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瑞德西韋發展與原理(下):模仿「核苷酸」阻止遺傳物質的複製!

miss9_96
・2020/06/08 ・2655字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 572 ・九年級

瑞德西韋發展與原理(上):幻想中的抗病毒萬能藥能被找到嗎?

病毒的一生中,擁有一些特殊、特有的蛋白質。那些就是研發藥物攻擊的目標

只要是生物都要複製基因,才能誕生下一代。基因由 DNA 或 RNA 組成,小單元即為為核苷酸。因此,結構類似核苷酸、但能阻礙複製的仿核苷酸藥物,就成了醫療上常見的抗病毒用藥。

遺傳物質由 DNA或RNA組成,其最小的單位就是核苷酸。 圖/wiki commons

瑞德西韋未能擊敗伊波拉,與之後的華麗轉身

2014年,西非爆發大規模伊波拉出血熱(Ebola Hemorrhagic Fever)。伊波拉出血熱的病原體是伊波拉病毒(Ebola virus),屬RNA絲狀病毒,所引起的疾病致死率最高達 90%。伊波拉大流行引起科學界高度警戒,也讓新藥研發光速起飛。瑞德西韋也在此時,投入競賽,正式進入臨床試驗、一見真章。

在陸續通過細胞、動物實驗的考驗後,瑞德西韋於 2018 年投入西非戰場1。可惜的是,隔年的臨床試驗初步結果揭示,另兩款的抗體藥物 REGN-EB3、mAb114 的患者,存活率比施打瑞德西韋的患者高。2019 年 8 月,宣布終止使用瑞德西韋、塵封於抽屜。

2020 年,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)全球大爆發。因過往的實驗裡,瑞德西韋曾表現出抑制 2003 年 SARS 病毒的能力,便匆匆地被拉出倉庫、重新登板先發。

  • 01/31,新英格蘭期刊報告美國第一例新型冠狀病毒疾病(COVID-19)患者被瑞德西韋治癒2
  • 05/01,基於大型臨床試驗的中期報告,美國食品藥物管理署 (FDA, U.S. Food and Drug Administration) 受予緊急治療。瑞德西韋華麗轉身,成為眾所矚目的新救命藥。

三種仿核苷酸藥物對抗病毒的原理

仿核苷酸藥物干擾遺傳物質複製的原理有三種,分別是3

  1. 誘發突變,如:利巴韋林(Ribavirin)
  2. 立即終止複製,如:AZT(azidothymidine)
  3. 延遲終止複製,如:瑞德西韋(remdesivir)

病毒誤用利巴韋林後,將引起錯誤複製、致命突變。研究發現,利巴韋林提高小兒麻痺病毒 9.7 倍的突變、導致產出大量無效的子代病毒,進而降低 99.3% 的病毒活性3

而第二種原理,是直接強行終止複製。因為 RNA 或 DNA 複製的過程中,需透過醣基的 3’-OH 基,進行取代作用連接下一個鹼基(如下圖);而 AZT 因為沒有醣基的 3’-OH 基,故無法接續下一個鹼基。因此若病毒誤用了 AZT,在缺乏醣基 3’-OH 基情況下,複製只能被強行終止。

 

上圖:利巴韋林和RNA配對。下圖:AZT和RNA合成示意圖。中文資訊為本文作者標註。from: Wikipedia & Wikipedia & wikipedia & MediaWiki

而瑞德西韋等化合物,屬於第三種原理。是利用藥物的立體障礙,意即化合物擁有的特殊結構、官能基等,讓酵素在複製過程中,內部出現空間阻礙,進而停止酵素作用3,4

卡住酵素的齒輪:瑞德西韋抑制病毒活性的原理

為了理解瑞德西韋殺死病毒的原理,科學家人工編織了短序列的 RNA 鏈和起始片段,並加入了 RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)、正常 RNA 鹼基,以及瑞德西韋5。結果發現,複製的 RNA 鏈,停留在 i+3 的位置 (如下圖)5。換言之,當瑞德西韋被聚合酶誤用後,RNA 鏈會在瑞德西韋之後算起,第 3 個鹼基時停止複製(伊波拉病毒的RdRp,停在 i+5 的位置6)。

依據電腦建模運算,認為瑞德西韋醣基上碳1的 CN 鍵,和 RNA 依賴性 RNA 聚合酶產生了空間衝突,阻礙了酵素的正常功能,導致 RNA 的複製在i+3的位置停止3,7,8

瑞德西韋抑制RNA依賴性RNA聚合酶之RNA電泳實驗。中文資訊為本文作者標註。from: 參考文獻5

多方合擊:對抗新型冠狀病毒的藥物們

為什麼瑞德西韋可以抑制多種 RNA 病毒呢?新型冠狀病毒的生活週期裡,有著許多病毒特有的酵素、蛋白質參與。例如 RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp),是病毒獨有的酵素,人類細胞通常缺乏此酵素,因此可作為藥物的重點攻擊目標。

