大腦神經元新發現：「玫瑰果神經元」

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文／歐宇甜
• 責任編輯／簡克志
• 美術設計／蔡宛潔

分子生物研究所所長程淮榮與軸突導向研究

在我們大腦裡面，有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用，而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突，軸突跟樹突連在一起時，稱為突觸，神經連結也就此建立。過程說起來簡單，實際很複雜，例如軸突如何知道自己的目的地？軸突有沒有可能接錯對象？找到目標之後，神經元又是如何形成突觸呢？中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員，他從研究多年的「軸突導向」題目出發，深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

從神經元到神經網路，一切是如何開始的？

神經細胞又稱為神經元（Neuron），不會單獨存在，必須互相連結才能傳遞各種訊息，例如人腦有各式各樣的神經元，外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體（Cell body）和突起兩部分，細胞體中間是細胞核，突起則有兩種。軸突（Axon）能伸出去以連結其他神經元，將訊息傳遞出去，樹突（Dendrite）能接收其他神經元傳來的訊息，軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸（Synapse）。

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時，程淮榮笑著比喻：「我常說這像是神經元的愛情故事，形成突觸好比 Kiss（接吻），有了第一個、第二個連結，逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

他接著說，現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」（大腦連結體），這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵，從出生到長大成人，大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路？」程淮榮道。

整個神經網路這麼複雜，每個地方的神經元都不一樣，神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢？這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」（Axon guidance）。

畢竟神經連結不是這麼簡單的，軸突有沒有可能找錯對象，找錯時該怎麼辦？找到樹突後，它們是怎樣形成突觸？如果沒有形成突觸，該如何解決？這些過程有哪些因素和分子會產生影響？如果能弄懂一個機制，就能連帶了解成千上萬個案例。

一路往前衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐（Growth cone），形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時，活潑好動的生長錐會萬箭齊發，四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸，生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走？程淮榮說，其實是有一些信號在告訴生長錐：「你要右轉，你要左轉」、「你要去這裡，不要去那裡」。

他接著說，「引導生長錐移動的方式其實只有兩種：來或去。我常用愛情故事來比喻：愛，就是來；恨，就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈（Santiago Ramón Y Cajal）寫過許多書，某次我讀到他書裡寫著：『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』，發現我的想法原來跟他一樣，後來就拿來引用。」

生長錐的愛恨與捨離

軸突的生長錐並非一步到位，需要一些過程，才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程：就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人（也就是生長錐）從臺北出發，最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢？因為有些東西在引導著他：桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引，他就不會去。

但當生長錐到達桃園後，又不能沉溺於短暫的愛情，否則就會一直停留在那裡。因此，他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開，繼續前往新竹。依此類推，生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開，直到最後在目的地（高雄）找到真愛並組建家庭，與其他神經元的樹突形成突觸。

「那麼，是什麼分子在吸引生長錐前進呢？當生長錐被吸引到某個地方時，哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開，直到最終與樹突連接呢？神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制，也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎，促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長，有許多不同的機轉，才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來，讓生長錐受到吸引？然後是哪一個分子會把它推開呢？從愛轉恨的轉折點是什麼？這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說，「其實裡面有很多的細節，我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事，因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話，論文幾乎都能登上 CNS 期刊」（註：頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。）

接著程淮榮在訪談中展示下圖，說明神經元如何找到「真愛」，也就是神經網路形成的分子與細胞機制：

1. 啟動：最初一開始，神經元的生長錐往前延伸。
2. 排斥／吸引：有的分子（桃紅色）會吸引生長錐，有的分子（黑色）則會讓生長錐選擇避開。
3. 定位／凋亡：生長錐最後會到達目的地（藍色）。右邊虛線（綠色）表示神經元沒有順利形成連結而死去。
4. 分枝：個體發育是漸進式的，不是瞬間所有東西都長好，有些地方較早成熟，有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處（藍色），但過一段時間後，神經元有另一處新的目的地（灰色），軸突出現分枝（branching out）。
5. 修剪：軸突連到新的目的地之後，原本的軸突會消失。
6. 維持：正確的神經連結建立後，通常就一直維持到個體死亡。

神經系統也跟樹枝一樣，需要修剪不需要的部分

神經元的軸突不只有一根分枝，剛開始可以有很多根，但最後只會留下幾根，其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉，或是斷開突觸的連結點，這是神經系統調節的一種方式，稱為剪枝（Pruning）。

程淮榮說，剛開始大腦與神經系統要建立起連結時，這是個浩大的工程，第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方，很多連結可能都不是非常精確，或是有許多不必要的連結。因此接下來，要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同，神經元有神經電位，訊號會以電的形式傳遞，稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好，這時需要外界的刺激來幫助修正，如果連接到對的地方，神經脈衝會很頻繁；連接到錯的地方，神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除，藉此能讓神經連結變得更精確。

舉例來說，剛出生的嬰兒視力不佳，是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後，因為接收了大量外界刺激，讓神經連結變精確、發育越成熟，視力就會變好。

