研華的工業電腦搭載NVIDIA Jetson 模組與相機介面,能精準辨識並挑出髒污、雙黃蛋到血蛋 
  • 在日本,為避免鏟雪車在移動時發生意外,導入了環繞視覺系統,當 AI 偵測到周圍有人時便會立刻停止 ;
  • 在水資源珍貴的以色列,研華的邊緣運算平台搭載NVIDIA Jetson模組置入無人機內,24 小時在果園巡航,一旦發現成熟的果實就直接凌空採摘,實現了「無落果」的終極目標 。

這些應用,代表著 NVIDIA Jetson Orin™ 世代的成功,它讓「自動化」設備變得更聰明 。然而,隨著大型語言模型(LLM)的浪潮來襲,人們的期待也從「自動化」轉向了「自主化」 。我們希望機器人不僅能執行命令,更能理解、推理。

Orin世代的算力在執行人形機器人AI推論時的效能約為每秒5到10次的推論頻率,若要機器人更快速完成動作,需要更強大的算力。業界迫切需要一個更強大的大腦。這也引出了一個革命性的問題:AI到底該如何學會「動手」,而不只是「動口」?

革命性的一步:AI如何學會「動手」而不只是「動口」?

面對 Orin 世代的瓶頸,NVIDIA 給出的答案,不是溫和升級,而是一次徹底的世代跨越— NVIDIA Jetson Thor 。這款基於最新 Blackwell 架構的新模組,峰值性能是前代的 7.5 倍,記憶體也翻倍 。如此巨大的效能提升,目標只有一個:將過去只能在雲端資料中心運行的、以 Transformer 為基礎的大型 AI 模型,成功部署到終端的機器上 。

NVIDIA Jetson Thor 的誕生,將驅動機器人控制典範的根本轉變。這要從 AI 模型的演進說起:

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  1. 第一階段是 LLM(Large Language Model,大型語言模型):
    我們最熟悉的 ChatGPT 就屬此類,它接收文字、輸出文字,實現了流暢的人機對話 。
  2. 第二階段是 VLM(Vision-Language Model,視覺語言模型):
    AI 學會了看,可以上傳圖片,它能用文字描述所見之物,但輸出結果仍然是給人類看的自然語言 。
  3. 第三階段則是 VLA(Vision-Language-Action Model,視覺語言行動模型):
    這是革命性的一步。VLA 模型的輸出不再是文字,而是「行動指令(Action Token)」 。它能將視覺與語言的理解,直接轉化為控制機器人關節力矩、速度等物理行為的具體參數 。

這就是關鍵! 過去以NVIDIA Jetson Orin™作為大腦的機器人,僅能以有限的速度運行VLA模型。而由 VLA 模型驅動,讓 AI 能夠感知、理解並直接與物理世界互動的全新形態,正是「物理 AI」(Physical AI)的開端 。NVIDIA Jetson Thor 的強大算力,就是為了滿足物理 AI 的嚴苛需求而生,要讓機器人擺脫「復健」,迎來真正自主、流暢的行動時代 。

NVIDIA Jetson Thor 的強大算力,就是為了滿足物理 AI 的嚴苛需求而生,要讓機器人擺脫「復健」,迎來真正自主、流暢的行動時代 / 圖片來源:研華科技

其中,物理 AI 強調的 vision to action,就需要研華設計對應的硬體來實現;譬如視覺可能來自於一般相機、深度相機、紅外線相機甚至光達,你的系統就要有對應的介面來整合視覺;你也會需要控制介面去控制馬達伸長手臂或控制夾具拿取物品;你也要有 WIFI、4G 或 5G 來傳輸資料或和別的 AI 溝通,這些都需要具體化到一個系統上,這個系統的集大成就是機器人。

好,我們有了史上最強的大腦。但一個再聰明的大腦,也需要一副強韌的身體。而這副身體,為什麼非得是「人形」?這不是一種很沒效率的執念嗎?

為什麼機器人非得是「人形」?這不是一種低效的執念嗎?

這是我一直在思考的問題。為什麼業界的主流目標,是充滿挑戰的「人形」機器人?為何不設計成效率更高的輪式,或是功能更多元的章魚型態?

