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鴿子蛋鑽石不稀奇,獨步全球的 MIT 螢光奈米鑽石更吸睛!

研之有物│中央研究院_96
・2018/11/19 ・4653字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 564 ・九年級

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

中研院原子與分子科學研究所的張煥正特聘研究員,運用師承自李遠哲院士的離子束技術,製作出世界首創的螢光奈米鑽石,可應用於追蹤生物分子的運作機制、攜帶藥物分子、以及標示幹細胞和免疫細胞等等。

本文專訪張煥正,一探「螢光奈米鑽石」的原理,與堅持十多年的研究動力。後方是實驗室自製的小型離子加速器,可以用來製備螢光奈米鑽石。 攝影│張語辰

螢光奈米鑽石和一般鑽石有什麼不同?

首先我們從鑽石的結構談起,鑽石為 sp3 結構,也就是碳原子以四面體的方式架構,每個碳原子都與另外四個碳原子相接。這種堅固嚴密的四面體,讓鑽石成為自然界中最堅硬的物質。

鑽石中碳的 sp3 四面體結構,每一個碳原子有 4 個緊鄰的碳原子。
資料來源│〈碳奈米結構的美〉,作者:李偉立

因為鑽石碳原子的結構緊密、形成的晶格很小,其它較大的原子不易參雜;自然界中最常見的雜質是和碳原子大小相近的氮原子、硼原子,這些雜質也是彩鑽形成顏色的原因之一。奈米鑽石的結構和一般鑽石相似,但透過一些加工方法,可以讓奈米鑽石發出具有利用價值的光芒。

首先,我們用高溫高壓將碳元素合成奈米鑽石粉末,接著利用高能量的電子束或離子束轟擊,讓結構中產生空缺。再高溫加熱,促使空缺移動到參雜的氮原子旁,形成「氮-空缺顏色中心」(nitrogen-vacancy color center, NV),就成為會發光的「螢光奈米鑽石」。我們把它的英文命名為 Fluorescent Nanodiamond,縮寫 FND。

螢光奈米鑽石晶格結構中,可以看到空缺 (V) 在氮原子 (N) 旁邊,形成「氮-空缺顏色中心」,是發光的關鍵。黑色的球是碳原子。
資料來源│Acc. Chem. Res. 2016, 49, 3, 400-407
圖說重製│張語辰

奈米鑽石可以發光,關鍵是因為有上圖中的「氮-空缺顏色中心」。當含有「氮-空缺顏色中心」的奈米鑽石受到黃綠色光 (波長 500-600 nm) 照射,會發出波長大約是 700 nm 的紅光,這紅光可以透過光學顯微鏡偵測到。

螢光奈米鑽石有什麼功用?

螢光奈米鑽石所含的碳和氮,都是生物體內最常見的元素,因此與生物體具有高度的相容性,經檢測也發現這種材料的生物毒性非常低。所以我們可以把螢光奈米鑽石放到生物體內,藉由它所發出的紅光,來追蹤想追蹤之標的,例如幹細胞、免疫細胞等等。

圖片中的「生物組織近紅外窗口 (NIR Window)」,這段波長範圍剛好躲掉了人體血液、組織及水份的吸收帶,讓光能夠抵達人體深處。而螢光奈米鑽石發出的紅光(紅色曲線),波長大約 700 nm,可穿透生物組織,適合用於活體成像。
資料來源│〈螢光奈米鑽石〉,作者:張煥正

現今的生物醫學研究中,「細胞療法」相當熱門,也就是取用自身的免疫細胞、幹細胞,先在體外培養好,再打回體內進行治療。但是這些免疫細胞、幹細胞打回體內後,如何知道它們往哪跑?有沒有真的修復受傷的組織?這種情況就可以利用螢光奈米鑽石幫忙追蹤。

螢光奈米鑽石可以用來追蹤細胞的動向,也能測量細胞的數量。

舉例來說,我們團隊和中研院細胞與個體生物學研究所的游正博教授合作,將螢光奈米鑽石放到老鼠肺部的幹細胞內,並觀察確認不會影響到幹細胞的生長及功能,之後再將這些幹細胞打回肺部已經受傷的老鼠體內,讓幹細胞去修復受傷的肺部。

一週後,我們取出這隻老鼠的肺部組織,用共軛焦螢光學顯微鏡來觀察,尋找螢光奈米鑽石釋放的紅光,結果真的可以追蹤到幹細胞,也能看出打入的幹細胞跑到肺的哪個部位。這樣就能協助提供資訊,證明幹細胞的療效,或是優化之後的幹細胞治療方法。(註一)