透過外界刺激來修剪神經元，使連結更精確，這段時間稱為關鍵期（critical period）。一旦錯過關鍵期，可能會讓神經系統無法準確建立，就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣，有時候不是單單是指剪枝，而是指突觸的連結增強，因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等，也都有類似的發展關鍵期。

並非小孩才有，成年後神經連結仍具可塑性

因為連結可以形成、也可以消失，所以神經連結具有可塑性（neuronal plasticity）。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快，但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到，以前有個傳統實驗，科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域，先切除第三根手指，過幾個月再觀察，發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗，只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動，幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大，證實成體腦部仍有可塑性。

關於成年後的神經可塑性，程淮榮補充道，「樹突有一個突出部位稱為樹突棘（dendritic spine），是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現，在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘，表示形成新的突觸。當然，越老的老鼠，形成新突觸的情況可能沒那麼好，但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

關於神經系統的建立、神經元的生長與消失，仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭，深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。

延伸閱讀

• 程淮榮個人頁面
• 中央研究院分子生物研究所（2023）。〈從醫學到神經科學：一個奇妙的人生旅程〉（影），《YouTube》。
• 中央研究院分子生物研究所（2022）。〈Axon Guidance — A Love Story〉（影），《YouTube》。
• 中央研究院（2022）。〈中研講堂離島首場 400 位金門師生 一窺量子與神經科學的奧秘〉，《中研院訊》。
• 鄭珮琳（2022）。〈【專欄】神經元生長錐的多重宇宙〉，《中研院訊》。
• 臺灣大學神經生物與認知科學研究中心（2020）。 〈中央研究院分子生物研究所程淮榮教授演講〉（影），《YouTube》。
• 林婷嫻（2017）。〈記憶變差、反應變慢，神經細胞出了什麼問題？〉，《研之有物》。

區塊鏈的核心概念 “去中心化” 是近期熱門討論的議題之一，甚至被認為是人類未來重點的科技發展項目。區塊鏈的底層技術不但可能改變傳統金融的 “中心化” 模式，也是發展元宇宙、數位資產以及非同質化代幣（Non-Fungible Token，簡稱：NFT）的關鍵。

大腦控制著人類七情六慾及吃喝拉撒，由數百億個神經元所組成。如此錯綜複雜的神經網路結構，讓許多人將大腦的神經網路與資訊網路做類比，並模仿生物神經網路來建立更有效率的數學模型。

同時，為了解大腦真正的運作機制，我們也會借鏡已有的計算模型，試圖透過演算以及推論來得知大腦的未解之謎。區塊鏈的去中心化能分散風險，避免結構受損時的訊息損失，這就好似大腦的可補償性，但是在其他的特性上大腦在運作上究竟是偏向中心化還是去中心化呢？這篇文章我們將討論大腦的網路結構以及運作功能的理論。

大腦作為整體來運作，既非單一中心也非完全去中心化

人類的大腦結構極為複雜，由大約 860 億個神經元組成，電訊號無時無刻在各錯綜複雜連的神經網路中傳遞。

科學家們藉由觀察及操弄，甚至模擬來推論部分大腦的功能，透過體外細胞或組織的實驗操作（in vitro）、存活個體的生物實驗（in vivo），又或是於電腦中進行的模擬（in silico），希望能解密神經網路的運算原則。可惜至今我們還無法全面的了解大腦是如何處理及儲存環境複雜的訊息，並極有效率地讓我們做出認知思考、情緒表現以及運動反應。

1950 年代的認知革命（cognitive revolution）開始將科學方法導入心理學的研究，並認為大腦的主要工作就是在進行訊息處理，將外界訊息傳換成內在的想法及感受，甚至認為心智是可模組化的^[1]。他們認為要了解心智運作，只需要將大腦想像成一台汽車，只要能拆解並了解各零組件功能，就能再重新組裝一部一模一樣的車。

現代實驗心理學之父，認知心理學以及構造主義心理學（structural psychology）的重要奠基者威廉．馮特（Wilhelm Maximilian Wundt）和其學生愛德華．鐵欽納（Edward Bradford Titchener），則認為心智就像是化學一樣，可以解析成單位來研究。

但是，我們大腦的運作並非機械，拆解成小單位反而無法看到其整體是如何運作產生功能。心理學的格式塔學派（Gestalt），也稱為完形心理學，由馬科斯．韋特墨（Max Wertheimer）、沃爾夫岡．苛勒（Wolfgang Köhler）和科特．考夫卡（Kurt Koffka）三位德國心理學家創立，以我們感官的認知經驗作為證據提出大腦的運作原理是整體的看法。

就如同圖中看似毫無規律的黑點，在格式塔學派的整體性（emergence）的理論中，我們大腦能顯示出一隻大麥町狗在樹旁低頭的影像，但若是我們只擷取整個大麥町的頭的部分圖像給尚未看過原圖的人觀看，幾乎是無法看出該圖是代表一個狗的頭（圖一）。

上述關於心智的理論都認為大腦是作為整體來運作，並非單一中心又或是完全去中心化。但大腦在結構上是作為整體運作還是有分工呢？從神經解剖上來看，大腦有功能區位化或類似多中心的特性，大腦皮質部分大致分為前葉（frontal lobe），主要是處理運動、工作記憶的部分；頂葉（parietal lobe）則是負責處理感覺以及注意力；顳葉（temporal lobe）則是聽覺，而枕葉（occipital lobe）則是視覺^[2]。

