病毒的一生中,擁有一些特殊、特有的蛋白質。那些就是研發藥物攻擊的目標
只要是生物都要複製基因,才能誕生下一代。基因由 DNA 或 RNA 組成,小單元即為為核苷酸。因此,結構類似核苷酸、但能阻礙複製的仿核苷酸藥物,就成了醫療上常見的抗病毒用藥。
瑞德西韋未能擊敗伊波拉,與之後的華麗轉身
2014年,西非爆發大規模伊波拉出血熱(Ebola Hemorrhagic Fever)。伊波拉出血熱的病原體是伊波拉病毒(Ebola virus),屬RNA絲狀病毒,所引起的疾病致死率最高達 90%。伊波拉大流行引起科學界高度警戒,也讓新藥研發光速起飛。瑞德西韋也在此時,投入競賽,正式進入臨床試驗、一見真章。
在陸續通過細胞、動物實驗的考驗後,瑞德西韋於 2018 年投入西非戰場1。可惜的是,隔年的臨床試驗初步結果揭示,另兩款的抗體藥物 REGN-EB3、mAb114 的患者,存活率比施打瑞德西韋的患者高。2019 年 8 月,宣布終止使用瑞德西韋、塵封於抽屜。
2020 年,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)全球大爆發。因過往的實驗裡,瑞德西韋曾表現出抑制 2003 年 SARS 病毒的能力,便匆匆地被拉出倉庫、重新登板先發。
- 01/31,新英格蘭期刊報告美國第一例新型冠狀病毒疾病(COVID-19)患者被瑞德西韋治癒2。
- 05/01,基於大型臨床試驗的中期報告,美國食品藥物管理署 (FDA, U.S. Food and Drug Administration) 受予緊急治療。瑞德西韋華麗轉身,成為眾所矚目的新救命藥。
三種仿核苷酸藥物對抗病毒的原理
仿核苷酸藥物干擾遺傳物質複製的原理有三種,分別是3:
- 誘發突變,如:利巴韋林(Ribavirin)
- 立即終止複製,如:AZT(azidothymidine)
- 延遲終止複製,如:瑞德西韋(remdesivir)
病毒誤用利巴韋林後,將引起錯誤複製、致命突變。研究發現,利巴韋林提高小兒麻痺病毒 9.7 倍的突變、導致產出大量無效的子代病毒,進而降低 99.3% 的病毒活性3。
而第二種原理,是直接強行終止複製。因為 RNA 或 DNA 複製的過程中,需透過醣基的 3’-OH 基,進行取代作用連接下一個鹼基(如下圖);而 AZT 因為沒有醣基的 3’-OH 基,故無法接續下一個鹼基。因此若病毒誤用了 AZT,在缺乏醣基 3’-OH 基情況下,複製只能被強行終止。
而瑞德西韋等化合物,屬於第三種原理。是利用藥物的立體障礙,意即化合物擁有的特殊結構、官能基等,讓酵素在複製過程中,內部出現空間阻礙,進而停止酵素作用3,4。
卡住酵素的齒輪:瑞德西韋抑制病毒活性的原理
為了理解瑞德西韋殺死病毒的原理,科學家人工編織了短序列的 RNA 鏈和起始片段,並加入了 RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)、正常 RNA 鹼基,以及瑞德西韋5。結果發現,複製的 RNA 鏈,停留在 i+3 的位置 (如下圖)5。換言之,當瑞德西韋被聚合酶誤用後,RNA 鏈會在瑞德西韋之後算起,第 3 個鹼基時停止複製(伊波拉病毒的RdRp,停在 i+5 的位置6)。
依據電腦建模運算,認為瑞德西韋醣基上碳1的 CN 鍵,和 RNA 依賴性 RNA 聚合酶產生了空間衝突,阻礙了酵素的正常功能,導致 RNA 的複製在i+3的位置停止3,7,8。
多方合擊:對抗新型冠狀病毒的藥物們
為什麼瑞德西韋可以抑制多種 RNA 病毒呢?新型冠狀病毒的生活週期裡,有著許多病毒特有的酵素、蛋白質參與。例如 RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp),是病毒獨有的酵素,人類細胞通常缺乏此酵素,因此可作為藥物的重點攻擊目標。
RNA 依賴性 RNA 聚合酶利用病毒的 RNA 為模版,複製成千上萬的子代病毒 RNA。而幾乎所有 RNA 病毒,都必須使用RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RdRp)來複製子代基因。瑞德西韋即是讓此酵素失效,殺死多種 RNA 病毒、成為廣譜型的抗病毒藥物。
除了瑞德西韋外,多種藥物也嘗試打擊新型冠狀病毒。如:改變包內體(endosome)酸鹼條件,使病毒無法逃出胞器的羥氯喹(hydroxychloroquine)。辨認病毒表面蛋白質,使病毒難以結合細胞受器的、阻止侵入細胞的抗體藥物。
回頭看瑞德西韋的研發、失敗而塵封,如今卻躍然成為人類的希望,筆者認為要感謝二十多年前科學家的遠見,和繼任者的堅持,我們現在才有瑞德西韋,能在這場大瘟疫裡掙得更多的生機。
保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.
參考文獻
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- 伊波拉的藥物Remdesivir,可以用以對抗新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)?由美國第一例治療報告談起。2020/02/14。泛科學。蔣維倫
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