利用螢光奈米鑽石追蹤幹細胞。
資料來源│〈螢光奈米鑽石〉,作者:張煥正
圖說重製│張語辰

因為螢光奈米鑽石和生物體高度相容,還能設計螢光奈米鑽石的尺寸大小,所以也能用來攜帶藥物分子,目前實驗測試在生物體內不會引起免疫和發炎反應。

例如,我們和中研院生物醫學科學研究所謝清河研究員、暨南大學應用化學系吳志哲教授合作,實驗用螢光奈米鑽石攜帶一種稱為肝素 (heparin) 的藥物。(註二)

很多血栓病患需要服用肝素,這種藥物有抗凝血作用,能夠把血栓分解掉;但肝素是小分子藥物,很容易穿過血管壁、跑到組織液中被代謝,造成病患必須持續服藥。因此我們把肝素接到大小 30 奈米左右的螢光奈米鑽石上,肝素藥物整體體積變大後就不會那麼容易穿過血管壁,透過小鼠模型實驗,可以在血液中停留較長時間,藥物作用時間拉長,也就可以降低服用的劑量。

螢光奈米鑽石未來的發展?

螢光奈米鑽石可以應用於生物醫學,但其實生物學家做實驗有自己的標準流程,因此我們主要是用螢光奈米鑽石來解決過去不能解決的問題,補足現有生物技術做不到的功能。

以前面介紹的老鼠肺部幹細胞標記為例,生物學家較習慣使用「螢光蛋白」來標示生物分子,運用螢光蛋白需對幹細胞做基因修改,但基因修改可能會影響幹細胞的功能。因此這方面的實驗其實很適合改用螢光奈米鑽石,因為不會對幹細胞的功能產生影響。

此外,奈米鑽石的螢光強度幾乎不會降低,非常穩定,維持個 100 年都沒問題(笑)。

至於其他熱門的生物應用奈米材料,例如奈米金、奈米碳管、石墨烯等,都被認為很可能對人體有毒。像是奈米金,金原子本身可能沒有毒性,但在製作奈米金的過程需要加入界面活性劑,界面活性劑則被認為可能有毒;但若不加入界面活性劑,奈米金原子又很容易聚在一起,而無法達到使用目的。

另外,奈米碳管和鑽石雖然都是由碳原子組成,但奈米碳管在製作過程中,需加入很多對人體有毒的金屬催化劑;加上奈米碳管的碳原子排列是 sp2 結構,也就是呈現三角形的平面結構,應用時若進行酸洗等表面加工修飾,很容易破壞 sp2 結構,所以也不太適合生物醫學實驗。

在未來發展上,螢光奈米鑽石受限的關鍵,在於目前美國食品藥品監督管理局 (FDA) 還沒核可進行人體實驗,因為 FDA 傾向核可生物可分解材料 (Biodegradable)。螢光奈米鑽石雖然對生物體內的細胞功能沒有影響,但不會被生物降解,所以目前螢光奈米鑽石的研究集中在小鼠、大鼠和迷你豬(註三)的臨床前實驗。

螢光奈米鑽石有什麼魔力,讓人想持續研究?

1997 年我想出「螢光奈米鑽石」這個點子,但那時還沒有適合的技術,經歷一段空窗期做不出來。直到 2005 年有了 Google ,我搜尋到其實中研院物理所就有加速器,可以用來轟擊奈米鑽石,就從那時開始研究螢光奈米鑽石,至今已經 13 年。

螢光奈米鑽石的製程條件很嚴苛,要說是什麼因素支持我持續研究,第一當然是,我覺得這真的很有趣(笑)。而這十多年來我們研究團隊也累積了許多世界領先的研究成果。像是最開始製作螢光奈米鑽石的材料,為了產生鑽石的「氮-空缺顏色中心」空缺,我們在實驗室建造了一台四萬電子伏特的離子加速器來進行量產,是全世界首次證明螢光奈米鑽石可以量產,國內外許多實驗室也來跟我們索取螢光奈米鑽石進行合作。

由於螢光奈米鑽石是我們第一個製造,算是 MIT (Made in Taiwan) 的產品,因此我們也堅守這個材料的命名權,將它正名為 FND (Fluorescent Nanodiamond)。我們實驗室自己量產 100 公克的螢光奈米鑽石也用不完,所以很歡迎提供給全世界有需要的團隊使用。各國團隊和我們合作索取、或購買螢光奈米鑽石的材料做研究都可以,但發論文時提到這個材料,我們會要求對方稱呼我們定訂的「FND」 這個名字。

