揭開人體的基因密碼！——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

你身邊也有憂鬱症的朋友嗎？根據世界衛生組織 2021 年的報告顯示，全球有超過 3.5 億人受憂鬱症所苦；在臺灣，衛福部統計調查指出，約有 200 萬人罹患憂鬱症，其中，重度憂鬱症患者更超過五成，約 125 萬人。罹患憂鬱症的人會出現 2 週以上的情緒低潮、食慾不振、失眠、自責、有輕生念頭等症狀，嚴重者會無法集中精神，進而影響到工作及生活──憂鬱症已然是 21 世紀不可忽視的健康殺手！

憂鬱症不只是「心病」，也是「腦病」

過去，人們總認為憂鬱症只跟心情不好有關，但其實是大腦也生病了。人腦內有一套情緒自動調節機制，情緒的產生與邊緣系統、下視丘、大腦皮質等區域有關，而若要抑制情緒，則由掌管理性思考的前額葉負責。前額葉也是人腦中主動抑制憂鬱症狀最重要的腦區，一般人在遇到壓力大或憤怒的狀況時，能在短時間內平息下來，就是因為有前額葉幫忙踩剎車，抑制衝動的行為。即使遇到令人非常生氣的事情，也能透過找人討論、看書或爬文等等，讓心態改變，化解情緒危機。然而，憂鬱症患者的情緒調節功能失常，包括：前額葉、杏仁核、海馬迴……等，導致即使沒有任何外力干擾，也會陷入情緒低潮，且無論怎麼溝通都無效。

「頑固型憂鬱症」並非無藥可醫

臺北榮民總醫院精神部社區復健精神科主任李正達醫師表示， 一般的憂鬱症患者，大腦功能雖然出問題，但仍有一定的控管能力，透過服藥或心理治療就能有不錯的效果，但若是頑固型憂鬱症（TRD）患者，大腦的情緒迴路異常會更加明顯，使得患者一直被負面思維綁架。李正達醫師表示，在這種狀況下，吃藥不一定有效，且這類患者腦部的情緒迴路出問題的地方不盡相同。因此，他投入頑固型憂鬱症及腦刺激治療的研究，發現以磁脈衝活化神經元的經顱磁刺激術（TMS）治療憂鬱症成效不錯，且為非侵入性的治療方式，對藥物治療反應不佳的患者來說，是一大福音。

頑固型憂鬱症的額葉功能之所以表現失常，與大腦中的興奮性神經傳導物質和抑制性神經傳導物質的失衡有關。對此，李正達醫師表示，可用 TMS 治療患者的情緒迴路，讓上述分子的表現正常化，進而有效改善症狀。此外，他也提到美國已上市能夠調控上述神經傳導物質的新藥，透過鼻噴劑、注射，甚至未來也會有口服的方式，快速平衡大腦的情緒控管系統。

結合 AI 科技，找到適合的療法

李正達醫師提及 TMS 有不同的刺激方式，目前 TMS 雖然有效，但為病患找到合適的打法才是關鍵，不然有些個案已經長期陷入負面情緒，有著想不開的念頭，若又遇到治療無效，會增加病人的挫敗感，甚至錯過挽救情緒的黃金時機。對此，他也分享，目前最新的研究可運用新科技，例如：結合腦影像學跟人工智慧（AI），透過蒐集與分析過去做過腦波且成效較好的病患數據，幫助未來要施打 TMS 的患者，更快篩選出合適的治療方式。

補充深海魚油，有效緩解憂鬱症

除了 TMS 能造福憂鬱症患者外，憂鬱症也可以透過營養補充的方式，讓病情好轉。臺灣身心醫學專家、中國醫藥大學安南醫院副院長的蘇冠賓醫師提到，許多精神醫學研究顯示，飲食習慣與精神健康有直接的關聯，而特定營養素的單獨療法或合併療法也有一定的療效。世界營養精神醫學會（ISNPR）發表的臨床指引和治療共識的論文中提到，推薦透過調整飲食、補充保健食品及類藥劑營養品，來幫助增進精神健康。其中，蘇冠賓醫師的研究團隊針對 Omega-3 脂肪酸，即深海魚油，進行多項跨國研究，發現 Omega-3 對於焦慮有低到中度的療效，也發現 Omega-3 可用於治療兒童過動症；蘇醫師的團隊也與英國倫敦國王學院（King’s College London）合作研究發現，當憂鬱症患者攝取 Omega-3 多元不飽和脂肪酸時，可有效減輕人體發炎反應，並且改善憂鬱症的症狀。此外，蘇冠賓醫師的團隊也致力於尋找腦疾病的致病機轉及創新治療，包含：重覆性經顱磁刺激（rTMS）、針灸、經顱光刺激等創新療法，希望提供病患更多元、更有效的治療方式。

