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鴿子蛋鑽石不稀奇,獨步全球的 MIT 螢光奈米鑽石更吸睛!

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

中研院原子與分子科學研究所的張煥正特聘研究員,運用師承自李遠哲院士的離子束技術,製作出世界首創的螢光奈米鑽石,可應用於追蹤生物分子的運作機制、攜帶藥物分子、以及標示幹細胞和免疫細胞等等。

本文專訪張煥正,一探「螢光奈米鑽石」的原理,與堅持十多年的研究動力。後方是實驗室自製的小型離子加速器,可以用來製備螢光奈米鑽石。 攝影│張語辰

螢光奈米鑽石和一般鑽石有什麼不同?

首先我們從鑽石的結構談起,鑽石為 sp3 結構,也就是碳原子以四面體的方式架構,每個碳原子都與另外四個碳原子相接。這種堅固嚴密的四面體,讓鑽石成為自然界中最堅硬的物質。

鑽石中碳的 sp3 四面體結構,每一個碳原子有 4 個緊鄰的碳原子。
資料來源│〈碳奈米結構的美〉,作者:李偉立

因為鑽石碳原子的結構緊密、形成的晶格很小,其它較大的原子不易參雜;自然界中最常見的雜質是和碳原子大小相近的氮原子、硼原子,這些雜質也是彩鑽形成顏色的原因之一。奈米鑽石的結構和一般鑽石相似,但透過一些加工方法,可以讓奈米鑽石發出具有利用價值的光芒。

首先,我們用高溫高壓將碳元素合成奈米鑽石粉末,接著利用高能量的電子束或離子束轟擊,讓結構中產生空缺。再高溫加熱,促使空缺移動到參雜的氮原子旁,形成「氮-空缺顏色中心」(nitrogen-vacancy color center, NV),就成為會發光的「螢光奈米鑽石」。我們把它的英文命名為 Fluorescent Nanodiamond,縮寫 FND。

螢光奈米鑽石晶格結構中,可以看到空缺 (V) 在氮原子 (N) 旁邊,形成「氮-空缺顏色中心」,是發光的關鍵。黑色的球是碳原子。
資料來源│Acc. Chem. Res. 2016, 49, 3, 400-407
圖說重製│張語辰

奈米鑽石可以發光,關鍵是因為有上圖中的「氮-空缺顏色中心」。當含有「氮-空缺顏色中心」的奈米鑽石受到黃綠色光 (波長 500-600 nm) 照射,會發出波長大約是 700 nm 的紅光,這紅光可以透過光學顯微鏡偵測到。

螢光奈米鑽石有什麼功用?

螢光奈米鑽石所含的碳和氮,都是生物體內最常見的元素,因此與生物體具有高度的相容性,經檢測也發現這種材料的生物毒性非常低。所以我們可以把螢光奈米鑽石放到生物體內,藉由它所發出的紅光,來追蹤想追蹤之標的,例如幹細胞、免疫細胞等等。

圖片中的「生物組織近紅外窗口 (NIR Window)」,這段波長範圍剛好躲掉了人體血液、組織及水份的吸收帶,讓光能夠抵達人體深處。而螢光奈米鑽石發出的紅光(紅色曲線),波長大約 700 nm,可穿透生物組織,適合用於活體成像。
資料來源│〈螢光奈米鑽石〉,作者:張煥正

現今的生物醫學研究中,「細胞療法」相當熱門,也就是取用自身的免疫細胞、幹細胞,先在體外培養好,再打回體內進行治療。但是這些免疫細胞、幹細胞打回體內後,如何知道它們往哪跑?有沒有真的修復受傷的組織?這種情況就可以利用螢光奈米鑽石幫忙追蹤。

