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瑞德西韋的發展與原理(上):幻想中的抗病毒萬能藥能被找到嗎?

miss9_96
・2020/06/08 ・2044字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 622 ・十年級
圖/flickr

2020/05/01,美國授權瑞德西韋(Remdesivir)緊急治療新型冠狀病毒疾病(COVID-19)重症患者,吉利德科學(Gilead Sciences, Inc.)股價也應聲大漲。然而,瑞德西韋並非一帆風順,它也歷經失敗、塵封於抽屜,因緣際會才重新站回投手丘。本篇將講述瑞德西韋的崛起、失敗,與華麗轉身。

科學家的妄想:對抗RNA病毒的萬能藥

數十年來,RNA 病毒對人類的威脅越來越大,如:2009 年的 H1N1 流感病毒、2012 年的中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS)。

著眼於此,上個世紀末期,美國疾病與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention , CDC)、美國陸軍傳染病醫學研究所(United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID)、吉利德科學這些單位透過三方合作,試圖找到一種能廣泛抑制多種 RNA 病毒的藥物。

換言之,科學家希望有種萬能藥,能對抗現在和未來所有的 RNA 病毒1,2。數十年的研究,累積了約一千種仿核苷酸藥物的各種生化資料。

瑞德西韋的研發可追溯到天然的仿核苷酸藥物 Tubercidin(抗結核菌素)。它是來自放射線菌(細菌,該門產生多樣化的抗生素)分泌的天然毒物3,結構類似 RNA 或 DNA 的腺嘌呤(Adenine,代號A),能讓其他微生物在複製 DNA 或 RNA 時,不小心誤用 Tubercidin,導致死亡。

上圖:腺嘌呤(Adenine, 代號A)和對偶鹼基以氫鍵配對的示意圖。中圖:天然毒物-Tubercidin和科學家仿製的毒素。下圖:瑞德西韋和當年資料庫之一的化合物。中文資料為本文作者標註。from: Wikipedia, 參考文獻1, 3

科學家模仿 Tubercidin,創造了 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine,發現也有類似的毒殺功能。而吉利德的科學家以大自然為師,合成了一系列的化合物,並開始測試這些化合物的潛力。

嚴苛的篩選:誰是最好的抗病毒萬能藥?

科學家修飾 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 醣基上的碳1,讓該位置有四種不同的官能基,其後再測試此四類化合物對病毒的抑制效果3

修飾 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 醣基上的碳1官能基,出現四類化合物,分別為3a-3d。其中3a為瑞德西韋前身。from:參考文獻3

如下表,在抑制多種病毒裡,上圖的 3a 化合物有最廣泛的抗病毒能力,除了西尼羅河病毒、克沙奇A型病毒外,針對其他病毒都有一定的抑制效果(遠低於半數細胞毒性的濃度時,就能抑制半數病毒)。3b化合物也有廣譜抑制效果,但不如3a。3c化合物僅能抑制2003年的冠狀病毒、3d化合物沒有觀察到抗病毒效果3

仿核苷酸化合物 1, 4-aza-7.9-dideazaadenosine 的各種版本及對病毒的有效濃度

EC50/CC50 (μM)
3a3b3c3d
C型肝炎病毒4.1/>8939/>45>89/>89>89/>89
黃熱病毒11/>30NDNDND
登革熱2型病毒9.46/>30>30/>30>30/>30>30/>30
西尼羅河病毒>30/>30>30/>30>30/>30>30/>30
A型流感病毒27.9/>30>30/>30>30/>30>30/>30
副流感病毒1.71/>305.23/>30>30/>30>30/>30
SARS-CoV-12.24/>30>30/>3014.0/>30>30/>30
克沙奇A型病毒/腸病毒>30/>30>30/>30>30/>30>30/>30
  • EC50:半數病毒抑制濃度;CC50:半數細胞毒性濃度

因為 3a-3d 化合物的單磷酸官能基上,帶有高度電荷性,因此難以穿透疏水性的細胞膜。因此科學家將兩個支鏈修飾於單磷酸上,形成疏水性較高的9a-9d化合物,再檢測此系列的毒性、抗病毒性、細胞膜內的累積能力。

