0

0
1

文字

分享

0
0
1

大腦神經元新發現:「玫瑰果神經元」

呂宏耘
・2018/10/24 ・1831字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 536 ・七年級

  • 編譯/呂宏耘│畢業於清大化工所的無業游民,喜歡影集、巧克力、以及角落生物。不喜歡霧霾、慣老闆、以及生離死別。

科學有許多吸引人的地方,其中之一就是我們常會發現新的事物,比如說:科學家在今 (2018) 年 7 月發現一種新的形狀──Scutoid;而緊接著在 8 月,神經學家在人體大腦中找到了以前未曾發現的神經:玫瑰果神經元 (Rosehip neuron)

美國和匈牙利的神經學家在自然神經科學期刊 (Nature Neuroscience) 發表了這項震驚世界的研究,揭開這個新細胞的神秘面紗 [1]。玫瑰果神經元似乎揭示了人之所以為人的秘密,以及過去醫藥研究頻頻失敗的原因。究竟這個神經元長什麼樣子呢?請見下圖模擬。

玫瑰果神經元用電腦重組後的畫面。source:livescience

玫瑰果?我看倒有點像稿紙

課本裡面的神經元通常都像下面這張圖一樣:細胞本體有細胞核 (Nucleus) 和很多突出的樹突 (Dendrite);後面拖著一個長長的軸突 (Axon),軸突上有一些髓鞘 (Myelin Sheath);最後則是軸突終端 (Axon Terminal)。

不過,新發現的玫瑰果神經元似乎跟我們過去的認知有些差異?

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
我以為神經元都是長這樣。source:wiki

實際上,不同功能或不同區域的神經元外型會有所差異;而玫瑰果神經元的樹突非常發達、非常茂密,本研究的作者表示這個神經元外型看起來就如同玫瑰果一樣。可惜本文作者見識淺薄沒見過玫瑰果,上網一查發現兩者似乎有一定的差距,想必這也是為什麼我們必須努力培養雅量

  • 題外話:玫瑰果是維他命 C 含量最高的食物。按照維他命 C 的含量來計算,每顆玫瑰果有 6800 毫克以上,是蘋果的 1360 倍、檸檬的 20 倍。
玫瑰果真面目!source:Josephine

科學家是怎麼找出玫瑰果神經元的?

老公偷買的啤酒和零食一定會被老婆發現、就連距離地球幾千光年的迷你太陽系都能被發現,為何發展已久的神經學到現在才找到這個神經元?神經學家又是怎麼確定這是新的神經元?依靠的指標是什麼?

神經元的分類必須能明確地分辨出不同類型的神經元的特徵,從前的科學家依賴形態生理特徵 (Morphophysiological) 來分析不同的神經元 [2],然而這種分類方式容易被質疑採樣太少、缺少定量分析的研究,似乎不太有說服力。

這個表列出一些形態生理學判斷神經元的指標,包括神經突出的長度、頻率、擴展的位置、角度等等。source:本文引用研究 2

隨著科學的進步,近年來發展的「單一細胞 RNA 定序」(Single-Cell RNA Sequencing) 越來越盛行 [3]:同一種細胞會表現出特定的 RNA,定序分類之後就可以看出是不是同一種細胞。研究員結合形態生理特徵和單一細胞 RNA 定序的技術,證實了他們找到的神經元並未被記載過。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

人類 only 的玫瑰果神經元?未來的重要研究目標

玫瑰果神經元的作用還未充分研究,不過研究員已經知道它位於大腦皮質的第一層,是一種負責調節訊息傳遞的抑制性神經元,並和皮質中的椎體神經元有大量的連結。如果能充分了解這個神經元,也許能幫助我們更全面地了解神經性疾病的成因以及療法。

值得一提的是,玫瑰果神經元似乎只存在於人腦中,在我們經常使用的實驗鼠腦中,並沒有找到這樣的神經元。這或許可以解釋很多的藥物在實驗鼠身上有良好的功效,然而轉移到人身上時就毫無起色。

玫瑰果神經元有絕對的控制權嗎?抑或是人腦中其實也存在其他還沒被發現的腦細胞?玫瑰果神經元是人之所以可以蓋高樓造火箭的原因嗎?有好多問題等著被解答,如果你領導這支研究團隊,下一步你會怎麼做?