大腦與情感的連結，超乎你的想像

大腦的活動與人類的情感表達有著密切關連，隨著腦科學的進步，新興的研究工具如功能性磁振造影（fMRI）、腦電圖（EEG）、TMS 等技術出現，更能幫助科學家清楚地看到大腦裡的分子影像及變化，不僅重新定義了精神疾病，幫助憂鬱症的治療，還能解釋為什麼人們在購物時會有「腦波弱」的現象，如何看待人類的同理心、道德與正義，甚至可應用到法治層面如測謊等等。

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「大腸直腸癌患者，確診時已出現多處肝臟、淋巴結轉移的情形並不罕見。」臺北榮民總醫院外科部大腸直腸外科黃聖捷醫師指出，「大腸癌的發展主要以息肉基因突變、漸進式累積的方式形成，因此早期發現並切除息肉，可以避免發展為癌細胞，達到疾病預防的效果。黃聖捷醫師說，世界各國皆大力廣糞便潛血篩檢，主要目的是發現息肉，在還沒有癌化之前就把它處理掉。」

大腸直腸癌初期症狀不明顯，許多早期癌症患者只能靠健康檢查發現。黃聖捷醫師說，第一期大腸直腸癌通常是透過健康檢查才被診斷出來，因為癌細胞在早期時體積不大，且沒有向外侵犯，腸子本身又沒有感覺神經，因此不會有症狀。直到中晚期，腫瘤佔據一定體積才會造成排便異常、腹脹等症狀。由於腫瘤細胞不穩定容易出血，所以能在糞便中發現出血的情況。

「大腸直腸癌初期完全沒有症狀！」黃聖捷醫師說，「相關症狀都需要腫瘤長到一定大小，佔據一定空間後才會出現，因此當出現症狀時，通常不是早期大腸直腸癌。」

根據臺灣癌症登記資料，大腸直腸癌第一期約占一成五至兩成，第二期、第三期大概是兩成五至三成，第四期大概在兩成到兩成五。黃聖捷醫師說，大腸直腸癌患者的五年存活率與分期有關，第一期患者約九成，第二期患者約八成五至九成，第三期患者約七成，第四期患者約兩成。

雖然第四期患者的五年存活率較早期患者低，但是大腸直腸癌的治療持續在進步，即使是第四期患者，仍有兩成的五年存活率，甚至有機會治癒，達到長期存活。

大腸直腸癌的治療取決於癌症分期，第一期和第二期通常以手術為主，第三期除了手術外，還會輔以化學治療。第四期大腸直腸癌的治療瓶頸在於腫瘤分佈的範圍和廣度，若要提高預後，須將大腸腫瘤切除，並清除轉移的腫瘤，但若轉移的腫瘤侵犯到胰臟或主動脈等部位，便會比較棘手。

晚期轉移性大腸直腸癌患者在接受手術治療後，仍需要接受化學治療或標靶治療，才能控制全身的腫瘤。黃聖捷醫師說，化學治療或標靶治療可以殺死或抑制癌細胞的生長，降低疾病復發的風險。大腸直腸癌第四期的治療需要團隊合作，包括醫師、護理師、營養師、心理師等，共同為患者提供全方位的照護，才能提高治療的成功率。

現今癌症治療已趨向個人化醫療，醫師會在使用標靶藥物前進行基因檢測，以了解患者大腸直腸癌的基因突變特性。黃聖捷醫師指出，基因檢測的結果對臨床治療有重大影響，根據不同的基因突變，會選擇相對應的標靶藥物，例如 BRAF 基因突變可以使用 BRAF 抑制劑、HER2 基因突變可以使用 HER2 抑制劑、RAS 基因突變會使用抗 VEGF 標靶藥物。

