本文由《唐獎教育基金會》委託，泛科學企劃執行

• 作者／李紀潔、羅鴻、泛科學編輯部

從古埃及的紙莎草文獻到祕魯印加帝國的古木乃伊體內，都可見到人類飽受癌症侵擾的證據。而在醫療昌明的現代，癌症仍然高居國人十大死因的首位。人類與癌症纏鬥了數千年，難道沒有有效的治療方式，終結這長年來的惡夢嗎？

在明星標靶藥物伊馬替尼（imatinib）於 2001 年出現之前，常見的癌症治療方法包含了手術、放射線治療和化學治療。但這些療法皆無法針對癌細胞進行治療，也都有相對嚴重的副作用。今年（2018）的唐獎生技醫藥獎頒給三位美國知名的科學家：東尼 ‧ 杭特（Tony Hunter）、布萊恩‧德魯克爾（Brian J. Druker）、約翰 ‧ 曼德森（John Mendelsohn），他們的研究開啟了針對癌細胞進行癌症「標靶治療」的新紀元。

宛如對癌症專用神奇子彈的標靶藥物到底機制是什麼？它又是如何誕生的呢？

開啟標靶藥物研發濫觴的「酪胺酸磷酸化機制」

能成為第一個知道（科學新發現）的人，真的是非常好的感受。──東尼 ‧ 杭特博士，2017 訪談

故事從頭說起，在 1980 年代東尼 ‧ 杭特博士進行生化研究時，科學界僅知兩種胺基酸：蘇胺酸（Threonine）與絲胺酸 （Serine）有磷酸化（Phosphorylation）的現象。磷酸化意指「在分子上加上磷酸根（PO₃^2-）」，這個作用在生物化學中有很重大的效用，可能會造成截然不同的訊息傳遞（signaling），甚或大幅影響原有蛋白質的功能。而杭特博士在科學上的主要貢獻，在於他研究會引發癌症的多瘤性病毒（polymavirus）的蛋白激酶（protein kinase）時，誤打誤撞發現其作用是磷酸化第三種胺基酸酪胺酸（tyrosine）；在後續的實驗中，更進一步證實了多瘤性病毒與勞斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus）致癌的轉化蛋白都是酪胺酸激酶（tyrosine kinase, TK），這個發現暗示了失控的酪胺酸磷酸化機制是癌症起源的關鍵，更進一步成為現今標靶藥物研發的濫觴。

為什麼這樣一個蛋白質的化學變化會有如此劇烈的影響？我們要回過頭來從細胞內的溝通談起，當細胞接收到外來生長訊號，此訊號會一個蛋白質傳一個蛋白質地將訊號送到細胞核中，對 DNA 進行調控，影響生長、分化、代謝等重要的生理行為，這樣的溝通即是細胞內的「訊息傳遞」機制。把訊息傳遞想像成一場接力賽，在這場接力賽中，每位跑者都是不同的化學物質，這些化學物質接力傳訊的結果，最終會引發細胞重要的各種生理行為。

生物體中有非常多種酪胺酸激酶，它們在訊息傳遞的接力賽中主要扮演最前頭的跑者，會改變下游蛋白質的結構（替蛋白質中的酪胺酸加上磷酸根），從而影響細胞的生長、分化、遷移、代謝、細胞凋亡等等重要的生理行為。依照作用的位置，酪胺酸激酶可分成兩類：在細胞膜上的受體酪胺酸激酶（receptor TK）及細胞質內的酪胺酸激酶。而若是細胞不正常大量表現酪胺酸激酶或蛋白磷酸酶（tyrosine phosphatase，功能跟激酶相反）失去功能時，便可能導致細胞的不正常增生，甚至產生腫瘤。

知道了發病機制，只要找到方法抑制發生異常的酪胺酸激酶，或許就得以控制癌症──這就是 TK 標靶藥物研發的核心概念。

明星標靶藥物的誕生：伊馬替尼

德魯克爾博士的貢獻，則在於承襲前述基礎研究的成果，研發出治療慢性骨髓性白血病（Chronic myelogenous leukemia, CML），也是世界上第一款酪胺酸激脢抑制劑（TKI）標靶藥物「伊馬替尼」（imatinib）。

1845 年 已經有紀錄描述這種疾病，但直到 1985 年才有研究指出，致病的主要成因為患者的骨髓造血細胞中出現染色體易位（chromosome translocation），後續的研究發現患者因此會製造 ABL/BCR 基因嵌合蛋白。未發生易位前的 ABL 蛋白就是一種酪胺酸激酶，在白血球產生的機制中就像個開關，會視需求打開或關起──而當這個開關卡住無法關閉，就會導致白血球無限制的增生──也就是白血病。

因此，理論上如果用小零件卡住這個開關，就可以阻止白血球異常增生──也就是針對此酪胺酸激酶接合 ATP 的位置，設計出小分子佔領其位置讓它無法工作（無誤），從而抑制白血球過度產生的訊息傳遞鏈，就可以控制白血病啦！但是，事情當然沒有想像的這麼簡單，這個分子必須要能夠通過臨床測試，不會在殺死癌細胞的同時引發太多副作用才行。