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答案,簡單到令人無法反駁:因為我們所處的世界,是徹底為人形生物所打造的。

從樓梯的階高、門把的設計,到桌椅的高度,無一不是為了適應人類的雙足、雙手與身高而存在 。對 AI 而言,採用人形的軀體,意味著它能用與我們最相似的視角與方式去感知和學習這個世界,進而最快地理解並融入人類環境 。這背後的邏輯是,與其讓 AI 去適應千奇百怪的非人形設計,不如讓它直接採用這個已經被數千年人類文明「驗證」過的最優解 。

這也區分了「通用型 AI 人形機器人」與「專用型 AI 工業自動化設備」的本質不同 。後者像高度特化的工具,產線上的機械手臂能高效重複鎖螺絲,但它無法處理安裝柔軟水管這種預設外的任務 。而通用型人形機器人的目標,是成為一個「多面手」,它能在廣泛學習後,理解物理世界的運作規律 。理論上,今天它在產線上組裝伺服器,明天就能在廚房裡學會煮菜 。

人形機器人的手、腳、眼睛、甚至背部,都需要大量感測器去理解環境就像神經末梢一樣,隨時傳回方位、力量與外界狀態 / 圖片來源:shutterstock

但要讓一個「多面手」真正活起來,光有骨架還不夠。它必須同時擁有強大的大腦平台與遍布全身的感知神經,才能理解並回應外在環境。人形機器人的手、腳、眼睛、甚至背部,都需要大量感測器去理解環境就像神經末梢一樣,隨時傳回方位、力量與外界狀態。但這些訊號若沒有通過一個穩定的「大腦平台」,就無法匯聚成有意義的行動。

這正是研華的角色:我們不僅把 NVIDIA Jetson Thor 這顆核心晶片包載在工業級電腦中,讓它成為能真正思考與反應的「完整大腦」,同時也提供神經系統的骨幹,將感測器、I/O 介面與通訊模組可靠地連結起來,把訊號傳導進大腦。你或許看不見研華的存在,但它實際上遍布在機器人全身,像隱藏在皮膚之下的神經網絡,讓整個身體真正活過來。

但有了大腦、有了身體,接下來的挑戰是「教育」。你要怎麼教一個物理 AI?總不能讓它在現實世界裡一直摔跤,把一台幾百萬的機器人摔壞吧?

打造一個「精神時光屋」,AI的學習速度能有多快?

這個問題非常關鍵。大型語言模型可以閱讀網際網路上浩瀚的文本資料,但物理世界中用於訓練的互動資料卻極其稀缺,而且在現實中反覆試錯的成本與風險實在太高 。

答案,就在虛擬世界之中。

NVIDIA Isaac Sim™等模擬平台,為這個問題提供了完美的解決方案 。它能創造出一個物理規則高度擬真的數位孿生(Digital Twin)世界,讓 AI 在其中進行訓練 。

這就像是為機器人打造了一個「精神時光屋」 。它可以在一天之內,經歷相當於現實世界千百日的學習與演練,從而在絕對安全的環境中,窮盡各種可能性,深刻領悟物理世界的定律 。透過這種「模擬-訓練-推論」的 3 Computers 閉環,Physical AI (物理AI) 的學習曲線得以指數級加速 。

我原本以為模擬只是為了節省成本,但後來發現,它的意義遠不止於此。它是在為 AI 建立一種關於物理世界的「直覺」。這種直覺,是在現實世界中難以透過有限次的試錯來建立的。

所以你看,這趟從 Switch 到人形機器人的旅程,一幅清晰的未來藍圖已經浮現了。實現物理 AI 的三大支柱已然齊備:一個劃時代的「AI 大腦」(NVIDIA Jetson Thor)、讓核心延展為「完整大腦與神經系統」的工業級骨幹(由研華 Advantech 提供),以及一個不可或缺的「教育環境」(NVIDIA Isaac Sim 模擬平台) 。

結語

我們拆解了那些酷炫機器人影片背後的真相,看見了從「自動化」走向「自主化」的巨大技術鴻溝,也見證了「物理 AI」時代的三大支柱——大腦、身軀、與教育——如何逐一到位 。

專家預測,未來 3 到 5 年內,人形機器人領域將迎來一場顯著的革命 。過去我們只能在科幻電影中想像的場景,如今正以前所未有的速度成為現實 。

這不再只是一個關於效率和生產力的問題。當一台機器,能夠觀察我們的世界,理解我們的語言,並開始以物理實體的方式與我們互動,這將從根本上改變我們與科技的關係。

所以,最後我想留給你的思想實驗是:當一個「物理 AI」真的走進你的生活,它不只是個工具,而是一個能學習、能適應、能與你共同存在於同一個空間的「非人智慧體」,你最先感受到的,會是興奮、是便利,還是……一絲不安?

