鴿子蛋鑽石不稀奇，獨步全球的 MIT 螢光奈米鑽石更吸睛！

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家：翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家？」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家，曾擔任兩屆中央研究院院長，任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面，翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師，共培養超過 500 位優秀弟子；他同時也是中研院、美國國家科學院的院士，更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士，向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿，他是斯克里普斯研究院（Scripps Research）與中研院合聘的研究人員，兩邊各自都有實驗室和學生，受訪當天他本人在美國加州，透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠，他是嘉義出生的子弟，初中考上臺南一中，高中三年級本已保送清華大學化學系，不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考，可惜生物不好，加上自己喜歡化學，便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業，退伍後他隨即投身於科學研究，算算日子，已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究，他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後，再跟王教授來到中研院擔任助理，當時（1972 年）正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」（類似大學的講師，目前已無此職位），前後服務長達 8 年，期間於 1977 年在職獲得碩士學位，碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成，是翁啟惠多年來的研究成果。

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文，小有所成，他依然希望更上層樓，因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造，接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲（George M. Whitesides）的指導。翁啟惠回憶，自己後來教育學生的理念與作法，多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下，翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位，又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究，1983 年他就成為德州農工大學（Texas A&M University）的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」，醣化學是什麼呢？翁啟惠解釋，維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質，以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外，翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端，而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處，正是出色的醣類合成能力！後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法、程式化一鍋合成法、醣晶片，到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題，都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅，不過其實到博士畢業前，他大部分仍著重於蛋白質的合成，直到獨當一面後，才正式投身醣類。因為在當時的學界，核酸、蛋白質才是顯學，醣化學是非常冷門的領域，即便今日也不算太熱門，更是難以想像應用於研究疾病。

因此，翁啟惠早期在美國當助理教授時，曾經無法申請到研究經費，甚至有計畫評審認為他誤入歧途，所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎（Presidential Young Investigator in Chemistry）的賞識，支持他站穩腳步，1987 年升任教授，才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門，而且難以合成，翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材？他的信心來自「酵素」 ，也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物，有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到，1970 年代分子生物學興起，新問世的基因改造潛力無窮，人造胰島素開啟生技產業的濫觴；但是 1980 年代時，化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素，實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調，很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家，但其實他本質上一直是化學家，探索分子層次的操作，研究醣分子與醣蛋白的有機合成，只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域，介於化學和生物的交界。

做出過人成績後，翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才，本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院（Scripps Research）半途冒出，院長勒納（Richer Lerner）親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域，正在招募人才，而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一，只收博士生，不僅有多位諾貝爾獎得主，更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶，他原本也對 Scripps 研究院不熟，Scripps 當時還沒有化學部門，但沒想到相談甚歡，1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授，一做就做到 2006 年。現在，Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

Scripps 研究院不僅環境怡人，學術資源也豐沛，讓翁啟惠能專注研究，而不必為經費擔憂。如今，他再度成為 Scripps 研究院的講座教授（Chair Professor），美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金，有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說，臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體，可是支持人才更重要， 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域，然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法，讓醣化學逐漸受到重視，他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士，接著又榮獲多項化學領域的一級大獎：2014 年得到沃爾夫獎（The Wolf Prize），2021 年是威爾許獎（Welch Award），2022 年又獲頒四面體獎（Tetrahedron Prize）。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎，也讓許多人好奇，再來會是諾貝爾化學獎嗎？

對於這個問題，翁啟惠認為可遇不可求，得獎也講究機運。不過每次獲獎，他都覺得是很好的鼓勵，激勵他繼續往前走。更重要的是，翁啟惠不是單打獨鬥，每次獎項表揚的成就，背後都是整個團隊的努力，因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢：遍布全世界的學生

說到培養人才，這也是翁啟惠的強項，可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得，翁啟惠眼睛炯炯有神，隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師，也是一輩子的志願。看到學生有成就，就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位，遍及世界各地，包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有，像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法，奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生，他特別指出必須加強兩點訓練：獨立思考與表達能力。

表達為什麼重要？試想，一個人花費多年辛苦取得學位，去應徵工作，卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達，才能讓人覺得你的工作重要，呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課，總是在他與學生第一次碰面立刻開始：「為什麼找我當指導教授？」。給他滿意的回答，才能成為他的學生，成績並非最優先的考量。

