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【快訊】氧氣不夠了,細胞怎麼做?──2019年諾貝爾生醫獎

PanSci_96
・2019/10/07 ・1429字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 579 ・九年級

動物需要氧氣,好將食物變成有用的能量。我們對於氧氣的重要性非常了解,不過,細胞要如何面對不同的氧氣濃度變化做出調整,曾經是個謎題。

2019年諾貝爾生理或醫學獎得主:William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 等三人,發現了細胞如何感測並且適應氧氣濃度變化。他們發現了一種分子機制,細胞能利用這個機制去改變基因的活性,以適應不同的氧氣濃度。

這次的得獎者揭露了生物最重要的適應歷程之一,他們讓我們得以了解氧氣水平是如何影響細胞代謝和生理功能,此外,這些研究未來也有望在對抗貧血、癌症和其他疾病上提供一臂之力。

故事,先從氧氣開始說起

氧氣在地球大氣層中約占了 5 分之 1,是孕育生命不可或缺的存在,而在粒線體中,它們則可以幫助細胞將食物轉化成有用的能源。1931 年諾貝爾生醫獎得主 Otto Warburg 便發現這是個跟酵素有關的過程。

在漫長的演化過程中,動物的身體演化出了各種機制,以確保組織和細胞能夠獲得充足的氧氣。像是我們脖子兩側的巨大頸動脈,就含有分化過的細胞,可以偵測血液中的氧氣含量。1938 年的生醫獎得主 Corneille Heymans 便是發現人類可以透過頸動脈感測氧氣含量,而後直接與大腦溝通,以控制我們的呼吸頻率。

所以這次得獎的氧氣偵測應變機制到底是怎麼被發現的?

Semenza 在 1990 年代研究的早期,鑑別出調節依賴氧氣的化學反應的轉錄因子 HIF(Hypoxia Inducible Factor),並於1995 年將其純化複製。也發現 HIF 由兩部分組成:第一部分為當時新發現對氧氣敏感的 HIF-1α,以及第二部分,非氧氣調控的蛋白質──ARNT。

William Kaelin, Jr. 則在 1995 年開始 von Hippel-Lindau 抑癌基因的研究,並且在複製分離出此基因後,發現其可抑制 VHL 細胞系腫瘤的生長。

Ratcliffe 則在 1999 年找到了 VHL 與 HIF-1α 兩者間的關聯:VHL 會調節 HIF-1α 的轉譯後氧敏感降解。最後,Kaelin 與 Ratcliffe 團隊同時揭露了 VHL 調節 HIF-1α 依賴 HIF-1α 的羥基化──本身即是依賴氧存在的共價修飾。

當氧氣濃度低時(缺氧),HIF-1α 被保護而免於降解,並且聚積在細胞核,那裡和ARNT相結合,並且會和缺氧調節基因中特定的DNA序列 (HRE) 結合(1)。 當氧氣濃度正常時,HIF-1α會被蛋白酶迅速的降解(2)。氧氣透過在HIF-1α增加羥基(OH)來調節降解過程(3)。VHL蛋白可以識別並與HIF-1α 形成複合物,導致其以依賴氧氣的方式降解(4)。(圖:諾貝爾獎官網圖表中文化)

這三位研究者的工作讓我們得知了動物細胞中對於氧氣變化會於基因層面做出反應,經由 HIF 轉錄因子的表現,讓細胞得以直接即時反應。

氧氣感測到底為什麼這麼重要?

氧氣感測讓細胞在面對氧氣含量較少的環境中,可以調整生理機制,就像是我們在激烈運動時,肌肉所進行的調整,或是產生新血管、生產紅血球等等。我們的免疫系統和許多生理功能也都會因為氧氣感測機制而變動。此外,氧氣感測也被證實是胎兒發育階段中,控制正常血管形成、胎盤發育等等重要的一環。

對於很多疾病來說氧氣感測也非常重要:像是慢性腎功能衰竭的患者,常因缺氧、紅血球生成素 (EPO) 降低而受貧血所擾。EPO由腎臟中的細胞製造,對於紅血球的製造非常重要。

而氧氣調節的機制對於癌症來說也非常重要,在腫瘤中,氧氣調節機制會用來刺激血管形成並為癌細胞有效增生重塑代謝機制。

目前學術研究是和醫藥公司正在專注以這些研究內容為基礎開發藥物,希望可以藉由激發或阻擋這個氧氣感測機制,來介入不同的疾病。

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PanSci_96
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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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科技魅癮_96
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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》