在德魯克爾博士開始實驗的那幾年，慢性骨髓性白血病病患預後的情況一般而言相當糟糕：約有 25-50% 確診的患者會在一年內死亡，臨床現場的經驗促發他不畏重重關卡，決心找到真正有效的治療方法。這個歷經重重測試、與兩個製藥公司的臨床試驗才得以誕生的藥品，就是第一代標靶藥物伊馬替尼（imatinib），商品名「基利克®」（Gleevec®）。這個藥物的誕生，使今日慢性骨髓性白血病患者生存率，與常人並無太大的差異。

將抗體應用於治療癌症：西妥昔單抗

前面有提及，酪胺酸激酶主要可分成兩種，在細胞膜上的受體及細胞質內運作的酵素。伊馬替尼就是用以阻斷細胞質內酪胺酸激酶運作的小分子；而接下來的故事，則是使用抗體（antibody）來阻斷細胞膜上的受體酪胺酸激酶的作用，也就是另一位唐獎得獎人約翰 ‧ 曼德森的貢獻。

1950 年代，科學家就發現了表皮生長因子（epithelial growth factor, EGF）能夠促進細胞的生長及發育。表皮生長因子事實上不會進入細胞內，會經由細胞膜上的受體（EGF Receptor, EGFR）來產生作用，EGFR 也是種酪胺酸激酶，藉由磷酸化下游分子傳遞訊息。就如前面的故事，當酪胺酸激酶出了錯──在這個例子中，當細胞表面有了太多的 EGFR 或其發生突變──便可能引發細胞的大量增生而形成癌症。

細胞表面的受體（Receptor），有點像細胞膜上專門接收特定分子訊息的小信箱，在 EGFR 的例子中，當它收到了表皮生長因子的資訊，就會進行磷酸化啟動細胞生長發育的訊息傳遞；但當細胞表面的小信箱多得不正常，細胞也會不正常成長──也就是癌細胞的起源。如果想阻止癌症，該如何處理這麼多 EGFR 小信箱？一個讓信箱失效的好辦法：拿長得很像的垃圾信件塞爆它。

這時正是免疫科學中，能夠辨識細胞表面特殊分子的抗體出場的時機了，在 1980 年代初期，免疫科學並不曾被視為癌症的潛在療法。約翰‧曼德森博士與同事成功找出能夠與變異的 EGFR 結合並且抑制其功能的抗體：西妥昔單抗 （cetuximab），商品名「爾必得舒®」 （Erbitux®）。同樣歷經層層測試的西妥昔單抗最終在 2004 年上市，而後成為大腸癌、頭頸癌（範圍涵蓋顏面、鼻咽腔、口腔、咽喉、頸部）等癌症的重要標靶藥物；後續有更多研發跟進使用抗體作為標靶藥物，來抑制受體酪胺酸激酶的活性。

破解複雜生命謎團的漫長接力賽還未結束

正如細胞中的訊息傳遞，是經歷多種化學物質環環相連的複雜接力賽；人類要治療並解密癌症的致病機轉更是一場漫長的接力賽，是眾多的科學家投入了他們的光陰歲月，才得以逐漸撥雲見日、去破解複雜生命故事中的每個環節。1980 年代杭特博士發現酪胺酸磷酸化機制、辨識致癌基因的基礎研究是標靶治療得以蓬勃發展的基石；而接著 2001 年德魯克爾博士推動的第一支 TKI 標靶藥物伊馬替尼上市，和 2004 年曼德森博士研發的第一個 EGFR 抗體標靶藥物西妥昔單抗上市，也才讓癌症治療的曙光漸漸乍現。直至今日，仍有許多人投入標靶藥物的研發，不論是藥物或是治療癌症的種類都在逐步增加中。

人類與癌症千年的抗爭還未結束，但眼前不再只有一片漆黑；只要我們懷著像是這三位唐獎生醫獎得主；以及眾多科學家們在面對問題時的科學精神：在謎團與困境中不屈不撓，面臨失敗時永不放棄，並總是以最大的努力去找尋重要問題的答案。終有一天，我們能擊敗這個困擾已久的惡夢。

參考資料：

• O’Dwyer, M. E., & Druker, B. J. (2000). STI571: an inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase for the treatment of chronic myelogenous leukaemia. The lancet oncology, 1(4), 207-211.
• Patil, N., Abba, M., & Allgayer, H. (2012). Cetuximab and biomarkers in non-small-cell lung carcinoma. Biologics: targets & therapy, 6, 221.
• Druker, B. J. (2009). Perspectives on the development of imatinib and the future of cancer research. Nature medicine, 15(10), 1149.

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為什麼有些人吃不胖，有些人沒抽菸卻得肺癌，有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢？這一切都跟我們的基因有關！無論是想探究生命的起源、物種間的差異，乃至於罹患疾病、用藥的風險，都必須從了解基因密碼著手，而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上，DNA 解碼從 1953 年的華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構，闡述 DNA 是以 4 個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990 年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了 2003 年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位，但無法排序；直到 1977 年，科學家桑格（Frederick Sanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓 DNA 形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將 DNA 打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwan biobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過 99％ 是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有 21.2％ 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％ 的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％ 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

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