雖然這樣的構造看似違背了格式塔學派的看法，不過隨著解剖及記錄技術的進步，發現不同腦區有互相連結且彼此震盪（oscillation），並有利於訊息整合，說明腦區間訊息是流通且會互相影響。譬如前葉和顳葉的 Gamma 頻率神經震盪和語言運動控制有關^[3]。此外，異常的腦區間震盪也與精神疾病導致的失常認知功能有關^[4][5]，也符合大腦整體運作的重要性理論。

神經網路的可能運算特性

大腦透過多感官訊息的運算整合了解世界。舉例來說，在走路時，神經系統整合了視覺輸入產生的光流（optical flow）和身體移動帶來的平衡覺前庭訊號（vestibular signal），藉此幫助我們判斷轉頭以及運動方向。

近期有一篇神經模擬的研究，則試圖了解去中心化的神經網路在處理多感官整合的可能性。研究團隊嘗試以視覺與平衡覺整合來推論轉頭方向，結果發現去中心化模型能理想地整合不同線索的訊息及推估刺激^[6]。

但這與區塊鏈的去中心化是相同的嗎？

目前對神經連結的研究，已知大腦內的神經元不是全部都彼此互相連結溝通無阻，這也說明區塊鏈的去中心化在以全腦神經元作為連結單位來看是不存在的。

神經網路的連結原則，被認為可能具有小世界（small world）與無尺度（scale-free）的特性^[7]。小世界網路遵循著高集中及相對短連結的特徵，大部分節點並不相連，但卻可以透過少數幾個連結達到，且存在類似中心的樞紐（hub）。

更白話一點就是，點與點看似距離遙遠，其實距離不遠，並且能透過較短的距離彼此連結，這也就是著名的社會人際的六度分隔理論（six degrees of separation），認為任何兩位陌生人所間隔的人不會超過六位[8]。建立在傳統的小世界網路模型之上，也有人認為大腦遵循階層架構（hierarchical structure），各腦葉中由幾個較小且集中的連結形成，而腦葉間的連結則是較為疏散的連結^[9]（圖二）。

無尺度網路符合幂率分布（power-law）特性，網路中大部分節點只和很少節點連結，但極少數節點與非常多節點連結^[10]。此網路有容錯的特性，不會因部分節點失效而讓整體網路喪失功能。但容錯性卻相對應帶來攻擊脆弱的特性，如果重要的節點被攻擊，則網路將嚴重受損。

如此的網路已不再只有一個中心，廣義來看確實像是去中心化。但網路中卻存有多個中心，也是和區塊鏈資料散佈到所有節點的意義是不同的。以上從神經網路可能的數學模型來看，似乎間接說明大腦的中心化及去中心化特性是存在於不同的觀察尺度。

神經元是神經運算的最小單元？

從結構上來看，人類大腦有數百億的神經元，若最小的功能性單元為單一神經元，則我們則需要定義數百億的功能，且若某個神經元死亡，則代表該功能喪失。

事實上大腦有著很強的可塑性（plasticity）及某程度的抵抗性（resistance），部分神經的受損可以由其他神經互補功能。若功能性單元不是神經元，有可能是腦葉嗎？但腦葉做為功能單元，則又太過廣泛，舉例來說，就算是視覺，又可細分成顏色，深度，明亮度…等等的概念。如此推論下去，很難就功能性單元有明確的定義。

有趣的是，大腦神經紀錄上確實能看到部分神經對特定刺激會同時反應，又或是同時休息的特性，並且腦區與腦區的連結是以神經束的概念傳遞，而不是單一神經的傳遞。這說明了神經迴路的神經元會形成一集團共同處理同一刺激並往下一站傳遞。這些集團們則有很大的可能擁有與區塊鏈相同的特性，代表集團內的神經元們會彼此共享資訊。並且，少數幾個神經元被移除也不影響訊息處理及傳遞。

可惜的是，若要證明此概念，生物實驗上目前有執行上的困難。因為技術上無法在活體上定義神經元尺度的集團位置及集團成員（神經元）。此外，神經元對應的訊息刺激也尚未有定論，並不像區塊鏈本身就是有著明確定義為有交易紀錄的分散式帳本。

結論

從巨觀來看，大腦看似只有幾個重要的中心處理特定功能，從介觀來看，中心與各中心是由錯綜複雜的神經網路的連結形成，為了使訊息傳遞有效率，網路可能遵守著小世界網路或是幂率分布特性。

這樣的連結網路是多中心而不像區塊鏈資料完全透明共享。從微觀來看，由於數個神經元能處理相同刺激並傳遞相同訊息，代表部分神經集團很有可能符合區塊鏈特性，這也解釋為何人類大腦有如此多的神經元。受限於神經集團定義上的困難及進一步驗證此是否符合區塊鏈特性數學上的定義，探索大腦神經網路的特性還需要眾人努力。

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