「在台灣，RAS 基因突變比例約佔三成，MMR 基因突變比例約佔 10%，BRAF 基因突變比例約佔 5%，雖然比例不高，但若檢測到則非常有意義。」黃聖捷醫師說

「在過去，基因檢測若發現大腸癌有 BRAF 基因突變，由於 BRAF 基因突變的患者對化學治療的效果通常較不理想，因此一開始大多不會進行遠端轉移的切除手術。」黃聖捷醫師指出，「但病人如果有機會接受雙標靶藥物治療，往往效果會相當顯著，若腫瘤明顯縮小、後續便可安排手術切除腫瘤，爾後患者繼續接受雙標靶治療，有機會可以有極佳的預後，甚至有痊癒的機會。」

BRAF 基因突變的大腸癌較容易出現轉移，患者在接受傳統化療時，反應率低且容易產生抗藥性，平均存活期不到兩年。黃聖捷醫師說，近年來，BRAF 陽性的治療已經進入了標靶治療時代，透過標靶藥物的介入，有望幫助 BRAF 基因突變的大腸癌患者爭取更好的治療反應，並延長患者的存活時間；同時，還可以幫助縮小腫瘤，增加未來手術切除的機會，進一步提升治療成效。

筆記重點提醒

一、 大腸癌的發展主要以息肉基因突變、漸進式累積的方式形成，因此早期發現並切除息肉，可以避免發展為癌細胞，達到疾病預防的效果。

二、 大腸直腸癌初期完全沒有症狀！相關症狀都需要腫瘤長到一定大小，佔據一定空間後才會出現，因此當出現症狀時，通常不是早期大腸直腸癌。

三、 晚期轉移性大腸直腸癌患者在接受手術治療後，仍需要接受化學治療或標靶治療，才能控制全身的腫瘤，降低疾病復發的風險。

四、 基因檢測的結果對臨床治療有重大影響，根據不同的基因突變，會選擇相對應的標靶藥物，例如 BRAF 基因突變可以使用 BRAF 抑制劑、HER2 基因突變可以使用 HER2 抑制劑、RAS 基因突變會使用抗VEGF標靶藥物。

五、 BRAF 基因突變的大腸癌較容易出現轉移，建議患者透過標靶藥物，爭取更好的治療反應，同時提升存活時間。

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為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友
精準醫療的發展，在肺癌治療發揮良好的成效，一旦診斷了晚期肺腺癌後，只要可以選用到對的藥物，病情就能得到很好的控制，在標靶藥物的治療過程中，病友也大多可以維持原有的生活品質，建議病友在治療的旅途中，積極面對，勇敢的對抗它，是最好的方式。若能持續穩定控制下去，後續就有更多的新藥，更多的機會。

——中山醫學大學附設醫院胸腔腫瘤科主任陳焜結醫師

肺癌進入精準醫療時代 基因檢測扮演重要角色

近年來標靶藥物已突破晚期肺癌的治療瓶頸，具有 EGFR 突變的晚期肺腺癌病友，一般來說使用標靶藥物就能夠發揮良好治療成效，可是仍是會有一小部分病友，對於標靶藥物有效的時間特別短，若是在出現抗藥後，建議病友可以接受次世代基因定序（NGS），就有機會找到可能的原因。陳焜結醫師分享一名病友，一開始吃標靶藥物沒有效，在根據次世代基因定序檢測結果調整藥物後，病情便穩定下來，治療至今已一年半，成效維持得很好。

肺癌治療已進入精準醫療的時代，基因檢測扮演非常重要的角色。陳焜結醫師說，如果基因檢測顯示病友具有 EGFR、ALK 等驅動基因，便可選擇相對應的標靶藥物，我們能夠讓對的病友，使用對的藥，就可以得到很好的治療成效，也是提升治療成效的重要關鍵。

在進行基因檢測時，現階段較常使用的方法是每次檢驗一個基因。陳焜結醫師表示，臨床上會從常見的 EGFR 開始檢驗，如果沒有 EGFR，再依序檢驗 ALK、ROS1 等基因。這樣的做法對健保而言，較有經濟效益，但可能較為耗時，因為每驗一個基因，病友就需要等待 1 週至 2 週的時間，且每次檢驗都必須使用一部分從腫瘤取下來的檢體，在經過多次檢驗後，就有可能出現沒有足夠的檢體可以使用的情況。

