蛋白質折疊：內摩擦力扮演更重要的角色

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

AlphaFold的誕生：人工智慧的奇蹟

2018 年，Google 旗下的 DeepMind 團隊推出了第一代 AlphaFold，這是一款基於深度學習的 AI 模型，專門用於預測蛋白質的三維結構。AlphaFold 的命名取自「fold」一詞，意為折疊，指的是蛋白質在胺基酸鏈構成後迅速摺疊成其功能所需的三維結構。

AlphaFold 的突破在於其能夠預測出蛋白質折疊的可能性，這是一個傳統計算方法無法達到的領域。第一代 AlphaFold 在國際 CASP 比賽中取得了一定的成功，雖然其預測準確度尚未達到實驗室標準，但其潛力讓科學家們充滿期待。

為什麼蛋白質結構預測如此重要？

蛋白質是生命的基石，它們的功能取決於其複雜的三維結構。然而，僅靠實驗技術來解析蛋白質的結構既昂貴又耗時。過去科學家依賴於如 X 光晶體繞射等技術來解析蛋白質的結構，然而這種方法雖然精確，但往往需要數年時間來得出一個結論。

到目前為止，人類已知的蛋白質數據庫中，全球僅解析了大約 22 萬種蛋白質的結構，這遠遠不足以滿足生物學和醫學研究的需求。尤其是人類的許多蛋白質結構仍然未知，這成為阻礙醫學進步的一個主要瓶頸，特別是在藥物開發和疾病治療上，因此如何加速對蛋白質的結構的解析至關重要。

AlphaFold 2：技術飛躍

2020 年，AlphaFold 2 橫空出世，改進了多項技術，預測準確度大幅，幾乎達到了與實驗結果相媲美的程度。這一成就震驚了全球生物學界，許多科學家開始將 AlphaFold 2 應用於實際研究中。

AlphaFold 2 的成功源自於其三大技術革新：

• 注意力機制：模仿人類的思維模式，從大局出發，關注蛋白質結構中的每一個細節，進而提高預測的準確性。
• 多序列比對功能：通過搜尋類似的胺基酸序列，推斷新的蛋白質結構。
• 端到端預測模式：利用深度學習神經網路，不斷反饋預測結果，持續優化模型。

AlphaFold 3：下一代 AI 的力量

隨著 AlphaFold 2 的成功，DeepMind 並未停止其腳步。2024 年 5 月，AlphaFold 3 正式推出，這標誌著 AI 技術在生物學領域的又一個里程碑。AlphaFold 3 的改進再次吸引了科學界的目光，它強化了注意力機制，並引入了擴散模型，這使其能夠更快且更準確地預測複合蛋白質的結構。

擴散模型是一項關鍵技術，它能夠生成大量的可能蛋白質結構，並快速篩選出最可能的解答。與此同時，AlphaFold 3 還內建了「減幻覺」功能，這讓其在產生結果時能夠避免過多不切實際的預測，提升了結果的可信度。

AlphaFold 的實際應用：醫學與藥物開發

AlphaFold 3 的誕生，不僅是一個技術突破，還為醫學和藥物開發帶來了巨大的希望。過去，癌症治療中的標靶藥物需要經過漫長的實驗才能確定其作用原理，然而現在，通過 AlphaFold 的預測，科學家可以更加精確地針對癌細胞中的錯誤蛋白質，設計出更有效的藥物。

除此之外，AlphaFold 3 還在抗病毒藥物、抗生素以及阿茲海默症等領域展現了潛力。其能夠預測蛋白質與其他分子（如DNA、RNA）的交互作用，這使得研發新藥的過程大大加速。

AlphaFold 3 的挑戰與未來

儘管 AlphaFold 3 取得了驚人的進展，但其仍然面臨一些挑戰。首先，目前 AlphaFold 3 的模型尚未完全開源，這限制了研究人員對其內部運作的了解。為此，一些科學家已聯名要求 DeepMind 開放其程式碼，以便進行更深入的研究和應用。