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」，讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體，反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析： 由學生獨立完成的成果，才會認為是自己的成績。否則即使成果再好，學生也可能覺得那是老師的東西，不是自己的成就。當學生獲得成功經驗，對自己有信心，此後便能更加獨立，建立正向循環。

另一方面，由於學生有大片空白可以填補，所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到，他有很多超乎預期的重要研究，是來自學生自己的嘗試。例如，研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年級仍苦無突破，翁啟惠建議他發揮寫程式的專長，果然順利完成發表，後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司，至今已工作超過 20 年。

不過，讓學生自己摸索，失敗怎麼辦？翁啟惠認為失敗為成功之基礎，學生經歷失敗，才能培養耐心，累積應付挫折的經驗，打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣，只要保持興趣，失敗也能學到新東西，而成功則能增強信心，有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生，與其等待老師指導，不如勇於嘗試、放手去做。

研究院院長時期：積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間，茁壯為世界第一流學者，各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才，自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識，促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣，並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準，他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要，有好的產業才能吸收廣泛的人才，例如臺灣的半導體產業，可以讓理工科系學生不愁出路，產生正向循環。

但另一方面，生物科技已成為各個科技大國的明星產業，臺灣每年有大批醫藥、生技的人才，卻沒有相應規模的產業，無法人盡其才。

為了推動生技產業，法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），與專家合作完成臺灣版本的法規，將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神，就是由政府補助學術研究，做出初步成果後，再技術轉移給業者尋求商業化，後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面，國家生技研究園區、中研院南部院區，都隨著翁啟惠的規劃步上軌道，讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然，產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為，如果學者發表的論文成果，同時也能促進產業，讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作，而是要慢慢建立起產學合作的文化，將研發成果回饋給社會。

往好處看，臺灣的生技產業與產值都持續進步中，而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身，為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢？時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——這是他少數獲得的生醫獎項之一，加上總統年青化學家獎，使他在美國學術界站穩腳步，也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始，初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂，跟著前輩們邊看邊學，解決一家又一家企業的疑難雜症，而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後，發現產學目標很不一樣，學者要優先發表論文，企業則是產品導向，講究解決問題。

訪談之中，翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如，有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜，避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻，那時很多重度菸癮者抽到頭痛，產品只能先緊急下架，菸商損失慘重；後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質，若短時間抽很多根菸，大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作，很多都和翁啟惠醣化學的本業無關，卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到，美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才，即便尚無業界經驗，也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到，美國東岸的新英格蘭周邊，是產業歷史最悠久的地區，也分佈許多老牌大企業；西岸的加州則不同，主要是新創小公司。不同地方各有特色，衍生出多變的產學文化。

相比之下，臺灣也具備潛力，就看經營出什麼文化。翁啟惠認為，我們已經建立民主自由的社會，若要更上層樓，臺灣萬萬不可孤立，要主動與國際交流，並發展自己的特色。

有交流，創意的火花才有可能碰撞，或許那個坐在你隔壁的人，就是未來的合作夥伴！翁啟惠提到，總部位於加州聖地牙哥，以基因定序闖出名號，至今仍蓬勃發展的因美納（Illumina）公司，其共同創辦人沃特（David Walt），正是他在麻省理工學院實驗室的同儕！有次邀請沃特到 Scripps 演講，剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者，演講結束之後，沃特便與兩位投資者私下討論，就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在！未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年，醣化學將近 40 年，翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力？」，一如談教育時的熱情，翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中，醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息，製作蛋白質行使功能，但是時常還要加上醣的參與，偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製，只能用化學合成，細胞表面佈滿的醣分子結構不對，功能就不同。

以抗體為例，抗體是一種醣蛋白，我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標，消滅病毒。相對卻少有人意識到，抗體的一端附著目標後，另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒，這步正是依靠醣分子，因此醣類會影響抗體的免疫功能。

