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該如何在悲傷和焦慮的家庭中找到自己?《親情,也需要界限》上

大好書屋_96
・2020/01/03 ・3067字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 506 ・六年級
  • 作者/艾瑞克.梅西爾;譯者/黃庭敏

悲傷、不快樂和絕望(現在通常稱為憂鬱症)、焦慮和擔憂(和悲傷一樣,如今通常會被診斷成精神失常,需要服藥)是全世界的流行病,一直以來,都是如此。

絕望和擔憂都是人之常情,但是當這些情況中的一項或兩項,同時成為家庭生活的主要色彩時,你就必須一邊處理悲傷和焦慮的家人,一邊處理自己「出於同情的」悲傷和焦慮。

勇敢且沉著地堅持自我信念

悲傷的家庭會讓我們連帶陷入悲傷,焦慮的家庭也會讓我們連帶陷入焦慮。當然,人生並沒有那麼簡單:有時候我們藉由拒絕擔心、拒絕冒險,以其他方式抵抗家中的焦慮或處理某位家人的焦慮和急躁。

或是我們可以擠出笑容來處理家中的悲傷,並且裝做好像一切都很好 —— 把自己變得像波麗安娜 (Pollyanna) 那樣充滿樂觀思想——明明就不幸福,卻自欺欺人,還搞出胃痛、頭痛和其他形式的心理和生理痛苦。

也許明明就不幸福,卻擠出笑容來處理家中的悲傷,並且裝做好像一切都很好。圖/Vijay Putra@Pexels

人們要公開承認自己的悲傷或焦慮,出奇困難,所以經歷過這些感受的人,或其他必須處理這些隱藏情感所導致之後果的家人,可能永遠不會在家中明確表達出悲傷或焦慮的感受。

例如,父母下班回家,對家人說「我今天非常難過」,或「我今天非常焦慮」,這類情況是非常少見的。比較可能出現的情況是,父母開始喝酒;在家裡找碴發脾氣,要大家安靜,這樣他才可以好好看電視;為了要有獨處的時間而躲起來;或者以其他沒有坦白的方式來宣洩痛苦。

這種沒有反應出來、沒有被坦白的焦慮和絕望,勢必會影響到你;所以,你一出生,就比一般人悲傷些或者焦慮些,可能是有幾分道理。

這樣的理論,我們目前還一無所知,而且可能永遠無法研究。

長期的家庭悲傷和焦慮

家族治療師認為,個人問題必須在家庭框架下檢視,他們傾向把悲傷和焦慮等心境視為急性或長期的狀態。

急性焦慮和悲傷會時有時無地出現,受到實際事件和特定情況的影響。相較之下,長期焦慮和悲傷幾乎總是存在,每天影響家庭生活。

你的父親可能會為了丟掉飯碗而感到難過;或者可能是因為悲傷已經是他人生的基本模式。第一種狀態是急性或情境型的,第二種則是長期並且常常是跨越世代而出現:例如,他原生家庭的基本模式也可能是悲傷的。

同樣的,你妹妹可能會因為她必須在學校話劇中表演而感到焦慮;她也可能是因為天生(或者已經養成了平常就會焦慮)的性情。焦慮的第一種表達是情境型的,一旦情境結束就不會焦慮了;第二種是持久型的,甚至可能是普遍存在的,會影響到家庭中的每個人。

如果你的原生家庭是這種類型,或現在正生活在悲傷或焦慮的家庭(或是既悲傷又焦慮),你很可能也會變得悲傷和焦慮。

持久型的焦慮,甚至可能是普遍存在的,會影響到家庭中的每個人。圖/Pixabay@Pexels

你是否因為具體和特定事件(例如快要考試或打考績了)才會經歷這些感受?或是這些感受是你生活中的長期模式,是你原始個性和家庭經歷的部分特徵?