將3a-3d的磷酸官能基再修飾,降低化合物電荷性。from:參考文獻3

如下表,以抗病毒能力而言,可發現 9a、9b 化合物的效果最好、有療效的濃度最低。但以安全性而言,9b 化合物則比 9a危險,殺死半數細胞的濃度(CC50),還不到半數抑制病毒濃度(EC50)的十倍,在臨床應用上困難。藥物的安全濃度太窄,可能在殺死病毒的過程中,也將細胞殺死。以細胞內可累積濃度而言,也以 9a 化合物為最佳,此結構的細胞滲透度最高 3

EC50/CC50( μM )細胞內累積濃度 ( pmol/million )
9a0.085/3.24,220
9b0.078/0.73ND
9c3.43/12440
9d6.01/26150

吉利德的科學家於 2012 年發表了這些成果。然而,誰也沒想到兩年後,突如其來的瘟疫,瑞德西韋就此拉上投手丘,接受真實世界的考驗了。

後續請見 瑞德西韋發展與原理(下):模仿「核苷酸」阻止遺傳物質的複製!

參考文獻

  1. Richard T. Eastman, Richard T. Eastman, Jacob S. Roth, Kyle R. Brimacombe, Anton Simeonov, Min Shen, Samarjit Patnaik, Matthew D. Hall (2020)  Remdesivir: A Review of Its Discovery and Development Leading to Emergency Use Authorization for Treatment of COVID-19ACS Central Science. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489
  2. Dustin Siegel, Hon C. Hui, Edward Doerffler, Michael O. Clarke, Kwon Chun, Lijun Zhang, Sean Neville, Ernest Carra, Willard Lew, Bruce Ross, Queenie Wang, Lydia Wolfe, Robert Jordan, Veronica Soloveva, John Knox, Jason Perry, Michel Perron, Kirsten M. Stray, Ona Barauskas, Joy Y. Feng, Yili Xu, Gary Lee, Arnold L. Rheingold, Adrian S. Ray, Roy Bannister, Robert Strickley, Swami Swaminathan, William A. Lee, Sina Bavari, Tomas Cihlar, Michael K. Lo, Travis K. Warren, Richard L. Mackman (2017)Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01594
  3. Aesop Cho, Oliver L. Saunders, Thomas Butler, Lijun Zhang, Jie Xu, Jennifer E. Vela, Joy Y. Feng, Adrian S. Ray, Choung U. Kim (2012) Synthesis and antiviral activity of a series of 1′-substituted 4-aza-7,9-dideazaadenosine C-nucleosides. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2012.02.105

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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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小鼠研究指「間歇性禁食」可延年益壽——重點不在總熱量,延長用餐間隔才是重點!

台灣科技媒體中心_96
・2021/10/24 ・2679字 ・閱讀時間約 5 分鐘

2021 年 10 月 18 日,國際期刊《自然醫學》(Nature Medicine)公開的一篇研究論文,探討飲食模式和改善生理健康之間的關係。研究將小鼠總共分為五組:(1)自由取食、(2)限制 30% 的熱量攝取,但沒有禁食期、(3)限制 30% 的熱量攝取,半天內給食三次,另外半天禁食、(4)限制 30% 的熱量攝取,每天只給食一次,其他 21 小時禁食、(5)熱量攝取總量不變,但每天禁食 21 小時。

研究運用液相層析質譜儀(Liquid chromatography–mass spectrometry),以及轉錄組分析(Transcriptional profiling)等方法,發現僅「禁食」而沒有減少攝取的總熱量,就足以得到在限制熱量的飲食模式時出現的大部分代謝與核酸轉錄的特徵,以及延長壽命、防止衰弱等健康上的好處。

該研究歸納出以下三大結論:

  1. 過往研究限制熱量攝取的好處時,無法分辨原因是「總卡路里攝取下降」還是「有規律的長時間禁食」。這篇研究協助釐清熱量限制帶來好處的原因,發現單純禁食而並不減少總熱量攝入,就足以達到有助代謝和延緩老化這些健康效果。
  2. 研究是在特定的條件下所觀察到的現象,不同性別及不同品系的小鼠,禁食的效果就不同,無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。
  3. 禁食很可能是限制卡路里攝取時,可改善健康和長壽所必需的關鍵。如果可以證明適用於人類,未來可能幫助人們在不需要減少卡路里攝取總量的情況下,也能延緩老化、促進健康。
圖/Pixabay