RNA 依賴性 RNA 聚合酶利用病毒的 RNA 為模版,複製成千上萬的子代病毒 RNA。而幾乎所有 RNA 病毒,都必須使用RNA 依賴性 RNA 聚合酶(RdRp)來複製子代基因。瑞德西韋即是讓此酵素失效,殺死多種 RNA 病毒、成為廣譜型的抗病毒藥物。

新型冠狀病毒生活週期示意圖,及藥物抑制原理。(點圖放大)中文資訊為本文作者標註。from: 參考文獻3

除了瑞德西韋外,多種藥物也嘗試打擊新型冠狀病毒。如:改變包內體(endosome)酸鹼條件,使病毒無法逃出胞器的羥氯喹(hydroxychloroquine)。辨認病毒表面蛋白質,使病毒難以結合細胞受器的、阻止侵入細胞的抗體藥物。

回頭看瑞德西韋的研發、失敗而塵封,如今卻躍然成為人類的希望,筆者認為要感謝二十多年前科學家的遠見,和繼任者的堅持,我們現在才有瑞德西韋,能在這場大瘟疫裡掙得更多的生機。

瑞德西韋抑制新型冠狀病毒示意圖。(點圖放大)中文資訊為本文作者標註。from: 參考文獻3

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

參考文獻

  1. 伊波拉不再是不治之症?兩種抗體藥物取得一線曙光。2019/08/19。泛科學。蔣維倫
  2. 伊波拉的藥物Remdesivir,可以用以對抗新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)?由美國第一例治療報告談起。2020/02/14。泛科學。蔣維倫
  3. Richard T. Eastman, Richard T. Eastman, Jacob S. Roth, Kyle R. Brimacombe, Anton Simeonov, Min Shen, Samarjit Patnaik, Matthew D. Hall (2020) Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19. ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489
  4. Ashleigh Shannon, Nhung Thi Tuyet Le, Barbara Selisko, Cecilia Eydoux, Karine Alvarez, Jean-Claude Guillemot, Etienne Decroly, Olve Peersen, Francois Ferron, and Bruno Canard (2020) Remdesivir and SARS-CoV-2: structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites.. Antiviral Research. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104793
  5. Calvin J Gordon, Egor P Tchesnokov, Emma Woolner, Jason K Perry, Joy Y. Feng, Danielle P Porter and Matthias Gotte (2020) Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1074/jbc.RA120.013679
  6. Calvin J. Gordon, Egor P. Tchesnokov, Joy Y. Feng, Danielle P. Porter, Matthias Götte (2020) The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Biological Chemistry. DOI: 10.1074/jbc.AC120.013056
  7. Dustin Siegel, Hon C. Hui, Edward Doerffler, Michael O. Clarke, Kwon Chun, Lijun Zhang, Sean Neville, Ernest Carra, Willard Lew, Bruce Ross, Queenie Wang, Lydia Wolfe, Robert Jordan, Veronica Soloveva, John Knox, Jason Perry, Michel Perron, Kirsten M. Stray, Ona Barauskas, Joy Y. Feng, Yili Xu, Gary Lee, Arnold L. Rheingold, Adrian S. Ray, Roy Bannister, Robert Strickley, Swami Swaminathan, William A. Lee, Sina Bavari, Tomas Cihlar, Michael K. Lo, Travis K. Warren, Richard L. Mackman (2017) Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
  8. Wanchao Yin, Chunyou Mao, Xiaodong Luan, Dan-Dan Shen, Qingya Shen, Haixia Su, Xiaoxi Wang, Fulai Zhou, Wenfeng Zhao, Minqi Gao, Shenghai Chang, Yuan-Chao Xie, Guanghui Tian, He-Wei Jiang, Sheng-Ce Tao, Jingshan Shen, Yi Jiang, Hualiang Jiang, Yechun Xu, Shuyang Zhang, Yan Zhang, H. Eric Xu (2020) Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir. Science. DOI: 10.1126/science.abc1560

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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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發炎性腸道疾病的獵奇療法:來一杯「鉤蟲卵」吧!——《我們為什麼還沒有死掉?》

麥田出版_96
・2021/10/24 ・2290字 ・閱讀時間約 4 分鐘

• 作者/伊丹.班—巴拉克
• 譯者/傅賀

上一節,我提到了犬蛔蟲,我好不容易才忍住沒有提另外一種寄生蟲:蠕蟲。這類寄生蟲成員眾多,個個都是入侵或躲避免疫系統的行家,牠們有許多花招可以幫助牠們在人體內存活下來、繁榮昌盛。牠們之所以需要這些花招,是因為作為寄生蟲,牠們的個頭太大了,免疫系統不可能看不到牠們。即使是較小的蠕蟲物種,也有幾公釐長,跟病毒或細菌比起來,可謂龐然大物。

蠕蟲感染者的腸道 X 光照片,圖中黑線都是蠕蟲。圖/WIKIPEDIA by Secretariat

在世界上許多較貧窮的地區,由於衛生條件較差,蠕蟲帶來了無盡的痛苦:據統計,世界上約四分之一的人口感染了某種類型的蠕蟲。衛生機構正在嘗試使用預防、清潔的手段和抗蟲藥物來緩解疫情。與此同時,在已開發國家,人們已經成功消滅了蠕蟲疾病。