相對的，病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒，假如病毒外頭的醣化修飾不同，也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒，感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗，翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性，研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑，並非將病毒露出來的表面設為目標，而是要去掉病毒外層的「醣」衣，也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變，躲避特定抗體，但是被醣基包裹的位置不太會變，或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗，若是成功，便有機會成為所謂的「廣效疫苗」，接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化，特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒（例如 SARS-CoV-2）。

除此之外，翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人，其難處在於，疫苗刺激產生抗體，辨識外來入侵的異物加以攻擊；但是癌細胞是人體細胞變異産生，上頭存在的成分正常細胞常常也有，設定癌細胞打擊，反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是，癌細胞外頭有些醣化修飾，不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子，適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者，正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待，最終是否能投入實戰，仍有待分曉。

關於醣化學，翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色，以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話：「興趣是研究的動力」

翁啟惠語重心長地提到，醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者，未來則要看能否引發年輕人的興趣，因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域，翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家，但是他提醒年輕人，跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好，跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色，積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求，但不懂得製造；電子業擅長製造，但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境，創造新的可能性。

最後，翁啟惠提醒學生，做研究一定要長期投入，深入鑽研，若是短短幾年就轉換領域，只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要，有興趣才有動力，而興趣的培養則來自日常的自我探索。

• 作者：蔡依橙 醫師

被汙名化的好疫苗：牛津 AZ

臺灣常說的 AZ 疫苗，其實是 The Oxford / AstraZeneca COVID-19 vaccine，也就是牛津與阿斯特捷利康公司 (AstraZeneca; AZ) 合作的產品，由牛津大學研發並做少量初始製造，接著由 AZ 處理大規模量產與全球配送。

這支疫苗的命運坎坷了些，不管在世界或是臺灣都是。

世界部分，AZ 疫苗因為是學術機構與商業藥廠的合作，磨合與臨床研究耽誤了一些時間，即使在審查最快速積極的自家主場英國，取得緊急授權的時間，也輸給輝瑞 BNT 疫苗 27 天。（2020 / 12 / 3 vs 2020 / 12 / 30）

臺灣部分，則因為某些可說與不可說的原因，有效煽動出一定要向中國上海復星買神藥的輿論，首先進來的 AZ 被汙名化成爛疫苗。如果你還記得的話，當時打氣非常低迷，AZ 被說得一文不值。想回顧這段經歷的，只要上網搜尋「AZ 爛疫苗」，就能看到很多偏離事實的離譜言論，而這也不過才一年前的事情而已。

立場聲明，我個人在 AZ 被罵得一文不值時，自行閱讀國外的期刊資料，以及許多傑出醫藥同行的歸納，認定 AZ 是很棒的疫苗。在沒有人要打，醫院還要到處拜託才能湊足 10 人以免浪費的時候，就去打了。而且，連我自己的太太、爸爸、媽媽也都接受注射，提早形成保護力。

多一種疫苗，多一種選擇

在討論疫苗時，我們首先該有的認識是，在這次全球危機中研發疫苗，並不是像死亡擂台一樣，一定要比誰最好，只有冠軍有存在價值。而是應該慶幸，人類文明相當多元，在最早的幾個疫苗研發團隊中，組織文化不同，動機不同，技術也各有不同。

技術來說，有 mRNA 技術也有腺病毒載體技術，萬一 mRNA 新技術失敗了，也有 AZ 的成熟技術平台，就算 AZ 也失敗，後續仍有 Novavax 和臺灣高端的次單位蛋白技術等著出場。

組織文化來說，輝瑞是用大型資本的力量支持 BNT 的科學研發、製造與配送；莫德納是小型新創生技公司，在技術與知識上做到頂尖，並自行取得資金擴張；牛津大學則是自詡「幫這個世界準備好應對災難需要的技術」的學術角色，找到願意以「非營利基礎」處理製造與分銷的 AZ 一起合作。三種協作模式，各自努力攻頂。

可能因為中華民國人習慣聯考比分數，把所有的學習成效，簡化為一個分數來決定一切，久了之後，連思考事情都很單一價值。

但事實上，疫苗有很多面向，像是保護力、抗體量、細胞免疫、保護力下降速度、疫苗輸送保存容易度、疫苗注射方便性等等。因為研發生技產品總有不確定性，用多種技術與多種產品去避險，並讓不同的國家能有不同的選擇，這樣才是最好的。