這個問題,不再是「我們能否做到」,而是「當它發生時,我們準備好了嗎?」

研華已經整裝待發,現在,我們與您一起推動下一代物理 AI 與智慧設備的誕生。
https://bit.ly/4n78dR4

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被 Covid-19 感染後,病毒進入人體後去了哪裡?嗜好你哪一個細胞?——《從一個沒有名字的病開始》
商周出版_96
・2022/11/14 ・3757字 ・閱讀時間約 7 分鐘

我們的生命被機緣所定義,即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人,請戴口罩。」

這是長久以來,預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀,來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現,呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否;於是在疫情蔓延期間,防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩,甚至激進一點的作法,直接規定大眾關在家中、減少移動。

疫情蔓延期間,無論是否有症狀都得戴上口罩。圖/Pixabay

但是病毒真的這麼安分,就只待在呼吸道嗎?透過不同研究,我們可以一窺在 Omicron 出現前,新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合,是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢?不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞,都有非常高量的 ACE2。

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值得注意的是,與 SARS 病毒相比,新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力,增加了 10~20 倍[1]

也就是說,當你吸入含有病毒的空氣(機率較低),這些新冠病毒在路過上呼吸道之際,附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10~20 倍,或者更有可能是透過你沾染病毒的手,觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮(機率較高),而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋,為何新冠病毒最初感染階段,都是先在上呼吸道複製,且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下,就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣,SARS 主要感染下呼吸道,且病人要在肺炎重症發病後 3~4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時,穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪[2],因為一位被感染的乘客在香港上了船,造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人(占 19.2%),其中超過 50% 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在,這就是無症狀感染的比例。另外,約有 20% 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀,以及 30% 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看,最大宗的感染者(80%)呈現輕微或無症狀。

而根據研究,24% 的確診者,眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性,陽性率約可維持五天左右。

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現在就很清楚,為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子,這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮,就是病毒入侵人體的要害,同時是人體系統受到影響的元凶,值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中,我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時,人體有足夠的時間,透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用,我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的,病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道,附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑,無論是鼻咽或是唾液快篩,很容易從這些部位檢測到病毒。

鼻咽或是唾液快篩容易檢測到病毒。圖/Envato Elements

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強,透過上呼吸道局部的免疫反應,將病毒圍堵並控制,就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮,並沒有影響到關鍵的人體功能(嬰幼兒除外,因為他們的呼吸通道較窄小,若有任何發炎腫脹,就可能造成呼吸困難的緊急狀況),因此新冠感染者多數呈現無症狀,或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下,有效地抵抗了病毒的入侵;大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

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但若是入侵的病毒量過高,或個人先天性的免疫力不足,病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀,甚至呼吸衰竭,可能發生在 1~3% 的人身上,而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料[3],認定 86% 的死因為新冠病毒感染,14% 為其他共病。研究發現,肺部的病變,以及病毒侵襲肺細胞,以至於大量發炎細胞浸潤,從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視,肺臟這個重要器官,因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因,肺炎都有上榜,可見不論健康與否,一不小心,肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道,除此之外,它還有其他落腳處嗎?

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回答這個問題之前,得先釐清一個重點:不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部,Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。(參見第三章)

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡?根據觀察,新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀,也就是現在俗稱的「長新冠」(Long Covid)。病毒學家因此懷疑,病毒是否透過不同機制持續存活在人體內,造成更深層的器官感染,才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明,的確如此。

病毒透過不同機制持續存活在人體內。圖/Envato Elements

除了呼吸道的分泌物及口水(咽喉感染相關)等新冠診斷的主要檢體外,糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象,頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏,甚至可以監測變異株的多寡[4]

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腸胃道:病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中,還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究[5],針對 113 名新冠輕症與中症的病人(重症已被排除),追蹤研究十個月,收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現,在確診後的第一週內,49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA; 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA,但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性,而在七個月後, 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後,發現胃腸道症狀(腹痛、噁心、嘔吐)與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒,以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力,可能也會表現出清除率(每單位時間去除某種物質)的差異,這是病毒變異株固有的生物學特點,可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內,也會受到自然感染生成的免疫反應,或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

