【快訊】氧氣不夠了,細胞怎麼做?──2019年諾貝爾生醫獎

動物需要氧氣,好將食物變成有用的能量。我們對於氧氣的重要性非常了解,不過,細胞要如何面對不同的氧氣濃度變化做出調整,曾經是個謎題。

2019年諾貝爾生理或醫學獎得主:William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 等三人,發現了細胞如何感測並且適應氧氣濃度變化。他們發現了一種分子機制,細胞能利用這個機制去改變基因的活性,以適應不同的氧氣濃度。

這次的得獎者揭露了生物最重要的適應歷程之一,他們讓我們得以了解氧氣水平是如何影響細胞代謝和生理功能,此外,這些研究未來也有望在對抗貧血、癌症和其他疾病上提供一臂之力。

故事,先從氧氣開始說起

氧氣在地球大氣層中約占了 5 分之 1,是孕育生命不可或缺的存在,而在粒線體中,它們則可以幫助細胞將食物轉化成有用的能源。1931 年諾貝爾生醫獎得主 Otto Warburg 便發現這是個跟酵素有關的過程。

在漫長的演化過程中,動物的身體演化出了各種機制,以確保組織和細胞能夠獲得充足的氧氣。像是我們脖子兩側的巨大頸動脈,就含有分化過的細胞,可以偵測血液中的氧氣含量。1938 年的生醫獎得主 Corneille Heymans 便是發現人類可以透過頸動脈感測氧氣含量,而後直接與大腦溝通,以控制我們的呼吸頻率。

所以這次得獎的氧氣偵測應變機制到底是怎麼被發現的?

Semenza 在 1990 年代研究的早期,鑑別出調節依賴氧氣的化學反應的轉錄因子 HIF(Hypoxia Inducible Factor),並於1995 年將其純化複製。也發現 HIF 由兩部分組成:第一部分為當時新發現對氧氣敏感的 HIF-1α,以及第二部分,非氧氣調控的蛋白質──ARNT。

William Kaelin, Jr. 則在 1995 年開始 von Hippel-Lindau 抑癌基因的研究,並且在複製分離出此基因後,發現其可抑制 VHL 細胞系腫瘤的生長。

Ratcliffe 則在 1999 年找到了 VHL 與 HIF-1α 兩者間的關聯:VHL 會調節 HIF-1α 的轉譯後氧敏感降解。最後,Kaelin 與 Ratcliffe 團隊同時揭露了 VHL 調節 HIF-1α 依賴 HIF-1α 的羥基化──本身即是依賴氧存在的共價修飾。

當氧氣濃度低時(缺氧),HIF-1α 被保護而免於降解,並且聚積在細胞核,那裡和ARNT相結合,並且會和缺氧調節基因中特定的DNA序列 (HRE) 結合(1)。 當氧氣濃度正常時,HIF-1α會被蛋白酶迅速的降解(2)。氧氣透過在HIF-1α增加羥基(OH)來調節降解過程(3)。VHL蛋白可以識別並與HIF-1α 形成複合物,導致其以依賴氧氣的方式降解(4)。(圖:諾貝爾獎官網圖表中文化)

這三位研究者的工作讓我們得知了動物細胞中對於氧氣變化會於基因層面做出反應,經由 HIF 轉錄因子的表現,讓細胞得以直接即時反應。

氧氣感測到底為什麼這麼重要?

氧氣感測讓細胞在面對氧氣含量較少的環境中,可以調整生理機制,就像是我們在激烈運動時,肌肉所進行的調整,或是產生新血管、生產紅血球等等。我們的免疫系統和許多生理功能也都會因為氧氣感測機制而變動。此外,氧氣感測也被證實是胎兒發育階段中,控制正常血管形成、胎盤發育等等重要的一環。

對於很多疾病來說氧氣感測也非常重要:像是慢性腎功能衰竭的患者,常因缺氧、紅血球生成素 (EPO) 降低而受貧血所擾。EPO由腎臟中的細胞製造,對於紅血球的製造非常重要。

而氧氣調節的機制對於癌症來說也非常重要,在腫瘤中,氧氣調節機制會用來刺激血管形成並為癌細胞有效增生重塑代謝機制。

目前學術研究是和醫藥公司正在專注以這些研究內容為基礎開發藥物,希望可以藉由激發或阻擋這個氧氣感測機制,來介入不同的疾病。


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