一個跨國團隊報告，對於一種所知不多的、幾乎發生在我們身體每個細胞的過程，有了新的理解。

蛋白質折疊（Protein folding）是這樣的過程：尚未折疊的胺基酸鍊因呈現（assume）其特定的形狀，因而具有特定的功能。這些功能非常廣泛：在人體內，蛋白質會折疊成為肌肉、荷爾蒙、酵素以及其他各種組成。

“這種蛋白質折疊過程仍是一大謎團，” UC Santa Barbara 物理學家 Everett Lipman 表示，他是「Quantifying internal friction in unfolded and intrinsically disordered proteins with single-molecule spectroscopy」這篇論文的作者之一。這篇論文發表在 PNAS 上。

Lipman 表示，一個蛋白質的最終形狀主要由未折疊鍊中，胺基酸成份的序列所決定。在此過程中，這些成份彼此相撞，且達到正確的配置時，胺基酸鍊通過其「過渡態（transition state）」並裝配妥當（snaps into place）。

“我們最終想要理解的是，一個蛋白質的化學物質順序如何決定它將要變成什麼，以及變成那樣的速度有多快，” Lipman 說。

利用 UCSB 物理系前畢業生 Shawn Pfeil 所開發的微流體混合技術，這個研究團隊，包括來自蘇黎世大學與德州大學的同僚，能夠監控個別蛋白質分子在折疊時，超級迅速的重新配置（reconfiguration）。

在微流體混合器（mixer）中，一種用來拆解（unravel）蛋白質的「變性劑（denaturant）」 化學物質被迅速稀釋，使得折疊得以在之前無法觸及的自然狀態下觀測到。這些測量證明，內摩擦（internal friction）在折疊過程中所扮演的角色，比先前實驗所能見到的還更加重要，當蛋白質從更密實的未折疊配置（在無變性劑的活細胞內會這樣）開始折疊時，尤其如此。

“在那些尺寸等級下，每樣東西都是由摩擦力所主宰，” Lipman 表示，將水中蛋白質分子的環境比喻成糖蜜（molasses）中的人體。分子間的摩擦力以及其液態環境是個問題，獨立於周遭溶劑的「乾」摩擦也一樣。

內摩擦力藉由減少胺基酸鍊探索不同配置（那也許會導致過渡態）的速率來減緩折疊過程。尋找其天然狀態 — 其最終形態 — 所花的時間愈長，在展開狀態下「卡住（get stuck）」的可能性愈高。

“當它展開時，它更容易陷入折疊錯誤的狀態，或著與其他未折疊的蛋白質聚集，” Lipman 說。錯誤折疊蛋白質的聚集被認為促成了許多類型的疾病，例如：類澱粉斑塊（amyloid plaques）與阿茲海默症有關。另一方面，未折疊以及未使用的蛋白質有可能被細胞再度分解成它的組成胺基酸。

雖然內摩擦力與聚集，或與某蛋白質之任何片段樣式（那會以相同方式影響其他蛋白質片段）間的關聯尚未證實，不過 Lipman 等人卻對於內摩擦力影響蛋白質折疊過程的程度，有更深入的理解。

“這些測量證實，在實際狀態下，內摩擦力在未折疊態的動力學中扮演一種重要的角色。若某個蛋白質折疊過程的模型未將之納入考量，那麼該模型得經過重新考慮，” 他說。

原始文獻:Andrea Soranno, Brigitte Buchli, Daniel Nettels,
Ryan R. Cheng, Sonja Muller-Spath, Shawn H. Pfeil,
Armin Hoffmann, Everett A. Lipman, Dmitrii E. Makarov, and
Benjamin Schuler
PNAS, Published online before print April 6, 2012,
doi: 10.1073/pnas.1117368109

資料來源:PHYSORG:In protein folding, internal friction may play a more significant role than previously thought[April 24, 2012 ]

轉載自only-perception

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為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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