病毒如何存在於體內會受疫苗接種引起的宿主免疫狀態而有所差異。圖/Envato Elements

另一項多中心的合作研究[6],長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月,發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變(沒有減少),還出現單株抗體細胞有更新的現象,表達的抗體具有更多抗原差異,但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後,這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應,而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出,14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA,同時呈現陽性免疫反應。

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病毒不只長存於腸胃,而且還是活跳跳的病毒。另一項研究[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患,在確診一年之後,還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是,免疫功能低下的患者,同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言,這些研究結果以及新興的長新冠研究,提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處,且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問,除了上述提及的部位,還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎?我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現,以便在執行防疫措施時,可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊,否則防疫很容易落入草木皆兵,造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異,本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》,2022 年 11 月,商周出版,未經同意請勿轉載。

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參考資料

  1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
  2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
  3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
  4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
  5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
  6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
  7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2
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「Living with COVID-19」,臺灣準備好與病毒一起生活了嗎?
科學月刊_96
・2022/06/08 ・2770字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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  • 作者/施信如|長庚大學新興病毒感染研究中心特聘教授。

嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)疫情從 2019 年底爆發到現在,已經過了兩年半。隨著許多國家經歷過好幾波疫情,加上疫苗的高施打率,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)對人類的威脅程度確實比疫情剛開始時降低許多,也因此有很多國家恢復正常生活、陸續開啟國門。

此外,大家對待病毒的心態也變得不太一樣了——從剛開始的惶恐、無奈於變種病毒株的產生,到現在 Omicron 變異株的出現,迅速席捲全球,人類「被迫」與 SARS-CoV-2 一起生活,如同許多國家政府喊出的口號「living with COVID-19」。

Omicron 變異株迅速席捲全球,許多國家喊出「living with COVID-19」口號,與病毒共存。圖/Pixabay

從去年到今年,疫情如何演變?

SARS-CoV-2 是一種核糖核酸(RNA)病毒,由病毒的 RNA 複製酶(RNA replicase)複製自己的基因,而 RNA 複製酶的特性就是容易出錯。雖然冠狀病毒的複製酶和其他 RNA 病毒,如流感病毒(influenza virus)或腸病毒(enterovirus)的複製酶不盡然相同,具有較佳的校正能力,但有時還是會複製出錯的 RNA,使得病毒基因產生突變;加上冠狀病毒的基因重組能力很強,因此很容易產生嶄新的病毒變異株。

而在病毒演化的過程中,病毒也會留下對它有利的生存條件,導致新的病毒變異株往往會有「免疫逃脫性」(immune escape),降低了原本疫苗的效果,或是讓曾經罹患此疾病的人有機會再重新被其他變異株感染。

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在病毒演化的過程中會留下對其有利的生存條件,導致新的病毒變異株往往會有「免疫逃脫性」。圖/Pixabay

臺灣現在正面臨 Omicron 變異株社區大流行的高峰期,但這又與去(2021)年同時期,我們面臨 Alpha 變異株在社區流行時的情況不太一樣,主要是因為這兩種病毒株的特性不同—— Omicron 變異株的傳染力非常強,不像 Alpha 變異株用圍堵的方式便可以控制住。

因此,面對來勢洶洶的 Omicron 變異株,再仔細的疫調、再確實的隔離都沒有辦法維持所謂的「零確診」。從病毒學的觀點來看,現在一些鄰近國家採取的極端防疫方式,用來對抗 Omicron 變異株是行不通的。

疫苗、口服藥物,讓我們更能對抗病毒

在這波疫情中,幸運的是我們打了「有效」疫苗的比例是比較高的。

為什麼說是「有效」的疫苗呢?面對 Omicron 變異株,所有的疫苗效力其實都降低了 5~12 倍,而原本產生保護性抗體(也就是所謂的中和抗體)效價就較低的疫苗,如科興疫苗,面對 Omicron 變異株的保護力就較為不足。這也是為什麼疫苗打三劑,比打兩劑的保護力更高的原因。