目前全球使用螢光奈米鑽石的研究團隊超過 100 個,來自 20 個以上的國家。這些國外研究團隊的論文,除了發表於國際期刊如 Nature 及 Science,論文裡都會註明螢光奈米鑽石的材料產地是來自中研院,並引用我們團隊的研究成果,算是一種讓臺灣在國際間被看見的方式。

螢光奈米鑽石材料製備好,可以供給大家方便使用,這很重要,否則只是自己做高興而已。

基於對螢光奈米鑽石的熱愛,我們研究團隊也花了三年的時間寫了一本《Fluorescent Nanodiamonds》英文專書,有系統地介紹螢光奈米鑽石的原理、應用和發展等等。這是我這幾年最得意的一件事,不為了論文數量、升等壓力,純粹就只是想將喜愛的知識傳播出去。因為我們收到很多人邀稿,想說就自己寫一本書,沒想到寫了三年才完成了三百頁。過程要和學生討論,要找漂亮圖片,還要寫得有趣,真是不容易。

張煥正團隊著作的英文專書,介紹螢光奈米鑽石在生醫、物理、化學、天文等不同面向的應用與發展, 2018 年 11 月發表。
圖片來源│Google books

打造技術平台,讓大家想到螢光奈米鑽石就想到臺灣

至於未來的規劃,我們團隊正在建立「追蹤體內治療細胞之奈米技術平台」,簡單來說就是建立一個檢驗中心,協助大家運用螢光奈米鑽石做研究。只要你把樣品送過來,我們就能幫你將螢光奈米鑽石放入細胞、定量、回收、取得影像等等,完成這些標準流程。

其中定量是非常困難的技術,你可以想像,每次打入小鼠體內的螢光奈米鑽石總重量不到 10 微克,但一隻小鼠重量大約 10 克,之間的數量級差距達一百萬倍,要找到螢光奈米鑽石就像大海撈針。

因此我們希望發揮所擁有的技術優勢,訂一套標準作業程序 (SOP, standard operating procedures),協助合作的團隊進行生物分子標記、確認細胞療效等等。希望能做到當有團隊要驗證某種細胞療法有沒有效果時,就想到要拿來臺灣找我們進行檢驗。我認為這樣才有前瞻性,也能向全世界證明,臺灣的研究能力不容小覷。

延伸閱讀

本著作由研之有物製作,原文為《鑽石不只能求婚,還能用於生物醫學! MIT 螢光奈米鑽石》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

 

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook


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「血液病理診斷」導入 AI 應用,輔助醫師快速精準判讀、減輕負荷量

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/01/17 ・2491字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 台灣諾華 協助刊登,審定編號 TW2201057472。

  • 作者/許君咏

我們想讓你知道:

被喻為困難診斷疾病的骨髓增生性腫瘤,難在哪裡?由於「病理切片判讀」很難找出「兇手」,因此,林口長庚醫院與台灣諾華及雲象科技合作,將 AI 運用於血液病理診斷,有望幫助醫生進行快狠準的判讀,可以減少經驗多寡限制,以及減輕醫生的判讀的負荷量,更重要的是,為病患做出正確的診斷,幫助及早進行治療。

在血液癌症的診斷中,病理切片是必要條件之一,例如骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasm,簡稱 MPN),因為種類繁多,臨床症狀、病理變化及突變特徵重疊性高,過去需仰賴經驗豐富的臨床血液科及血液病理科醫師人工鑑定,然而對抗血液腫瘤就如同與時間賽跑,若無法立即提供判讀結果,延誤了治療時機,將影響病患存活率。

「骨髓增生性腫瘤」到底是什麼?

骨髓增生性腫瘤(MPN),以前稱為骨髓增生性疾病,是一組以一個或多個血細胞(白細胞,紅細胞,血小板和/或纖維細胞)過量產生為特徵的疾病。

首先,骨髓是人類的造血器官,它的重要功能就是產生造血幹細胞,之後這些造血幹細胞透過分化再生成不同的血細胞,例如紅血球、血小板、顆粒球、單核球等。而骨髓增生性腫瘤是一組罕見的血液癌症,會導致骨髓中產生過多的紅血球、白血球、血小板,根據 2016 世界衛生組織的分類,這組疾病中較常見有四類,各有不同的預後及治療方式,包括原發性血小板增多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維化(PMF),原發性骨髓纖維化又有兩種亞型:早期骨髓纖維化(pre PMF)及顯著骨髓纖維化(overt PMF)。

骨髓增生性腫瘤種類

至於確切的罹病原因目前並不清楚,科學家尚在研究中。林口長庚醫院血液科郭明宗醫師說:「骨髓增生性腫瘤臨床上常見有 3 種基因突變,分別是 JAK2V617,CALR,MPL。不論是後天的基因變異,或是環境因素等皆為可能致病因子,目前在臨床上面臨的最大挑戰不僅是治療,其實從診斷程序挑戰就已經開始。」

難如登天的「病理切片判讀」,究竟要如何找出「兇手」呢?