 標靶藥物未發揮效果或抗藥後 可利用次世代基因定序（NGS）找線索

而次世代基因定序（NGS）是透過大量篩檢基因的方式，雖然需要使用較多的檢體，但是一次可以檢驗多個基因，從送出檢體到收到報告，大概需要 2 週至 3 週，卻可以提供比較多的資訊，幫助調整治療策略。陳焜結醫師說，針對驅動基因使用標靶藥物後，大部分病友都很有效，但是約有兩成的病友在使用標靶藥物後，沒有發揮預期效果，這時候我們就可以從次世代基因定序中找到一些線索。

過去即遇過一些病友，明明有驗到 EGFR 基因，但是卻對標靶藥物沒有反應，且惡化很快。我們從次世代基因定序（NGS）裡發現，病友其實還有其他基因的突變，像是 MET 基因，於是加上 MET 抑制劑後，就得到很好的控制。此外，次世代基因定序（NGS）還有另一個用處，就是在癌細胞出現抗藥性、病情變化之後，醫師會需要知道是否出現新的基因突變，便需要用到次世代基因定序（NGS）。

初確診晚期肺癌的病友通常都會很徬徨，陳焜結醫師說，假如一位沒有抽菸的肺腺癌病友，利用健保給付進行幾項基因檢測後，都沒有發現驅動基因，則建議可以考慮做次世代基因定序（NGS），在找到所屬的基因突變後，接下來的重點則是了解病友的體能狀態，心臟、肺臟、肝臟、腎臟等器官功能，以及是否有糖尿病、高血壓等慢性病，再把整個治療計畫與病友討論清楚，協助病友開始進入治療，建立信心。

 她的故事 談自我照顧

 肺癌治療藥物種類多 沒有悲觀的需要

什麼是圓滿的人生？當生命走到盡頭，在天堂門口回憶一生時，幸福過，也為別人帶來過幸福，就沒有遺憾。電影「一路玩到掛」兩個男主角完成一件又一件的人生清單，最後都回歸家庭。因著罹癌，我發現過去沒有善待身體，沒有好好陪伴家人，罹癌讓我更看重家庭，增加與爸媽相處的時間。

2021 年 1 月，因為腰痠、腸胃不適和體重減輕，確診肺癌四期加上腦轉移，才 51 歲的我，簡直五雷轟頂難以置信。剛罹癌時，太太瞞著我逼問醫師還有多久的時間，醫師給了標準答案「3 到 6 個月」。從醫師口中被宣判掛點的我，卻在後來發生了兩件讓我感動到飆淚的事，一是透過基因檢測我們找到了對應的標靶藥物，二是未來有機會可以動手術。

了解疾病的走向與治療策略對病友有益，也會使人生出信心。一位心理科醫師把癌症比喻為身上的壞小孩，我們要想方設法把壞小孩變好，而不是想要把它趕出去，然後就是面對它、接受它、處理它、放下它。

我以前喜歡在外亂跑，熬夜晚睡經常外食，現在改吃原型食物，登山步道練體能提升肺活量，降低工作量，調整身體狀況。標靶藥物的副作用讓我的皮膚變得脆弱，洗澡時容易在鼻頭附近滲點血，甲溝炎大約一個月要找皮膚科醫師剪指甲，腹瀉時而出現，調養後次數減少，體重也慢慢回穩。

老天爺把門給關了，但留了一條縫給我，在病友社團裡學習到人生的意義，是愛和給予。提醒正在讀這封信的你，剛確診時情緒不免慌亂，為了調養身體就想把工作辭掉，我的勸告是「不要」，沒工作容易胡思亂想，少了經濟收入會成為日後治療的隱憂，最好先請假，治療穩定後回到職場，經濟穩定能建立自信心，對治療也很有幫助。

快樂掌握在自己手上，簡簡單單過生活，也能把生活過得有滋有味，生命中的受苦事件，會引導我們踏上有意義的旅程。治療肺癌的藥物很多，所以真的沒有悲觀的需要！

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