也許有點過於成功。

免疫反應有幾種不同的形式。我們理解得最透徹的兩種是 Th1 和 Th2(Th 代表輔助 T 細胞,這是一種重要的 T 細胞)。它們的細節比較複雜,但大體畫面是這樣的:這兩種反應處理的是不同類型的感染——Th1 類型的輔助 T 細胞會向吞噬細胞和胞毒 T 細胞發出啟動訊號。聽到「集結號」之後,這些細胞會追蹤並摧毀任何被病毒或特定細菌感染的人類細胞。與此相反,Th2 反應是直接攻擊那些尚未入侵人體的病原體,Th2 細胞會啟動一種叫作嗜酸性球(eosinophils)的免疫細胞,來殺死蠕蟲。只要一種 Th 反應上調,另外一種就會下調。這種機制是合理的,因為這樣可以節約身體的資源,並降低免疫反應的副作用。

TH2 細胞(左)正在被 B 細胞(右)活化。圖/WIKIPEDIA

蠕蟲激發的正是 Th2 反應。有人因此認為,此消彼長,在那些蠕蟲病發病率較高的國家,過敏反應( Th1)的概率恰恰因此更低。(在過去幾十年裡,已開發國家裡出現過敏反應的人越來越多)。流行病調查顯示:蠕蟲越是肆虐,過敏反應就越少。

蠕蟲採取的各種躲避和反擊策略,以及牠們的存在本身,都會對免疫系統產生影響。一個效果就是牠們會抑制發炎反應——要知道,世界上有許多人巴不得他們的發炎反應受到一點抑制呢。

因此,許多患有慢性自體免疫疾病(比如,發炎性腸道疾病)的人現在正在接受蠕蟲療法(用的是鉤蟲),針對其他發炎疾病的臨床治療也正在測試。

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鉤蟲, 被用在慢性自體免疫疾病的蠕蟲療法 。圖/WIKIPEDIA

這聽起來有點怪誕:有人竟希望——不,堅持要——被寄生蟲感染。他們向醫生求助,醫生給他們的藥是一小杯鉤蟲卵,然後他們就喝下去了。在他們的胃裡,這些卵會孵化,幼蟲會爬出來。然後,不知怎的,患者就感覺好多了。當然,鉤蟲不會存活很久(醫生選擇的物種並不會在人體腸道內存活很久,否則就會有新的麻煩了),因此,過一段時間,患者又要接受新一輪的感染,以維持免疫系統的平衡。

當然,如果我們可以不用蟲子(比如使用其中的有效成分,類似某種「鉤蟲萃取物」的藥物)就可以治療疾病,那就更好了。但是,目前還沒人知道到底哪些成分重要——而且似乎要見效,必須要用活的蠕蟲。

為了解釋關於蠕蟲的這個情況,研究人員提出了「老朋友假說」(old-friends hypothesis),這是「衛生假說」的一個改良版。你也許聽說過「衛生假說」,它已經流傳了很長一段時間,但直到一九八九年才由大衛.斯特拉昌(David Strachan)正式提出。他進行的流行病學調查顯示,那些在農場裡或田野邊上長大的孩子要比那些在城市裡長大的同齡人更少患上過敏。從此之後,「衛生假說」就被用於描述許多不同的觀念,其中一些得到了研究支持,而另一些則沒有。

總的來說,老朋友假說的大意是,人類的免疫系統是在一個充滿微生物的世界裡發育的,我們經常要跟許許多多的微生物打交道。我們已經看到了免疫系統跟腸道微生物的密切聯繫,但是這樣的親密關係也可能會擴展到病原體。免疫系統已經對一定程度的接觸和較量習以為常了。現代西方社會,是人類有史以來最愛清潔、刷洗、消毒的階段,我們受感染的機會大大減少——但這破壞了免疫系統的平衡。我們的免疫系統習慣了跟某些病原體對抗,一旦沒有了對手,它就會工作失常。因此,嬰兒和小朋友也許最好要接觸一點髒東西。

現代社會,是人類有史以來最愛清潔及消毒的階段,我們受感染的機會大大減少,但這破壞了免疫系統的平衡。圖/Pixabay

顯然,你不希望你的孩子臉上有霍亂弧菌,雖然研究人員在二○○○年發現結核病對預防氣喘有幫助,但這並不意味著你要讓孩子染上結核。但是「髒東西」裡含有許多常見病原菌的減毒突變株(不再那麼有害),這可能對孩子的身體有益。沒有它們,孩子日後也許更容易患上免疫疾病——比如過敏和自體免疫病。

問題是,要多乾淨才算乾淨,要多髒才算髒呢?抱歉,我真的不知道答案。

——本文摘自《我們為什麼還沒有死掉?》,2020 年 9 月,麥田

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1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。
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