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從落磯山班點熱到恙蟲病,至今仍充滿謎團的立克次體

彭士桓_96
・2019/03/09 ・2355字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 585 ・九年級

拿自己作實驗的立克次醫生

Ricketts Howard Taylor 圖/wikimedia

立克次體研究者──立克次醫生,西元 1871 年 2 月 9 號生於美國俄亥俄州,27歲完成醫生學位後便開始從事微生物與免疫學相關的研究。他的研究工作讓他在 1907 當上芝加哥大學助理教授,他選擇當時大眾不甚了解的落磯山班點熱 (Rocky mountain spotted fever ) 開始日以繼夜的實驗工作,他利用天竺鼠做為實驗模式並證實了此微生物是藉由蜱所傳播。豐碩的研究成果讓他獲得學校及基金會的贊助經費,前往墨西哥進行班疹傷寒等相關疾病的研究,不幸的是在 1910 年 5 月 3 日就因為感染此微生物而辭世(死在自己研究的對象,或許也是屬於科學家的浪漫吧)。

他僅以四年的時間研究此微生物,像顆燦爛的流星,雖然短暫卻非常耀眼。

同事 Frank Billings 教授形容:「立克次醫生是少數不需要太多空間與儀器就可以完成許多成功的研究的科學家,大多數人在那種情況下一定會放棄!」

一個有趣的小故事,有天立克次下班回到家後,老婆跟他說女兒已經發燒到 39 度,他卻說這很正常啊!聽到消息時他當下以為是在討論實驗時用的豬隻。另一個故事則是,立克次將自己做為實驗對象,感染芽生菌病 (Blastomyces) 而生重病,爾後才想到這個實驗無法重複,因為不會再有別人願意自己當白老鼠來做實驗阿!(OS: 除了英雄電影XD 話說好想去芝加哥大學圖書館看看他研究的手稿跟檔案啊!)

後世的科學家為了紀念他研究此類微生物的貢獻,以其姓氏命名這類的微生物,也就是「立克次體」。

寄生在細胞內的立克次體

立克次體雖是種細菌,卻像病毒一般需靠寄生在細胞中才能進行複製(無法像細菌一樣,靠培養基培養)。立克次體的大小約 0.3到 1 µm,短小桿狀,如果傳染到人體,主要進入白血球中開始增生。血液中的病原菌數目會在感染急性期增加(約 6-12 天),之後體內則會產生特定抗體開始消滅立克次體。

螢光顯微鏡下的立克次體與細胞,那如星星般一點一點的綠色訊號即是立克次體。圖/作者提供

在立克次醫生的研究之後,越來越多不同種類的立克次體被發現(大多以發現地作為命名);不同種的立克次體會造成不同的疾病,主要症狀都相當類似流感,病患大多會有發燒、頭痛、紅疹、肌肉酸痛等症狀。傳染的媒介主要為蟎、蚤、蜱,主要存在於野外草地、野生動物如老鼠身上,經由傳染媒介叮咬人體後傳入立克次體而感染,並不會藉由人傳人的方式傳播。

為了避免被立克次體感染,最好的方法還是在野外活動時穿著長袖長褲,並且盡量避免前往汙染的環境和接觸野生動物;若在野外活動後出現高燒不退的情況,則需立即前往醫院診所進行治療,以免延誤就醫而導致病情惡化。

在臺灣有這類微生物存在嗎?有的,目前在臺灣主要有恙蟲病Orientia tsutsugamushi)及地方性斑疹傷寒Rickettsia typhi),這兩種疾病也被列為第四類法定傳染病(檢驗後需在一周內通報)。每年清明節掃墓時,疾病管制署總是提醒民眾盡量穿著長袖長褲、避免被蚊蟲叮咬,就是因為較為荒僻的地區(如墓園)就較有機會接觸到疾病的傳染源恙蟲或蟎蜱。另外,除了類似流感的症狀,許多恙蟲病的病患會出現比較特別的症狀──被帶有立克次體的恙蟲叮咬後所產生的皮膚焦痂(eschar)。

臺灣最常見的恙蟲病,其流行區域與檢驗方法

圖/作者提供

恙蟲病 (Orientia tsutsugamushi) 流行的地區為西伯利亞─澳洲─日本東北所形成的金三角,而臺灣剛好位於此金三角的中央,對於此類微生物的研究相當重要。根據疾管署統計,臺灣每年約有接近 500 多位確診病例,死亡案例 0 至 2 例,以春夏最為常見;以分布地區來說,外島(金門與澎湖)、東部以及高雄地區有較多感染案例。好在這種微生物只要在感染初期給予抗生素,如去氧羥四環素 (doxycycline)、雷發平 (rifampicin) 等,基本上都不會有死亡的情形;但是若沒有適時給予藥物治療的話,死亡率依舊可達 40-60% 。

病患在醫院經過醫生問診後,如果醫生判斷有感染立克次體的疑慮時,便會抽血並將檢體送往檢驗中心進行分析。目前全世界各實驗室針對立克次體的檢驗方法,主要是利用即時定量 PCR 偵測血液檢體中是否含有該微生物特定核酸片段,或是藉由酵素結合免疫吸附法(ELISA)及間接免疫螢光法(Indirect fluorescence assay, IFA)測定血清中是否有針對該微生物的免疫球蛋白M (IgM) 或免疫球蛋白G (Immunoglobulin; IgG) 抗體產生。

那些年,他們研究的立克次體

1995 年,日本科學家 Akira Tamura 提出新的分類觀點,認為 Rickettsia tsutsugamushi 應歸類為新的一屬:Orientia(TAMURA, OHASHI, URAKAMI, & MIYAMURA, 1995)。Orient 的中文意思為東方的,也由於此種微生物主要在東半球的亞洲區域流行,該研究根據其表面的蛋白質組成與 16S rRNA 核酸演化的分類,認為 Orientia 應歸為獨立的一屬。除了這類分類的研究之外,關於立克次體的臨床微生物學的研究非常廣泛,除了流行病學的研究範疇之外,隨著科學的發達,越來越多的臨床微生物學家針對這些微生物進行五花八門的研究:

「是否有新的立克次體還未被發現?臺灣是否有特別的本土種類?立克次體侵入細胞與在細胞內增生的分子機制?對立克次體的檢驗診斷開發與預防?立克次體全基因定序的比對?立克次體特有蛋白的功能與毒性?······」

立克次體一切的一切都還有許多未解之謎,值得科學家投入更多精力仔細拼湊出它真實樣貌,這也是科學的迷人之處,永遠有問不完的問題,追尋不完的答案。

參考資料

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彭士桓_96
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生活即是科學,科學即是生活。臺大分醫所博士,虔誠信科學者。希望透過文字介紹有趣的科學,並期望自己在有限度的生命中,創造無限的價值。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》