大爆吃再間歇性禁食更健康?仍有待證實

臺大醫學院腦與心智科學研究所教授王培育指出,適當的飲食限制對於促進代謝、預防疾病及延長壽命的益處已是廣為人知。然而在早期用酵母菌、線蟲及果蠅作為實驗對象的研究中,受限於實驗模式,大多是以稀釋食物中的營養成份且自由飲食的方式來觀察飲食限制的好處 [1][2][3]

而在哺乳類中,小鼠或猴子實驗則是以每日一到二次或數日一次的方式,餵食正常食量的 40-80% [4][5],因此,一直以來飲食限制所帶來的好處被認為是降低日常飲食中卡路里的總量所導致。但是這些傳統的觀點在近年來的研究中已是備受挑戰,例如每日限制時間或食物量的餵食或禁食(於幾個小時內自由飲食或吃完定量的食物),也可明顯的達成健康長壽的好處 [6]

所以,重要的究竟是卡路里減量,還是禁食?本篇研究利用特定品系的小鼠,以系統性的方法實驗數種飲食的模式並且分析多種代謝及生理指標。結果顯示適當的禁食,可能是影響健康指標的關鍵,然而這是否意味著大吃大喝但間歇性的禁食是比少量及少餐更好的選擇呢?有待日後有更多的研究證據來說明。

規律禁食/進食,比總熱量攝取更重要

王培育也指出,這份研究僅使用了兩種品系的公、母小鼠進行研究,便可觀察到飲食限制對於不同性別及兩種品系小鼠的生理反應造成許多的差異,顯示本研究是在特定的條件下所觀察到的現象,無法廣泛推論於不同物種或不同飲食文化的個體。

這份研究提供一個重要的概念,適當的禁食可以達成傳統的飲食限制(禁食加上卡路里減量)對身體健康的好處,因此營養均衡、不必在卡路里上斤斤計較,一樣可能擁有健康長壽。

王培育指出,這份研究詳盡的比較了長期限制總熱量攝取與間歇性禁食,對代謝、老化以及壽命的影響,結果也顯示了有規律的間歇性禁食也許就足以帶給我們健康上的各種好處。這告訴我們,吃什麼、吃多少固然重要,何時吃以及飲食是否規律也許更重要。這結果與上月一篇發表在期刊《自然》(Nature)上的果蠅間歇性禁食實驗結果不謀而合 [7]

這份研究提供一個重要的概念,適當的禁食可以達成傳統的飲食限制(禁食加上卡路里減量)對身體健康的好處。圖/Pixabay

「禁食」才是有助代謝的關鍵

國立中興大學食品暨應用生物科技學系特聘教授蔣恩沛指出,過去許多研究都發現「限時進餐」或「限制進餐量」具有代謝益處,並延長小鼠的壽命。然而這些發現並無法釐清,哪些是純粹因為減少熱量攝入引起的好處,而哪些是因實驗要控制卡路里而無形中施加了禁食所致。

本研究在小鼠實驗中發現,限制卡路里的飲食方式,促成葡萄糖代謝、虛弱和壽命的各項改善,其實需透過「禁食」來達成。研究推翻了長期以來認為卡路里限制飲食對哺乳動物有益僅是由於減少總熱量攝取的觀點,並強調當中的「禁食行為」才是有助代謝(例如提升胰島素敏感性)和延緩老化這些保護作用的重要原因。

研究結果揭示了我們何時以及吃多少食物,如何調節代謝健康和壽命,並證明每天延長禁食,而不僅僅是減少熱量攝入,可能是熱量限制飲食對改進代謝和延緩老化的原因。過去已有研究表明,延長兩餐間隔對健康有益,本研究結果與過去研究也有相當的一致性。

蔣恩沛表示,人類老化過程中所伴隨的退化過程和疾病,有許多變因,除了攝食量、飲食方式、種類,還有基因、環境因素,甚至腸道菌相,均可能扮演角色,遠比實驗動物複雜。然而可以確定的是,限制熱量攝取可提供代謝上的益處,並可能減緩衰老、延長壽命。

圖/Pexels

本文編譯自科學期刊文章,完整文章來源:

參考資料:

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