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在打了三劑疫苗後,身體裡面的中和抗體濃度會比較高,因此具有保護作用。雖然這裡所謂的「保護」,並不代表疫苗能防止病毒感染人體,不過很多研究都顯示,打過三劑疫苗的人住院率、重症率、死亡率都會降低。另外,年長者是在疫情下最脆弱的一群,因此打好疫苗也是降低他們死亡率的重要關鍵。

許多研究都顯示,打過三劑疫苗的人住院率、重症率、死亡率都會降低。圖/Pexels

除此之外,能即時使用抗病毒藥物,也是降低中、重症率及死亡率很重要的方式。

有些國家也積極利用抗病毒藥物治療,防止 COVID-19 患者演變為重症,例如美國在今(2022)年 3 月開始實施的「檢測與治療」計畫(Test to Treat),將藥物配送到基層醫療場所,讓使用完快篩或聚合酶連鎖反應(polymerase chain reaction , PCR)呈現陽性的民眾,可以將檢驗結果或報告給予醫生評估後,開立用藥的處方箋,讓民眾能夠憑藉處方箋到藥局領藥。這樣的開藥方式,便不會出現如同疫情剛開始時沒有疫苗也沒有藥物的狀況,而是能及時就醫、便利拿藥,就像得了流感可以拿到克流感(Tamiflu)。民眾也不會對於看不到醫生感到恐慌,急診更可以留給急症、重症和真正需要的人,使大家逐漸恢復正常生活。

目前較容易拿到的口服藥物為輝瑞藥廠(Pfizer)的帕克洛維(paxlovid),但它會與很多慢性病患者服用的心律不整、降血脂等藥物產生一些藥物間的交互作用,因此需要由醫師評估能否先停止使用幾天原先的用藥,改先服抗病毒藥物。帕克洛維在使用上也有一些限制,例如肝病患者需要審慎使用,以及孕婦是否可以使用的臨床資料不足等不過,目前國際上陸續有一些研發中快通過緊急使用授權(emergency use authorization , EUA)的新藥就比較沒有這一層顧慮。所以繼續採購、比較國際上的新藥,提前布局與購買藥品,也是將來繼續和 SARS-CoV-2 一起生活的重點。

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該如何與病毒共同生活?

從病毒學的觀點來看,SARS-CoV-2 是不會消失的,它比較有可能會成為一種人類的呼吸道病毒。像是在 SARS-CoV-2 出現之前,人類冠狀病毒 OC43、229E 等感染人類呼吸道的冠狀病毒,也是來自於動物,跨越宿主的障礙後變成人類病毒。只是因為當初的科學沒有現在進步,或是因為病毒特性的不同,也有可能是由於當時世界的交流沒有現在方便、快速,所以人類沒有察覺到它們的流行程度。

但面對 SARS-CoV-2,人類還正在摸索中,我們仍不了解這個病毒的致病性。像是為什麼它會對一些小孩子造成致命性腦炎?為什麼一些感染者在病情痊癒後,還會留下所謂的新冠後遺症(long COVID)?這些都還有待更多研究與了解。

對於一些新興的傳染性疾病,快速且精準的檢驗、即時的用藥、有效的疫苗都不可或缺。而這三個方向的準備是否充足,更會決定我們和這個病毒一起生活時的品質,在檢驗試劑、藥物、疫苗來源都足夠的情況下,我們的生命安全、安心程度都會提高;反之,不僅會產生物資的搶購潮、恐慌、不安,甚至危及到生命。

在檢驗試劑、藥物、疫苗來源都足夠的情況下,更會決定我們和這個病毒一起生活時的品質,生命安全、安心程度都會提高。圖/Pexels

在目前的社區大流行期間,大家不妨也思考一下:你也許是那個很幸運,感染了病毒但沒有出現症狀的人,但是當你身上的病毒傳給下一個或下下一個人的時候,他可能就沒有那麼幸運,或許會因為重症而引發更強烈的併發症,甚至是死亡。

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當身體出現一些 COVID-19 典型症狀時,意味著你體內的病毒量比較高,因此在咳嗽、打噴嚏時一定要記得掩蓋口鼻,保持勤洗手的習慣也是防止病毒入侵的一大關鍵,期許每個人都能好好保護自己也保護他人,共同平安度過這次的疫情。

  • 〈本文選自《科學月刊》2022 年 6 月號〉
  • 科學月刊/在一個資訊不值錢的時代中,試圖緊握那知識餘溫外,也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。
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