不過，隨著 AlphaFold 3的逐步推廣，生物學家相信它將繼續改變生物學研究的方式。未來，這項技術有望在解決更多未解難題中發揮關鍵作用，並為醫學領域帶來更大的突破。

一個跨國團隊報告，對於一種所知不多的、幾乎發生在我們身體每個細胞的過程，有了新的理解。

蛋白質折疊（Protein folding）是這樣的過程：尚未折疊的胺基酸鍊因呈現（assume）其特定的形狀，因而具有特定的功能。這些功能非常廣泛：在人體內，蛋白質會折疊成為肌肉、荷爾蒙、酵素以及其他各種組成。

“這種蛋白質折疊過程仍是一大謎團，” UC Santa Barbara 物理學家 Everett Lipman 表示，他是「Quantifying internal friction in unfolded and intrinsically disordered proteins with single-molecule spectroscopy」這篇論文的作者之一。這篇論文發表在 PNAS 上。

Lipman 表示，一個蛋白質的最終形狀主要由未折疊鍊中，胺基酸成份的序列所決定。在此過程中，這些成份彼此相撞，且達到正確的配置時，胺基酸鍊通過其「過渡態（transition state）」並裝配妥當（snaps into place）。

“我們最終想要理解的是，一個蛋白質的化學物質順序如何決定它將要變成什麼，以及變成那樣的速度有多快，” Lipman 說。

利用 UCSB 物理系前畢業生 Shawn Pfeil 所開發的微流體混合技術，這個研究團隊，包括來自蘇黎世大學與德州大學的同僚，能夠監控個別蛋白質分子在折疊時，超級迅速的重新配置（reconfiguration）。

在微流體混合器（mixer）中，一種用來拆解（unravel）蛋白質的「變性劑（denaturant）」 化學物質被迅速稀釋，使得折疊得以在之前無法觸及的自然狀態下觀測到。這些測量證明，內摩擦（internal friction）在折疊過程中所扮演的角色，比先前實驗所能見到的還更加重要，當蛋白質從更密實的未折疊配置（在無變性劑的活細胞內會這樣）開始折疊時，尤其如此。

“在那些尺寸等級下，每樣東西都是由摩擦力所主宰，” Lipman 表示，將水中蛋白質分子的環境比喻成糖蜜（molasses）中的人體。分子間的摩擦力以及其液態環境是個問題，獨立於周遭溶劑的「乾」摩擦也一樣。

內摩擦力藉由減少胺基酸鍊探索不同配置（那也許會導致過渡態）的速率來減緩折疊過程。尋找其天然狀態 — 其最終形態 — 所花的時間愈長，在展開狀態下「卡住（get stuck）」的可能性愈高。

“當它展開時，它更容易陷入折疊錯誤的狀態，或著與其他未折疊的蛋白質聚集，” Lipman 說。錯誤折疊蛋白質的聚集被認為促成了許多類型的疾病，例如：類澱粉斑塊（amyloid plaques）與阿茲海默症有關。另一方面，未折疊以及未使用的蛋白質有可能被細胞再度分解成它的組成胺基酸。

雖然內摩擦力與聚集，或與某蛋白質之任何片段樣式（那會以相同方式影響其他蛋白質片段）間的關聯尚未證實，不過 Lipman 等人卻對於內摩擦力影響蛋白質折疊過程的程度，有更深入的理解。

“這些測量證實，在實際狀態下，內摩擦力在未折疊態的動力學中扮演一種重要的角色。若某個蛋白質折疊過程的模型未將之納入考量，那麼該模型得經過重新考慮，” 他說。

原始文獻:Andrea Soranno, Brigitte Buchli, Daniel Nettels,
Ryan R. Cheng, Sonja Muller-Spath, Shawn H. Pfeil,
Armin Hoffmann, Everett A. Lipman, Dmitrii E. Makarov, and
Benjamin Schuler
PNAS, Published online before print April 6, 2012,
doi: 10.1073/pnas.1117368109

資料來源:PHYSORG:In protein folding, internal friction may play a more significant role than previously thought[April 24, 2012 ]

轉載自only-perception