螢光奈米鑽石可以用來追蹤細胞的動向,也能測量細胞的數量。

舉例來說,我們團隊和中研院細胞與個體生物學研究所的游正博教授合作,將螢光奈米鑽石放到老鼠肺部的幹細胞內,並觀察確認不會影響到幹細胞的生長及功能,之後再將這些幹細胞打回肺部已經受傷的老鼠體內,讓幹細胞去修復受傷的肺部。

一週後,我們取出這隻老鼠的肺部組織,用共軛焦螢光學顯微鏡來觀察,尋找螢光奈米鑽石釋放的紅光,結果真的可以追蹤到幹細胞,也能看出打入的幹細胞跑到肺的哪個部位。這樣就能協助提供資訊,證明幹細胞的療效,或是優化之後的幹細胞治療方法。(註一)

利用螢光奈米鑽石追蹤幹細胞。
資料來源│〈螢光奈米鑽石〉,作者:張煥正
圖說重製│張語辰

因為螢光奈米鑽石和生物體高度相容,還能設計螢光奈米鑽石的尺寸大小,所以也能用來攜帶藥物分子,目前實驗測試在生物體內不會引起免疫和發炎反應。

例如,我們和中研院生物醫學科學研究所謝清河研究員、暨南大學應用化學系吳志哲教授合作,實驗用螢光奈米鑽石攜帶一種稱為肝素 (heparin) 的藥物。(註二)

很多血栓病患需要服用肝素,這種藥物有抗凝血作用,能夠把血栓分解掉;但肝素是小分子藥物,很容易穿過血管壁、跑到組織液中被代謝,造成病患必須持續服藥。因此我們把肝素接到大小 30 奈米左右的螢光奈米鑽石上,肝素藥物整體體積變大後就不會那麼容易穿過血管壁,透過小鼠模型實驗,可以在血液中停留較長時間,藥物作用時間拉長,也就可以降低服用的劑量。

螢光奈米鑽石未來的發展?

螢光奈米鑽石可以應用於生物醫學,但其實生物學家做實驗有自己的標準流程,因此我們主要是用螢光奈米鑽石來解決過去不能解決的問題,補足現有生物技術做不到的功能。

以前面介紹的老鼠肺部幹細胞標記為例,生物學家較習慣使用「螢光蛋白」來標示生物分子,運用螢光蛋白需對幹細胞做基因修改,但基因修改可能會影響幹細胞的功能。因此這方面的實驗其實很適合改用螢光奈米鑽石,因為不會對幹細胞的功能產生影響。

此外,奈米鑽石的螢光強度幾乎不會降低,非常穩定,維持個 100 年都沒問題(笑)。

至於其他熱門的生物應用奈米材料,例如奈米金、奈米碳管、石墨烯等,都被認為很可能對人體有毒。像是奈米金,金原子本身可能沒有毒性,但在製作奈米金的過程需要加入界面活性劑,界面活性劑則被認為可能有毒;但若不加入界面活性劑,奈米金原子又很容易聚在一起,而無法達到使用目的。

另外,奈米碳管和鑽石雖然都是由碳原子組成,但奈米碳管在製作過程中,需加入很多對人體有毒的金屬催化劑;加上奈米碳管的碳原子排列是 sp2 結構,也就是呈現三角形的平面結構,應用時若進行酸洗等表面加工修飾,很容易破壞 sp2 結構,所以也不太適合生物醫學實驗。

在未來發展上,螢光奈米鑽石受限的關鍵,在於目前美國食品藥品監督管理局 (FDA) 還沒核可進行人體實驗,因為 FDA 傾向核可生物可分解材料 (Biodegradable)。螢光奈米鑽石雖然對生物體內的細胞功能沒有影響,但不會被生物降解,所以目前螢光奈米鑽石的研究集中在小鼠、大鼠和迷你豬(註三)的臨床前實驗。

螢光奈米鑽石有什麼魔力,讓人想持續研究?