家族治療師把家庭視為養成焦慮和悲傷等長期狀況的源頭,史蒂文.哈里斯 (Steven Harris) 和狄恩.巴思比 (Dean Busby) 兩位治療師解釋了莫瑞.包文 (Murray Bowen) 的家庭系統理論。

包文把家庭視為「封閉系統」,其中每個舉動和互動都會影響家中每個人,然後他們再用這個理論來理解「家庭焦慮」。

每個人和每個家庭在有生之年都會經歷兩種類型的「焦慮」:急性焦慮長期焦慮,其中長期焦慮會在世代間流傳。

相反的,當個人或家庭系統生活中發生重大心理社會型壓力源 (psychosocial stressor,經由人的認知判讀而造成個人的壓力)時,會出現急性焦慮。

急性焦慮的例子之一是,家裡有新生兒的誕生或家人過世、小孩離家上大學、發生危及生命的事件,或在家庭系統內發生的其他經歷。在理解個人的情感發展時,相較於創傷事件,家庭系統理論更重視持續進行的家庭過程。

事件可能突顯了家庭過程某些方面的特質,但是事件不等於過程。

這意味著,即使沒有出現特定事件引發這類感受,你也可能會經常感到悲傷或焦慮。因為在日常生活中,你可能會因為延伸的家庭系統促成這些感受,而感到悲傷和焦慮。

所以,你的感受會停留在家庭的高度悲傷和焦慮之中,這樣的循環在家庭問題中很常見 —— 包括你未來自己組成的家庭。

在悲傷或焦慮的家庭中做自己

如果悲傷和焦慮在你的家庭系統中循環,你能做什麼?

  • 要有智慧

    悲傷和焦慮都是人之常情:這兩個雙胞胎惡魔不會很快就離開我們人類。

    接受這類情緒的現實,並下定決心,你會開誠布公地處理這類情緒,才是上策。

  • 要意志堅強

    家裡的悲傷和焦慮會讓所有家人軟弱,他們可能會發現自己拐彎抹角、壓抑活力,並因此削弱自己的熱情。

    為了抵抗這種傾向,你每天要鍛鍊自己的意志力,就像你為了參加馬拉松或奧運比賽要接受訓練一樣。

  • 要沉著

    如果你正在與一群焦慮不安的家人打交道,他們的緊張和永無止境的擔憂會影響你的日子,那麼你的任務就是不要被他們焦慮的天性給牽著走,並且在所有令人心煩的能量當中,努力沉著以對。

    如果你周遭是焦慮的氛圍,沒有比練習沉著還更重要的技巧了。

    如果你周遭是焦慮的氛圍,沒有比練習沉著還更重要的技巧了。圖/Free-Photos@Pixabay
  • 要釐清事情

    花點時間讓自己學習當前心理健康領域的爭議話題,例如,你和其他家人經歷的是某種天生基因的障礙,還是你的感受不過就是對人生經歷的自然反應?

    試著找出結論,不同的結論會對你的人生產生重大的影響。

  • 要覺察

    注意你周遭實際發生的事情。如果你媽媽患了莫名的疾病,臥病在床,請注意,她可能是因為絕望、而非疾病導致如此下場;如果你弟弟開始抱怨他的老師,請注意,他近日難過消沉的情況可能是因為成績其實開始退步了;如果你外婆開始找出各種藉口不來拜訪你們,你該注意的其實是人會因為歲數增加而產生焦慮。

    悲傷和焦慮可能經常潛伏或隱藏在家庭生活中,情況超乎你的想像!

  • 要勇敢

    如果你覺得媽媽或弟弟近日沉浸在絕望的情緒裡,但是沒有人說出絕望的實際狀況和原因,你可能會想勇敢地向媽媽說「你太傷心了,你應該試著做點什麼事才對」,或者想對弟弟說「傑克,我知道你很不開心,我們可以談談嗎?」說出這些話需要勇氣,特別是當悲傷的事件涉及家中機密。

    但是,只要你有勇氣,一定能說出來。

  • 要專注當下

    人在焦慮時很難做到專注於當下。發現自己身處焦慮的環境時,通常第一反應往往是逃跑。如果你的家人散發出焦慮的能量,而你在他們身旁,想用心去感受、維持冷靜和明智,需要花很大的心力。

    當你注意到自己想要逃離家人時,對自己說:「我可以留下來,專注地去感受 ── 即使他們讓我感到焦慮。」

  • 適應力

    如果悲傷和焦慮滲透到你體內,現在已形成你個性的一部分,或是悲傷和焦慮已經是你原始個性的一部分,那麼它們一定會繼續回來挑戰你,你需要的就是運用適應力來對付它們。

    記住:擁有彈性及適應力的人,可以對付反覆悲傷和焦慮的挑戰!

傳送門:下篇中,以一個案例說明可以怎麼做,請見該如何在悲傷和焦慮的家庭中找到自己?《親情,也需要界限》下

——本文摘自《親情,也需要界限:認清 10 種家庭問題 ╳ 8 種告別傷害的方法,找回圓滿的自己》,2019 年 7 月,大好書屋

 

 

 

 


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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