瑞德西韋的發展與原理（上）：幻想中的抗病毒萬能藥能被找到嗎？

你是否也曾在抽衛生紙的瞬間，心頭閃過「這會不會讓更多森林消失」的擔憂？當最後一張衛生紙用完，內心的愧疚感也油然而生……但先別急著責怪自己，事實上，使用木製品和紙張也能很永續！只要我們選對來源、支持永續木材，你的每一個購物決策，都能將對地球的影響降到最低。

二氧化碳是「植物的食物」：碳的循環旅程

樹木的主食是水與二氧化碳，它們從空氣中吸收二氧化碳，並利用這些碳元素形成枝葉與樹幹。最終這些樹木會被砍伐，切成木材或搗成紙漿，用於各種紙張與木製品的製造。

木製品在到達其使用年限後，無論是被燃燒還是自然分解，都會重新釋放出二氧化碳。不過在碳循環中，這些釋出的二氧化碳，來自於原本被樹木「吸收」的那些二氧化碳，因此並不會增加大氣中的碳總量。

只要我們持續種植新樹，碳循環就能不斷延續，二氧化碳在不同型態間流轉，而不會大量增加溫室氣體在大氣中的總量。因為具備循環再生的特性，讓木材成為相對環保的資源。

但，為了木製品而砍伐森林，真的沒問題嗎？當然會有問題！

砍對樹，很重要

實際上，有不少木材來自於樹木豐富的熱帶雨林。然而，熱帶雨林是無數動植物的棲息地，它們承載著地球豐富的生物多樣性。當這些森林被非法砍伐，不僅生態系統遭到破壞，還有一個嚴重的問題–黃碳，也就是那些大量儲存在落葉與土壤有機質中的碳，會因為上方森林的消失重新將碳釋放進大氣之中。這些原本是森林的土地，將從固碳變成排碳大戶。

不論是黃碳問題，還是要確保雨林珍貴的生物多樣性不被影響，經營得當的人工永續林，能將對環境的影響降到最低，是紙漿和木材的理想來源。永續林的經營者通常需要注重環境保護與生態管理，確保砍下每顆樹木後，都有新的樹木接續成長。木材反覆在同一片土地上生成，因此不用再砍伐更多的原始林。在這樣的循環經營下，我們才能不必冒著破壞原始林的風險，繼續享用木製品。

如何確保你手中的紙張來自永續林？

如果你擔心自己無意中購買了對環境不友善的商品，而不敢下手，只要認明FSC（森林管理委員會）認證與 PEFC（森林認證制度）認證標章，就能確保紙漿來源不是來自原始林。並且從森林到工廠、再到產品，流程都能被追蹤，為你把關每一張紙的生產過程合乎永續。

家樂福「從 i 開始」：環境友善購物新選擇

不僅是紙張，家樂福自有品牌的產品都已經通過了環保認證，幫助消費者在日常生活中輕鬆實踐環保。選擇 FSC 與 PEFC 標章只是第一步，你還可以在購物時認明家樂福的「從 i 開始」價格牌，這代表商品在生產過程中已經符合多項國際認證永續發展標準。

「從 i 開始」涵蓋十大環保行動，從營養飲食、無添加物、有機產品，到生態農業、動物福利、永續漁業、減少塑料與森林保育，讓你每一項購物選擇都能與環境保護密切相關。無論是買菜、買肉，還是日常生活用品，都能透過簡單的選擇，為地球盡一份力。

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

有細胞核的真核細胞，究竟從何而來？

當渥易斯去世時，還在爭議中的最大謎團之一便是真核細胞的起源，也就是說，我們生命最深處的開端，直至今日仍然沒有定論。

如果像渥易斯在一九七七年宣布的那樣，存在三個生命領域，其中一個領域是真核生物，包括所有動物、植物、真菌，和所有細胞裡面含有細胞核的微生物，那麼這個最終演化出人類和我們可見的所有其他生物的譜系的基礎故事是什麼？是什麼讓真核生物如此不同？

是什麼讓牠們走上如此不同的道路，從細菌和古菌的微小和相對簡單，走向巨大而複雜的紅杉、藍鯨和白犀牛，更不用說人類和我們對地球的所有特殊貢獻，像是美國職棒、抑揚五步格和葛利果聖歌？哪些部分以及哪些過程組合在一起，形成了第一個真核細胞？

如此重大的事件大概發生在 16 億到 21 億年前之間。這個足足有 5 億年之久的窗口，反映當前科學不確定性的程度。

最關鍵的線索？粒線體與「內共生理論」

不同陣營的意見強烈分歧，都提供了一些假設。

岩石中早期微生物形式的化石證據，並沒能提供多少解答，科學家還是從基因體序列中發掘出更精確多樣的線索，並且其中一些線索仍然來自 S 核糖體 RNA，這要歸功於渥易斯當初的洞察力，以及後來四十多年間他的追隨者的心血。