就像一個複雜且成熟的社會，應該要使用多元入學方式，培養多元人才、適才適所，才是正確的全社會繁榮方向。

這種「多樣性」有多麼重要，愛爾蘭很懂。在原產地中南美洲，馬鈴薯有數千種，種類繁多且千變萬化。哥倫布大交換後，進入歐洲，因其容易種植且熱量高，逐漸成為主要糧食作物，餵飽歐洲人以跳脫馬爾薩斯陷阱的人口崩潰。愛爾蘭農民認為，要種當然種最好的，於是幾乎只用最適合商業耕種的單一品種。

結果，馬鈴薯晚疫病一來，因基因單一，完全無抵抗能力，就造成長年的嚴重歉收與愛爾蘭大饑荒，在只有八百萬人口的愛爾蘭，造成一百萬人死亡、兩百萬人逃離家鄉成為海外移民，並讓存活下來的人們決心獨立，脫離英國。

馬鈴薯如此，疫苗也如此。如果我們只選一個最好的，也只用一個最好的，當這個「我們以為的最好疫苗」失效時，人類也會大量崩潰。

科學上來說，AZ 疫苗的第一劑效果相當不錯，完整接種後對變種病毒的防禦力也很好，一直到了加強劑的時代，才稍微淡出舞台。總之，牛津 AZ 疫苗，是個速度快、品質好、效果也相當不錯的疫苗。

而且，AZ 是救了臺灣的疫苗。在全世界疫情都嚴重，臺灣民眾恐慌，莫德納疫苗出口量不大，BNT 疫苗被中國與上海復星用政治因素阻擋時，AZ 不管透過 COVAX、透過捐贈、透過臺灣直接購買，都扛住了各種政治壓力與責任，持續到貨。

如果你忘記了，歡迎回顧當年媒體對 AZ 排山倒海的批評，會有恍如隔世的感覺。

這本書就是讓我們看看，對世界、對臺灣都很重要的 AZ 疫苗，是誰研發的？是怎麼研發的？

生物醫學研究領域的真實狀況

跟天下文化已經出的兩本書來比的話，《疫苗商戰》的記者角度，會把多線寫在一起，形成一個精彩且互相關聯的故事；《輝瑞登月任務》的 CEO 角度，則讓人很容易懂，了解輝瑞的價值與付出的努力，擴大影響力；這本《疫苗先鋒》，則完全流露出生物醫學科學家 做自己覺得對的事情根本不管你 擇善固執的獨特性格。

在這本書中，你可以看到生物醫學界從業者的辛苦，年輕研究人員靠著計畫生活，不知道今年的計畫結束後，下個計畫在哪裡。資深研究者如本書作者莎拉・吉爾伯特則自承，已經十年沒有親手做實驗，幾乎都在找錢找計劃，想辦法讓研究團隊繼續經營下去，在這種不確定性下，一邊也要養活一家五口。

如我們在《疫苗商戰》分享文中提到的靈魂拷問：是的，他們所從事的事情，有可能在機會來臨時，會改變世界，但過程可能很不順利，機會也可能永不到來。你願意從事這樣收入不穩定、研究產出不穩定、未來也不穩定的日子嗎？如果這是你的孩子呢？你願意看著他抱著其實自己也不太有信心的夢想，過著沒什麼保障的生活嗎？