被喻為困難診斷疾病的骨髓性增生腫瘤,難在哪裡?

郭明宗醫師進一步說明,因骨髓性增生腫瘤屬於血液增生性疾病,和其他實體腫瘤不同的是,病患沒有明顯可觸及的腫塊,通常是因為出血、中風、脾腫大等併發症而求診,無法直接看出病因是什麼。這時醫生就像偵探一樣,必須從其他類似的症狀、血液檢查數值等尋找線索,列出可能的疾病名單,而最關鍵的證據除了基因變異之外就是「病理切片判讀」。因此, 2016 年世界衛生組織也將「骨髓切片」列為骨髓增生性腫瘤診斷的必要條件之一。

但最難的部分就在於「病理切片判讀」,林口長庚紀念醫院解剖病理部莊文郁副主任說:「骨髓切片主要是由血液病理次專科醫師進行判讀,而骨髓增生性腫瘤判讀的複雜度遠超乎一般人所能想像,病理醫師必須仔細評估各種造血細胞在顯微鏡下的數量及形態,特別是巨核細胞的形態特徵、數量及空間分布,才能得到精準的診斷。」

莊文郁主任實施病理切片判讀

也就是說,傳統的病理切片裡的血球型態與其他疾病極為相似,需由經驗豐富的醫生判讀,並進行診斷,然而人工判讀的缺點在於,難以取得客觀量化的數據,並且可能會有人為誤差。如前段提及骨髓增生性腫瘤有不同種類,預後和病程進展有極大差異,需要不同的治療策略。郭明宗醫師分享:「早期世界衛生組織尚未明確分類時為例,曾有 20% 的患者原先被診斷為原發性血小板增多症(ET),後續分類後重新診斷為早期骨髓纖維化(pre PMF)。」說明病理切片判讀在診斷上有一定的困難及複雜性。

病理切片耗人又講求經驗怎麼辦?AI 來幫忙!

莊文郁副主任說:「林口長庚每月有近萬個案例、高達上萬筆的病理玻片需要判讀,病理團隊每日皆須面臨龐大且急迫的病例,為了能及早且精準幫助病患確診,已全面將病理玻片數位化,為全台少數完成跨院區病理科數位化的醫療院所,可大大提升判讀方便性。」

這次合作跨界三方,結合不同優勢,林口長庚龐大的病理資料庫,雲象科技的 AI 技術,加上台灣諾華長期投入血液腫瘤研發治療的經驗,共同提升台灣血液腫瘤篩檢量能,幫助病患在進入急性期或惡化前獲得及時診斷及擬定適合的治療策略,延續病患生命並提升生活品質。

血液疾病的診斷與治療相當困難,然而因病患數不如其他器官癌症,故新技術如 AI 較不會第一時間應用在血液疾病上;不過,對血液疾病來說,以形態學為基礎的病理診斷扮演關鍵角色,而型形態辨識正是 AI 在醫療上能有最大發揮空間的面向。

這個概念就像是平常大家將合照上傳社群軟體,平台會透過自動人臉辨識系統,標記照片裡的朋友人名。運用 AI 進行深度學習,辨識骨髓玻片裡的細胞型態、特徵和空間分佈的情形,能夠提供量化且客觀的數據。

莊文郁副主任打趣地說,隨著時代與醫療的進步,AI 技術不僅可以認臉,也可以辨別極度困難與複雜的細胞了!

雲象科技骨髓切片判讀

而台灣諾華在癌症治療領域耕耘已久,諾華腫瘤(台灣)總經理陳喬松說:「身為全球製藥領導者,從第一代標靶治療到目前最新的細基因療法,建立了許多治療創新里程碑。」目前除了利用資料科學發展新興藥品外,諾華爲重新改善患者生活品質,並延長其存活期,亦發展大數據分析及 AI 技術,希冀幫助更多血液腫瘤病患及早診斷、治療,讓血液腫瘤的早期診斷向前邁出一大步。在 AI 的加持下,未來血液病理的發展,或許能夠和近年備受重視的分子和基因診斷攜手合作,更進一步加強疾病診斷與治療品質。

 

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