但是這些數據的涵義為何則見仁見智。現在所有的專家都同意，當年內共生作用發揮了重要作用：不知何故，某個細菌被另一個細胞（宿主）捕獲並且在體內被馴化，然後成為粒線體。

它們一旦存在早期真核細胞中並且數量變多後，就會提供大量能量，遠遠超出當時可用的任何能量，讓這些新細胞可以增加體積與複雜性，進而演化成多細胞生物。

複雜性增加的一個顯著特徵，就是控制，特別是對遺傳材料的控制。

從生命的起源之地尋找答案——前往深海

更具體地說，這意味著將每個細胞的大部分 DNA 包裝在一個內部胞器中，也就是由膜包圍住的細胞核。

因此，真核生物起源之謎包含三個主要問題：

一，原始宿主細胞是什麼？

二，粒線體的獲取是否觸發了最關鍵的變化？或者，是由它引起的嗎？

三，細胞核是從何而來的？

更簡化的提問方式則是：一個東西跑到另一個東西裡面，形成複雜之類的東西？這些「東西」到底是什麼？

關於前兩個問題，最近的新證據來自一個意想不到的地點：大西洋底部。它來自於格陵蘭和挪威之間，一個近兩千四百多公尺深的區域所挖掘出的海洋沉積物，這地區附近有一個稱為洛基城堡的深海熱泉。

洛基是北歐神話中既狡猾又會變形的神；挪威主導團隊在發現這個熱泉後取了這個名字，因為這個礦化的噴口看起來就像一座城堡，而且所在位置難以尋找。

他們與其他科學家一起分析這些海洋沉積物裡面所包含的 DNA，發現這代表了一個全新的古菌譜系，這些細菌的基因體與已知的任何東西都截然不同，似乎代表一個獨特的分類門（門是非常高的分類位階；比方說，所有脊椎動物都同屬於一個門）。

帶領這項基因體研究的生物學家，是任職於瑞典一所大學的年輕荷蘭人，名叫艾特瑪。他結合深處城堡和狡猾神祇的語義，將這個族群命名為洛基古菌。

• 延伸閱讀：洛基、索爾可能是我們的兄弟！

全新的發現！最接近真核生物的古菌：洛基古菌

艾特瑪團隊於二〇一五年公布這項發現。這項發現具有廣泛報導的價值，因為洛基古菌的基因體，似乎與我們人類譜系起源的宿主細胞非常接近。

《華盛頓郵報》的一則標題說：「新發現的『失落的環節』顯示人類如何從單細胞生物演化而來。」這些從深海軟泥中提取的古菌，真的是二十億年前那些，自身譜系在經過激烈分化後，變成現代真核生物的古菌的表親嗎？這些古菌是我們最親近的微生物親戚嗎？也許真的是。這一點引起大眾的注意。

但是，使艾特瑪的研究在早期演化專家當中引發爭議的，還有另外兩點。

首先，艾特瑪團隊提出證據，表明洛基古菌等細胞在獲得粒線體之前，就已經開始發展出複雜性。也許是重要的蛋白質、內部結構、可以包圍並吞噬細菌的能力。

若是如此，那麼偉大的粒線體捕獲事件，就是生命史上最大轉變的結果，或一連串變化其中之一的事件，而不是原因。某些人，例如馬丁，會強烈反對。

其次，艾特瑪團隊將真核生物的起源置於古菌中，而不是古菌旁邊。如果這個論點正確的話，便意味著我們又回到一棵兩個分支的生命樹，而兩大分支不管哪一支，都不是我們長久以來珍而重之、視為己有的。

這也就是說，我們人類就是古菌這種獨立生命形式的後代，這在一九七七年之前是無法想像的。（這種情況會產生錯綜複雜的糾葛，牽扯到在我們的譜系開始之前，細菌的基因水平轉移到我們的古菌祖先中，結果導致細菌也混入我們的基因體內，但本質仍然是：喔，我們就是它們！）

某些人，例如佩斯，會強烈反對。渥易斯也不會同意，只是他在世的時間不夠長，無緣被艾特瑪二〇一五年發表在《自然》期刊上的論文激怒。

六月的一個早晨，在多倫多的一間會議室裡，艾特瑪向一屋子全神貫注的聽眾描述這項研究，其中包括杜立德和幾十名研究人員，還有我。

當我之後與杜立德碰面時，他用一貫的自嘲式幽默說：「我有點被洗腦了。」也是後來，我坐下來與艾特瑪對談。我們談到他當時仍未發表的最新研究，這會把同樣的涵義推得更進一步：粒線體是大轉變的次要因素，人類祖先植根於古菌中，位於兩分支的生命樹上。他很清楚反對的觀點，也清楚自己將會遭遇何等激烈的爭論。

他說：「我真的有在為某些可能迎面撲來的風暴做準備。」

——本文摘自《纏結的演化樹》，2022 年 7 月，貓頭鷹，未經同意請勿轉載。