這就是生物醫學研究領域的真實狀況。如果你自己在這領域工作，或者你的小孩有興趣走這領域發展生涯，我蠻建議可以看看這本的，作者們頗為真誠，美化程度並不高。

學者個性：誠實的本色

說到真誠，這兩位作者真的沒什麼在修飾的，像是牛津大學選擇 AZ 作為合作伙伴後，格林難掩失落：

「他們在製藥界的名氣顯然也很響亮，可是他們對於疫苗生產卻沒有什麼特別足以著稱的名聲。」

「⋯⋯這項決定，完全沒有徵詢過我們這些真的懂得如何製造疫苗的人。」

「新來的團隊成員感覺起來像我們實際上的新老闆。」

「他們絲毫沒有製造病毒載體的經驗⋯⋯我們必須反覆不斷的向阿斯特捷利康略有不同的各種成員組合說明一切，讓我們感到挫折。」

不過之後，他也毫無保留的肯定 AZ，對於量產製造、優化儲存與運送、協助低收入國家度過疫情的貢獻。是個好就說好，不好就說不好的個性。

科學的本質：承認未知，持續探索

另一個這本書與眾不同的地方，是對於未知的容忍度很高。

《疫苗商戰》的記者角度，以及《輝瑞登月任務》的廠商與執行長，為了可讀性，通常會讓整個故事交代得比較完整且清楚。用白話說，就是有坑就要填，不能挖了坑之後不去填，因為沒填的坑，會令人產生不確定感，持續侵蝕讀者的心。

但科學最重要的特色（尤其對比於宗教），就是承認我們有很多事情不知道，但這種狀態並不舒服，是違反人類本能的。而本書也很清晰地呈現了這種狀態，以及這些科學家們與未知共存的樣貌。

像是 AZ 所做的臨床試驗，為什麼會有一組人第一劑只給半劑量？（這部分書中有說明，但最終也沒有從原理上解決，而是從流程上解決：直接用 qPCR 測定，而非分光光度法。）又為什麼半劑量的反倒效果更好？作者作為科學家，並不知道這些問題的答案，也不會假裝他們知道，就把這些明白的寫在書裡。

人生，很多事情不會知道答案的，這也是科學的真實狀態。有些事情，就是需要經過幾個世代，才能明白。

牛津大學的自許：延續大英帝國的驕傲

AZ 疫苗的價格，一劑只要 4 元美金，約 120 元新台幣，這是牛津大學在找合作廠商時，要求以非營利基礎，所確定下來的。為什麼牛津大學會有這種救人淑世的情懷？這個跟英國歷史有關。

牛津大學校史 900 年，完整經過大航海時代，協助英國成為日不落帝國，培養大量殖民官員、傳教士與帝國擁護者，伴隨英國成功殖民美洲，然後失去北美十三州殖民地，再重新找到自我認同，認為自己是為印度等未開化地區帶來文明的指導者。像是這張有名的畫作中，稚嫩的印度人，在英國人的牽引下，學習文明、禮節、教養。（英國觀點）

哈拉瑞的書也提過，科學與帝國相輔相成。對大英帝國來說，這些熱帶的、貧窮的、世界的人民，需要英國的幫助，英國也需要更好的科學，去開發殖民地的資源，減少殖民地的疾病，於是設置了「植物園」與「熱帶醫學研究」。

「熱帶醫學」這個詞，代表有個殖民母國，想要了解位在熱帶的殖民地的各種醫學知識。相對的，你就不會特別稱殖民母國的醫學叫做「溫帶醫學」，因為殖民母國的醫學，就。是。醫學。當然，因為「熱帶醫學」這個領域也累積了很多知識，而且這個詞表面上看沒什麼歧視意味，所以就保留下來，在今天，多數時候這個詞彙被看做是中性的。

牛津 AZ 疫苗的臨床試驗，就是在牛津大學的「臨床疫苗與熱帶醫學中心」開始的。

即使英國在兩次世界大戰後，失去了全球帝國的地位，但那種驕傲和自我期許還在：為全世界的危機做準備，為有需要但沒資源的人做準備。「熱帶醫學」在英國，也做為一門學科，繼續流傳下來，並在人類危機出現時，重現了大英帝國的科技驕傲。

人類世界的兩面性

以上，並沒有批評牛津大學或 AZ 的意思，我個人相當尊敬挺身而出的牛津大學科學家們，與承擔製造與物流並賭上自家品牌的 AZ。舉這個例子，只是想要說明人類世界的複雜。

在這場人類共同克服疫情的戰役中，被認為邪惡的資本，其實並不那麼邪惡；被貼上正向價值的學術領域，也有著不適合一直拿出來說的歷史脈絡；被認為終將勝利的科學，仍有很多事情不知道；被視作英雄的疫苗研發者，在這之前也只是個苦於幫實驗室找到資金的、被生活壓得喘不過氣的，生命科學從業人員。