實驗小白鼠的腦中並沒有玫瑰果神經元!source:endonews

研究人員透露,其中一部分的計畫將是研究精神疾病。他們打算研究精神失調患者死後的大腦,看看他們的玫瑰果神經元有什麼樣的變異,未來的相關研究值得期待。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

參考資料

文章難易度
呂宏耘
6 篇文章 ・ 0 位粉絲
畢業於清大化工所的無業游民,在摸索未來的生存之道時遇見泛科學。喜歡美食、懸疑片、以及角落生物。不喜歡霧霾、慣老闆、以及生離死別。

0

4
0

文字

分享

0
4
0
快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

文章難易度

討論功能關閉中。

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
193 篇文章 ・ 297 位粉絲
充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

0

3
1

文字

分享

0
3
1
研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
290 篇文章 ・ 3275 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

0

4
1

文字

分享

0
4
1
神經元如何發展成神經網絡?神經元為「愛」向前的奇妙旅程
研之有物│中央研究院_96
・2023/05/12 ・4787字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/歐宇甜
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

分子生物研究所所長程淮榮與軸突導向研究

在我們大腦裡面,有各式各樣的神經元。神經需要彼此連結才能發揮作用,而神經元的軸突會去連接其他神經元的樹突,軸突跟樹突連在一起時,稱為突觸,神經連結也就此建立。過程說起來簡單,實際很複雜,例如軸突如何知道自己的目的地?軸突有沒有可能接錯對象?找到目標之後,神經元又是如何形成突觸呢?中央研究院「研之有物」專訪院內分子生物研究所所長程淮榮特聘研究員,他從研究多年的「軸突導向」題目出發,深入淺出地和我們解釋了神經元形成連結的過程。

神經需要彼此連結才能發揮作用,突觸是如何形成的呢? 圖/iStock

從神經元到神經網路,一切是如何開始的?

神經細胞又稱為神經元(Neuron),不會單獨存在,必須互相連結才能傳遞各種訊息,例如人腦有各式各樣的神經元,外型都不太一樣。神經元主要結構有細胞體(Cell body)和突起兩部分,細胞體中間是細胞核,突起則有兩種。軸突(Axon)能伸出去以連結其他神經元,將訊息傳遞出去,樹突(Dendrite)能接收其他神經元傳來的訊息,軸突跟樹突連在一起的接觸點稱為突觸(Synapse)。

兩個神經元彼此連結,軸突終點與樹突棘的接觸點為突觸。 圖|研之有物(資料來源/Current Biology

這張圖顯示神經元有不同構造,由左而右為:皮質神經元(Cortex)、小腦神經元(Cerebellum)以及視網膜神經元(Retina)。圖中神經元類型屬於投射神經元,軸突訊號將發送到細胞體之外,把訊息「投射」到遠處的神經元。
圖/Current Biology

和「研之有物」團隊簡介神經元彼此連結時,程淮榮笑著比喻:「我常說這像是神經元的愛情故事,形成突觸好比 Kiss(接吻),有了第一個、第二個連結,逐漸才構成有千萬個連結的神經網路。」

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

他接著說,現在很多神經科學家研究的議題是「Connectome」(大腦連結體),這是大腦所有神經元連結的集體名詞。「人類起初只是一顆受精卵,從出生到長大成人,大腦如何形成這麼多而複雜的神經網路?」程淮榮道。

國際科學期刊《自然》2014 年 4 月 10 日刊載的封面,展示老鼠大腦神經的 3D 連結圖像。
圖/Nature

整個神經網路這麼複雜,每個地方的神經元都不一樣,神經元如何伸出軸突和其他神經元的樹突形成連結呢?這個問題呼應了程淮榮過去幾十年的研究議題「軸突導向」(Axon guidance)