1997 年我想出「螢光奈米鑽石」這個點子,但那時還沒有適合的技術,經歷一段空窗期做不出來。直到 2005 年有了 Google ,我搜尋到其實中研院物理所就有加速器,可以用來轟擊奈米鑽石,就從那時開始研究螢光奈米鑽石,至今已經 13 年。

螢光奈米鑽石的製程條件很嚴苛,要說是什麼因素支持我持續研究,第一當然是,我覺得這真的很有趣(笑)。而這十多年來我們研究團隊也累積了許多世界領先的研究成果。像是最開始製作螢光奈米鑽石的材料,為了產生鑽石的「氮-空缺顏色中心」空缺,我們在實驗室建造了一台四萬電子伏特的離子加速器來進行量產,是全世界首次證明螢光奈米鑽石可以量產,國內外許多實驗室也來跟我們索取螢光奈米鑽石進行合作。

由於螢光奈米鑽石是我們第一個製造,算是 MIT (Made in Taiwan) 的產品,因此我們也堅守這個材料的命名權,將它正名為 FND (Fluorescent Nanodiamond)。我們實驗室自己量產 100 公克的螢光奈米鑽石也用不完,所以很歡迎提供給全世界有需要的團隊使用。各國團隊和我們合作索取、或購買螢光奈米鑽石的材料做研究都可以,但發論文時提到這個材料,我們會要求對方稱呼我們定訂的「FND」 這個名字。

目前全球使用螢光奈米鑽石的研究團隊超過 100 個,來自 20 個以上的國家。這些國外研究團隊的論文,除了發表於國際期刊如 Nature 及 Science,論文裡都會註明螢光奈米鑽石的材料產地是來自中研院,並引用我們團隊的研究成果,算是一種讓臺灣在國際間被看見的方式。

螢光奈米鑽石材料製備好,可以供給大家方便使用,這很重要,否則只是自己做高興而已。

基於對螢光奈米鑽石的熱愛,我們研究團隊也花了三年的時間寫了一本《Fluorescent Nanodiamonds》英文專書,有系統地介紹螢光奈米鑽石的原理、應用和發展等等。這是我這幾年最得意的一件事,不為了論文數量、升等壓力,純粹就只是想將喜愛的知識傳播出去。因為我們收到很多人邀稿,想說就自己寫一本書,沒想到寫了三年才完成了三百頁。過程要和學生討論,要找漂亮圖片,還要寫得有趣,真是不容易。

張煥正團隊著作的英文專書,介紹螢光奈米鑽石在生醫、物理、化學、天文等不同面向的應用與發展, 2018 年 11 月發表。
圖片來源│Google books

打造技術平台,讓大家想到螢光奈米鑽石就想到臺灣

至於未來的規劃,我們團隊正在建立「追蹤體內治療細胞之奈米技術平台」,簡單來說就是建立一個檢驗中心,協助大家運用螢光奈米鑽石做研究。只要你把樣品送過來,我們就能幫你將螢光奈米鑽石放入細胞、定量、回收、取得影像等等,完成這些標準流程。

其中定量是非常困難的技術,你可以想像,每次打入小鼠體內的螢光奈米鑽石總重量不到 10 微克,但一隻小鼠重量大約 10 克,之間的數量級差距達一百萬倍,要找到螢光奈米鑽石就像大海撈針。

因此我們希望發揮所擁有的技術優勢,訂一套標準作業程序 (SOP, standard operating procedures),協助合作的團隊進行生物分子標記、確認細胞療效等等。希望能做到當有團隊要驗證某種細胞療法有沒有效果時,就想到要拿來臺灣找我們進行檢驗。我認為這樣才有前瞻性,也能向全世界證明,臺灣的研究能力不容小覷。

延伸閱讀

本著作由研之有物製作,原文為《鑽石不只能求婚,還能用於生物醫學! MIT 螢光奈米鑽石》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位


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關於作者

研之有物│中央研究院

研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。
網頁:研之有物
臉書:研之有物@Facebook

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