這一系列的疫苗出版，讓我們看見的，是這些辛苦與困頓的人們，所共同堆砌出的偉大。

——本文為《疫苗先鋒：新冠疫苗的科學戰》書評，2022 年 2 月，天下文化出版。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位

中研院原子與分子科學研究所的張煥正特聘研究員，運用師承自李遠哲院士的離子束技術，製作出世界首創的螢光奈米鑽石，可應用於追蹤生物分子的運作機制、攜帶藥物分子、以及標示幹細胞和免疫細胞等等。

螢光奈米鑽石和一般鑽石有什麼不同？

首先我們從鑽石的結構談起，鑽石為 sp³ 結構，也就是碳原子以四面體的方式架構，每個碳原子都與另外四個碳原子相接。這種堅固嚴密的四面體，讓鑽石成為自然界中最堅硬的物質。

因為鑽石碳原子的結構緊密、形成的晶格很小，其它較大的原子不易參雜；自然界中最常見的雜質是和碳原子大小相近的氮原子、硼原子，這些雜質也是彩鑽形成顏色的原因之一。奈米鑽石的結構和一般鑽石相似，但透過一些加工方法，可以讓奈米鑽石發出具有利用價值的光芒。

首先，我們用高溫高壓將碳元素合成奈米鑽石粉末，接著利用高能量的電子束或離子束轟擊，讓結構中產生空缺。再高溫加熱，促使空缺移動到參雜的氮原子旁，形成「氮-空缺顏色中心」(nitrogen-vacancy color center, NV)，就成為會發光的「螢光奈米鑽石」。我們把它的英文命名為 Fluorescent Nanodiamond，縮寫 FND。

奈米鑽石可以發光，關鍵是因為有上圖中的「氮-空缺顏色中心」。當含有「氮-空缺顏色中心」的奈米鑽石受到黃綠色光 (波長 500-600 nm) 照射，會發出波長大約是 700 nm 的紅光，這紅光可以透過光學顯微鏡偵測到。

螢光奈米鑽石有什麼功用？

螢光奈米鑽石所含的碳和氮，都是生物體內最常見的元素，因此與生物體具有高度的相容性，經檢測也發現這種材料的生物毒性非常低。所以我們可以把螢光奈米鑽石放到生物體內，藉由它所發出的紅光，來追蹤想追蹤之標的，例如幹細胞、免疫細胞等等。

現今的生物醫學研究中，「細胞療法」相當熱門，也就是取用自身的免疫細胞、幹細胞，先在體外培養好，再打回體內進行治療。但是這些免疫細胞、幹細胞打回體內後，如何知道它們往哪跑？有沒有真的修復受傷的組織？這種情況就可以利用螢光奈米鑽石幫忙追蹤。

螢光奈米鑽石可以用來追蹤細胞的動向，也能測量細胞的數量。

舉例來說，我們團隊和中研院細胞與個體生物學研究所的游正博教授合作，將螢光奈米鑽石放到老鼠肺部的幹細胞內，並觀察確認不會影響到幹細胞的生長及功能，之後再將這些幹細胞打回肺部已經受傷的老鼠體內，讓幹細胞去修復受傷的肺部。

一週後，我們取出這隻老鼠的肺部組織，用共軛焦螢光學顯微鏡來觀察，尋找螢光奈米鑽石釋放的紅光，結果真的可以追蹤到幹細胞，也能看出打入的幹細胞跑到肺的哪個部位。這樣就能協助提供資訊，證明幹細胞的療效，或是優化之後的幹細胞治療方法。（註一）

因為螢光奈米鑽石和生物體高度相容，還能設計螢光奈米鑽石的尺寸大小，所以也能用來攜帶藥物分子，目前實驗測試在生物體內不會引起免疫和發炎反應。

例如，我們和中研院生物醫學科學研究所謝清河研究員、暨南大學應用化學系吳志哲教授合作，實驗用螢光奈米鑽石攜帶一種稱為肝素 (heparin) 的藥物。（註二）

很多血栓病患需要服用肝素，這種藥物有抗凝血作用，能夠把血栓分解掉；但肝素是小分子藥物，很容易穿過血管壁、跑到組織液中被代謝，造成病患必須持續服藥。因此我們把肝素接到大小 30 奈米左右的螢光奈米鑽石上，肝素藥物整體體積變大後就不會那麼容易穿過血管壁，透過小鼠模型實驗，可以在血液中停留較長時間，藥物作用時間拉長，也就可以降低服用的劑量。

