2020/05/01,美國授權瑞德西韋(Remdesivir)緊急治療新型冠狀病毒疾病(COVID-19)重症患者,吉利德科學(Gilead Sciences, Inc.)股價也應聲大漲。然而,瑞德西韋並非一帆風順,它也歷經失敗、塵封於抽屜,因緣際會才重新站回投手丘。本篇將講述瑞德西韋的崛起、失敗,與華麗轉身。
科學家的妄想:對抗RNA病毒的萬能藥
數十年來,RNA 病毒對人類的威脅越來越大,如:2009 年的 H1N1 流感病毒、2012 年的中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS)。
著眼於此,上個世紀末期,美國疾病與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention , CDC)、美國陸軍傳染病醫學研究所(United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID)、吉利德科學這些單位透過三方合作,試圖找到一種能廣泛抑制多種 RNA 病毒的藥物。
換言之,科學家希望有種萬能藥,能對抗現在和未來所有的 RNA 病毒1,2。數十年的研究,累積了約一千種仿核苷酸藥物的各種生化資料。
瑞德西韋的研發可追溯到天然的仿核苷酸藥物 Tubercidin(抗結核菌素)。它是來自放射線菌(細菌,該門產生多樣化的抗生素)分泌的天然毒物3,結構類似 RNA 或 DNA 的腺嘌呤(Adenine,代號A),能讓其他微生物在複製 DNA 或 RNA 時,不小心誤用 Tubercidin,導致死亡。
科學家模仿 Tubercidin,創造了 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine,發現也有類似的毒殺功能。而吉利德的科學家以大自然為師,合成了一系列的化合物,並開始測試這些化合物的潛力。
嚴苛的篩選:誰是最好的抗病毒萬能藥?
科學家修飾 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 醣基上的碳1,讓該位置有四種不同的官能基,其後再測試此四類化合物對病毒的抑制效果3。
如下表,在抑制多種病毒裡,上圖的 3a 化合物有最廣泛的抗病毒能力,除了西尼羅河病毒、克沙奇A型病毒外,針對其他病毒都有一定的抑制效果(遠低於半數細胞毒性的濃度時,就能抑制半數病毒)。3b化合物也有廣譜抑制效果,但不如3a。3c化合物僅能抑制2003年的冠狀病毒、3d化合物沒有觀察到抗病毒效果3。
仿核苷酸化合物 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 的各種版本及對病毒的有效濃度
EC50/CC50 (μM) | ||||
3a | 3b | 3c | 3d | |
C型肝炎病毒 | 4.1/>89 | 39/>45 | >89/>89 | >89/>89 |
黃熱病毒 | 11/>30 | ND | ND | ND |
登革熱2型病毒 | 9.46/>30 | >30/>30 | >30/>30 | >30/>30 |
西尼羅河病毒 | >30/>30 | >30/>30 | >30/>30 | >30/>30 |
A型流感病毒 | 27.9/>30 | >30/>30 | >30/>30 | >30/>30 |
副流感病毒 | 1.71/>30 | 5.23/>30 | >30/>30 | >30/>30 |
SARS-CoV-1 | 2.24/>30 | >30/>30 | 14.0/>30 | >30/>30 |
克沙奇A型病毒/腸病毒 | >30/>30 | >30/>30 | >30/>30 | >30/>30 |
- EC50:半數病毒抑制濃度;CC50:半數細胞毒性濃度
因為 3a-3d 化合物的單磷酸官能基上,帶有高度電荷性,因此難以穿透疏水性的細胞膜。因此科學家將兩個支鏈修飾於單磷酸上,形成疏水性較高的9a-9d化合物,再檢測此系列的毒性、抗病毒性、細胞膜內的累積能力。
如下表,以抗病毒能力而言,可發現 9a、9b 化合物的效果最好、有療效的濃度最低。但以安全性而言,9b 化合物則比 9a危險,殺死半數細胞的濃度(CC50),還不到半數抑制病毒濃度(EC50)的十倍,在臨床應用上困難。藥物的安全濃度太窄,可能在殺死病毒的過程中,也將細胞殺死。以細胞內可累積濃度而言,也以 9a 化合物為最佳,此結構的細胞滲透度最高 3。
EC50/CC50( μM ) | 細胞內累積濃度 ( pmol/million ) | |
9a | 0.085/3.2 | 4,220 |
9b | 0.078/0.73 | ND |
9c | 3.43/12 | 440 |
9d | 6.01/26 | 150 |
吉利德的科學家於 2012 年發表了這些成果。然而,誰也沒想到兩年後,突如其來的瘟疫,瑞德西韋就此拉上投手丘,接受真實世界的考驗了。
後續請見 瑞德西韋發展與原理(下):模仿「核苷酸」阻止遺傳物質的複製!
參考文獻
- Richard T. Eastman, Richard T. Eastman, Jacob S. Roth, Kyle R. Brimacombe, Anton Simeonov, Min Shen, Samarjit Patnaik, Matthew D. Hall (2020) Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489
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