畢竟神經連結不是這麼簡單的,軸突有沒有可能找錯對象,找錯時該怎麼辦?找到樹突後,它們是怎樣形成突觸?如果沒有形成突觸,該如何解決?這些過程有哪些因素和分子會產生影響?如果能弄懂一個機制,就能連帶了解成千上萬個案例。

一路往前衝的生長錐

發育中的軸突前端有個部位稱為生長錐(Growth cone),形狀像有多根手指的手掌。所有的神經元剛開始發育時,活潑好動的生長錐會萬箭齊發,四處去尋找該連結的地方。一旦找到樹突並形成突觸,生長錐就會消失。但生長錐怎麼知道它要往哪裡走?程淮榮說,其實是有一些信號在告訴生長錐:「你要右轉,你要左轉」、「你要去這裡,不要去那裡」。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

他接著說,「引導生長錐移動的方式其實只有兩種:來或去。我常用愛情故事來比喻:愛,就是來;恨,就是去。西班牙籍的神經解剖學教父桑地牙哥·拉蒙卡哈(Santiago Ramón Y Cajal)寫過許多書,某次我讀到他書裡寫著:『促進了生長錐的生長和分化……最終建立了那些原生質親吻……這似乎構成了史詩般愛情故事的最終狂喜』,發現我的想法原來跟他一樣,後來就拿來引用。」

神經元的生長錐結構示意圖。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)
在培養皿觀察到往前爬行的生長錐,相當好動。(可設定循環播放觀看) 資料來源:程淮榮

生長錐的愛恨與捨離

軸突的生長錐並非一步到位,需要一些過程,才能找到與之連接的樹突。程淮榮用了一個比喻來解釋這個過程:就像一個人開車去尋找真愛。

假如這個人(也就是生長錐)從臺北出發,最終要到達高雄。但他為什麼不會去東部呢?因為有些東西在引導著他:桃園有個吸引他的戀人。如果沒有這個吸引,他就不會去。

但當生長錐到達桃園後,又不能沉溺於短暫的愛情,否則就會一直停留在那裡。因此,他必須對桃園由愛轉恨、果斷離開,繼續前往新竹。依此類推,生長錐在旅途中會不斷地愛、恨、離開,直到最後在目的地(高雄)找到真愛並組建家庭,與其他神經元的樹突形成突觸。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

「那麼,是什麼分子在吸引生長錐前進呢?當生長錐被吸引到某個地方時,哪些分子會排斥它、讓它轉向或離開,直到最終與樹突連接呢?神經科學家在研究這些過程中涉及的各種機制,也就是所謂的分子和細胞機轉。」程淮榮說道。

在身體不同部位像腦或脊椎,促進或抑制生長錐的分子都不一樣。體內有成千上萬各種分子在調控生長錐的生長,有許多不同的機轉,才能構成如此複雜的神經網路。到底是什麼樣的分子會先分泌出來,讓生長錐受到吸引?然後是哪一個分子會把它推開呢?從愛轉恨的轉折點是什麼?這些就是神經科學家的研究課題與精髓。

程淮榮說,「其實裡面有很多的細節,我可以花幾個小時跟學生講每一段的愛情故事,因為牽涉到不同的分子。如果有任何科學家能把這些愛恨轉折點和機轉都研究清楚的話,論文幾乎都能登上 CNS 期刊」(註:頂級期刊《Cell》、《Nature》和《Science》。)

接著程淮榮在訪談中展示下圖,說明神經元如何找到「真愛」,也就是神經網路形成的分子與細胞機制:

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  1. 啟動:最初一開始,神經元的生長錐往前延伸。
  2. 排斥/吸引:有的分子(桃紅色)會吸引生長錐,有的分子(黑色)則會讓生長錐選擇避開。
  3. 定位/凋亡:生長錐最後會到達目的地(藍色)。右邊虛線(綠色)表示神經元沒有順利形成連結而死去。
  4. 分枝:個體發育是漸進式的,不是瞬間所有東西都長好,有些地方較早成熟,有些地方較慢成熟。有可能剛開始神經元連在一處(藍色),但過一段時間後,神經元有另一處新的目的地(灰色),軸突出現分枝(branching out)。
  5. 修剪:軸突連到新的目的地之後,原本的軸突會消失。
  6. 維持:正確的神經連結建立後,通常就一直維持到個體死亡。
神經元軸突如何找到一生至愛?透過生長錐往前探索的過程中,會受到不同分子的吸引和排斥。剛開始建立神經連結時,軸突也可能出現分枝,轉移到真正目的地。一旦建立起真正連結,就會維持終生。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