螢光奈米鑽石未來的發展？

螢光奈米鑽石可以應用於生物醫學，但其實生物學家做實驗有自己的標準流程，因此我們主要是用螢光奈米鑽石來解決過去不能解決的問題，補足現有生物技術做不到的功能。

以前面介紹的老鼠肺部幹細胞標記為例，生物學家較習慣使用「螢光蛋白」來標示生物分子，運用螢光蛋白需對幹細胞做基因修改，但基因修改可能會影響幹細胞的功能。因此這方面的實驗其實很適合改用螢光奈米鑽石，因為不會對幹細胞的功能產生影響。

此外，奈米鑽石的螢光強度幾乎不會降低，非常穩定，維持個 100 年都沒問題（笑）。

至於其他熱門的生物應用奈米材料，例如奈米金、奈米碳管、石墨烯等，都被認為很可能對人體有毒。像是奈米金，金原子本身可能沒有毒性，但在製作奈米金的過程需要加入界面活性劑，界面活性劑則被認為可能有毒；但若不加入界面活性劑，奈米金原子又很容易聚在一起，而無法達到使用目的。

另外，奈米碳管和鑽石雖然都是由碳原子組成，但奈米碳管在製作過程中，需加入很多對人體有毒的金屬催化劑；加上奈米碳管的碳原子排列是 sp² 結構，也就是呈現三角形的平面結構，應用時若進行酸洗等表面加工修飾，很容易破壞 sp² 結構，所以也不太適合生物醫學實驗。

在未來發展上，螢光奈米鑽石受限的關鍵，在於目前美國食品藥品監督管理局 (FDA) 還沒核可進行人體實驗，因為 FDA 傾向核可生物可分解材料 (Biodegradable)。螢光奈米鑽石雖然對生物體內的細胞功能沒有影響，但不會被生物降解，所以目前螢光奈米鑽石的研究集中在小鼠、大鼠和迷你豬（註三）的臨床前實驗。

螢光奈米鑽石有什麼魔力，讓人想持續研究？

1997 年我想出「螢光奈米鑽石」這個點子，但那時還沒有適合的技術，經歷一段空窗期做不出來。直到 2005 年有了 Google ，我搜尋到其實中研院物理所就有加速器，可以用來轟擊奈米鑽石，就從那時開始研究螢光奈米鑽石，至今已經 13 年。

螢光奈米鑽石的製程條件很嚴苛，要說是什麼因素支持我持續研究，第一當然是，我覺得這真的很有趣（笑）。而這十多年來我們研究團隊也累積了許多世界領先的研究成果。像是最開始製作螢光奈米鑽石的材料，為了產生鑽石的「氮-空缺顏色中心」空缺，我們在實驗室建造了一台四萬電子伏特的離子加速器來進行量產，是全世界首次證明螢光奈米鑽石可以量產，國內外許多實驗室也來跟我們索取螢光奈米鑽石進行合作。

由於螢光奈米鑽石是我們第一個製造，算是 MIT (Made in Taiwan) 的產品，因此我們也堅守這個材料的命名權，將它正名為 FND (Fluorescent Nanodiamond)。我們實驗室自己量產 100 公克的螢光奈米鑽石也用不完，所以很歡迎提供給全世界有需要的團隊使用。各國團隊和我們合作索取、或購買螢光奈米鑽石的材料做研究都可以，但發論文時提到這個材料，我們會要求對方稱呼我們定訂的「FND」 這個名字。

目前全球使用螢光奈米鑽石的研究團隊超過 100 個，來自 20 個以上的國家。這些國外研究團隊的論文，除了發表於國際期刊如 Nature 及 Science，論文裡都會註明螢光奈米鑽石的材料產地是來自中研院，並引用我們團隊的研究成果，算是一種讓臺灣在國際間被看見的方式。

螢光奈米鑽石材料製備好，可以供給大家方便使用，這很重要，否則只是自己做高興而已。

基於對螢光奈米鑽石的熱愛，我們研究團隊也花了三年的時間寫了一本《Fluorescent Nanodiamonds》英文專書，有系統地介紹螢光奈米鑽石的原理、應用和發展等等。這是我這幾年最得意的一件事，不為了論文數量、升等壓力，純粹就只是想將喜愛的知識傳播出去。因為我們收到很多人邀稿，想說就自己寫一本書，沒想到寫了三年才完成了三百頁。過程要和學生討論，要找漂亮圖片，還要寫得有趣，真是不容易。

打造技術平台，讓大家想到螢光奈米鑽石就想到臺灣

至於未來的規劃，我們團隊正在建立「追蹤體內治療細胞之奈米技術平台」，簡單來說就是建立一個檢驗中心，協助大家運用螢光奈米鑽石做研究。只要你把樣品送過來，我們就能幫你將螢光奈米鑽石放入細胞、定量、回收、取得影像等等，完成這些標準流程。

其中定量是非常困難的技術，你可以想像，每次打入小鼠體內的螢光奈米鑽石總重量不到 10 微克，但一隻小鼠重量大約 10 克，之間的數量級差距達一百萬倍，要找到螢光奈米鑽石就像大海撈針。

因此我們希望發揮所擁有的技術優勢，訂一套標準作業程序 (SOP, standard operating procedures)，協助合作的團隊進行生物分子標記、確認細胞療效等等。希望能做到當有團隊要驗證某種細胞療法有沒有效果時，就想到要拿來臺灣找我們進行檢驗。我認為這樣才有前瞻性，也能向全世界證明，臺灣的研究能力不容小覷。

延伸閱讀

• 張煥正的個人網頁
• 科普文章〈螢光奈米鑽石〉，作者：張煥正
• 演講影片〈奈米鑽石的前世今生〉，講者：張煥正
• 演講影片〈居禮夫人的奈米螢光寶石〉，講者：張煥正
• (註一) T.-J. Wu, Y.-K. Tzeng, W.-W. Chang, C.-A. Cheng, Y. Kuo, C.-H. Chien, H.-C. Chang, and J. Yu, “Tracking the engraftment and regenerative capabilities of transplanted lung stem cells using fluorescent nanodiamonds,” Nat. Nanotechnol. 8, 682–689 (2013).
• (註二) H.-C. Li, F.-J. Hsieh, C.-P. Chen, M.-Y. Chang, P. C. H. Hsieh, C.-C. Chen, S.-U. Hung, C.-C. Wu, and H.-C. Chang, “The hemocompatibility of oxidized diamond nanocrystals for biomedical applications,” Sci. Rep. 3, 3044 (2013)
• (註三) L.-J. Su, M.-H. Wu, Y. Y. Hui, B.-M. Chang, L. Pan, P.-C. Hsu, Y.-T. Chen, H.-N. Ho, Y.-H. Huang, T.-Y. Ling, H.-H. Hsu, and H.-C. Chang, “Fluorescent nanodiamonds enable quantitative tracking of human mesenchymal stem cells in miniature pigs,” Sci. Rep. 7, 45607 (2017)
• W. W.-W. Hsiao, Y. Y. Hui, P.-C. Tsai, and H.-C. Chang, “Fluorescent nanodiamond: A versatile tool for long-term cell tracking, super-resolution imaging, and nanoscale temperature sensing,” Acc. Chem. Res. 49, 400–407 (2016).
• V. Vaijayanthimala, P.-Y. Cheng, S.-H. Yeh, K.-K. Liu, C.-H. Hsiao, J.-I. Chao, and H.-C. Chang, “The long-term stability and biocompatibility of fluorescent nanodiamond as an in vivo contrast agent,” Biomaterials 33, 7794–7802 (2012).
• S.-J. Yu, M.-W. Kang, H.-C. Chang, K.-M. Chen, and Y.-C. Yu, “Bright fluorescent nanodiamonds: No photobleaching and low cytotoxicity,” J. Am. Chem. Soc. 127, 17604–17605 (2005).

本著作由研之有物製作，原文為《鑽石不只能求婚，還能用於生物醫學！ MIT 螢光奈米鑽石》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物，泛科學為宣傳推廣執行單位

為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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