神經系統也跟樹枝一樣,需要修剪不需要的部分

神經元的軸突不只有一根分枝,剛開始可以有很多根,但最後只會留下幾根,其它沒用到的軸突分枝就會修剪掉,或是斷開突觸的連結點,這是神經系統調節的一種方式,稱為剪枝(Pruning)。

程淮榮說,剛開始大腦與神經系統要建立起連結時,這是個浩大的工程,第一步只會大致上讓每個神經元都去到該去的地方,很多連結可能都不是非常精確,或是有許多不必要的連結。因此接下來,要進行修剪。

神經細胞跟其他體細胞不同,神經元有神經電位,訊號會以電的形式傳遞,稱為動作電位或神經脈衝。當神經連結初步連好,這時需要外界的刺激來幫助修正,如果連接到對的地方,神經脈衝會很頻繁;連接到錯的地方,神經脈衝不頻繁。於是接錯與不需要的部分就被剪除,藉此能讓神經連結變得更精確。

就像樹枝需要剪枝一樣,神經系統的連結要長得好,長得準確,必須接收大量外界刺激,把不需要且多餘的部分剪掉,去蕪存菁。 圖/研之有物(資料來源:Bing Image Creator

舉例來說,剛出生的嬰兒視力不佳,是因為神經連結沒有很準確。經過一段時間後,因為接收了大量外界刺激,讓神經連結變精確、發育越成熟,視力就會變好。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

透過外界刺激來修剪神經元,使連結更精確,這段時間稱為關鍵期(critical period)。一旦錯過關鍵期,可能會讓神經系統無法準確建立,就比較難再調整。關鍵期牽涉的很廣,有時候不是單單是指剪枝,而是指突觸的連結增強,因為這表示消息的傳遞越多。在學習語言或專業運動訓練等,也都有類似的發展關鍵期。

並非小孩才有,成年後神經連結仍具可塑性

因為連結可以形成、也可以消失,所以神經連結具有可塑性(neuronal plasticity)。儘管成年後神經連結的速度不及幼年期那麼快,但科學家觀察到成體腦部仍然可能發生新的連結變化。

程淮榮在專訪中提到,以前有個傳統實驗,科學家觀察在猴子大腦皮質與五根手指對應的 1、2、3、4、5 五個區域,先切除第三根手指,過幾個月再觀察,發現控制第三根手指的 3 區域不見了。隨後進行第二個實驗,只讓第二根和第三根手指頭一直重複活動,幾個月後發現控制第二根和第三根手指的 2、3 區域都有變大,證實成體腦部仍有可塑性。

猴子手指運動與相應的大腦皮質區域變化,說明成年腦部具有可塑性。第一個實驗切斷猴子第三指之後,可以看到第三根手指對應的皮質區消失了。第二個實驗只讓猴子第二、第三根手指活動,可以看到第二根手指和第三根手指的對應區域都變大。 圖/研之有物(資料來源:程淮榮)

關於成年後的神經可塑性,程淮榮補充道,「樹突有一個突出部位稱為樹突棘(dendritic spine),是神經元之間形成突觸的主要部位。科學家實驗發現,在成年老鼠腦部仍能觀察到長出新的樹突棘,表示形成新的突觸。當然,越老的老鼠,形成新突觸的情況可能沒那麼好,但這表示動物在成年後神經仍然具一定的可塑性。」

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

關於神經系統的建立、神經元的生長與消失,仍有許多未完全解開的機制。程淮榮與神經科學家們仍繼續努力去抽絲剝繭,深入瞭解神經元那一段段如史詩般的愛情故事。

延伸閱讀

研之有物│中央研究院_96
290 篇文章 ・ 3275 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook