Nikon 顯微攝影大賽作品：美麗的神秘水生物

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

本文轉載自顯微觀點

「醜細胞」之美

2024 台灣顯微攝影競賽金獎「致命之美：癌細胞的雙面表演」清晰呈現癌細胞分裂前張牙舞爪的瑰麗生命力。作者何俊達身為神經科學領域的博士後研究員，拍攝這張獲獎照片的動機卻是興趣使然。

處在嚴謹專業的學術領域，何俊達不僅把顯微攝影看作必要的研究技術，也是他蒐集奇妙影像、磨鍊美感的方法。何俊達笑說，「細胞愈奇怪，我就愈喜歡。我有一個小資料夾，叫做 Ugly Beautiful Cell，專門放這些奇怪的細胞。」獲得金獎的乳癌細胞影像，就屬於這個珍藏資料夾。

何俊達說，「這張照片其實是無心插柳¹，我大概只花了 30 分鐘拍攝。第一眼只覺得『好怪，好漂亮！』後來嘗試不同套色的時候才發現，我拍得滿不錯。」他補充道，雖共軛焦系統得到的螢光訊號一開始僅是單色的，但使用者可自行選擇套色，而顏色的選擇就反映了這個人的色彩美學，還有當下對影像的感受。

^{1. 金獎作品之細胞材料由Ｄrexel University, the Romano Lab – Olivia El Naggar 提供，作者何俊達鳴謝其協助。}

這個資料夾舊名「Unknown Beautiful Cell」（UBC），後來何俊達想到「醜」的台語/閩南語（䆀，bái）諧音像「my」，改名為「Ugly Beautiful Cell」，台英混合就讀做「Bái/My Beautiful Cell」。

拍攝這幅影像時，他直覺「必須省略一些資訊，才能得到最好的畫面。」便取消細胞中心區域將近一半的顯微掃描。因此影像中細胞周邊放射狀的偽足（filopodia）骨架相當清晰立體，但是細胞中心的「屋頂」骨架卻並未呈現，觀眾能直接看穿細胞膜，視野直達癌細胞的生命中心。

這個細胞即將進行分裂，染色質逐漸凝聚成染色體，在核酸染色之下形成諸多鮮明的獨立色塊，而不是螢光均勻的常見細胞核。因為染色質（chromatin）只有在細胞複製期會疊合纏繞成染色體（chromosome），其餘時候四散分布在細胞核內。

何俊達強調，「這個影像是調整染色體疊合比例的成果，透過刻意減少一部分的疊合，反而可以讓不同深度的染色體看來更有稜有角、具立體感。疊加所有的Z軸影像，反而會讓畫面變雜亂」

何俊達的構圖想像力，源自他在大學時期對攝影的愛好。他感嘆，以前經常拍攝自然風景、人物等多樣題材，在博士班期間忙碌到必須擱置相機。「有一天我用著顯微鏡，忽然想到，這樣進行顯微攝影，我其實也是在拍攝風景！」他對攝影的愛好日漸投射到顯微攝影，融入他的科學生涯。

何何俊達與實驗室主持人穆琪教授攝於卓克索大學醫學院藥理與生理學系。 何俊達提供俊達得獎感言：「 感謝顯微觀點給我這個獎項，這個金獎對我而言意義重大。我的科學研究道路並不順遂，跌跌撞撞的也過了 20 年。從微生物學，病理學，到了神經科學，我一直都相信好的結果也必須使用好的呈現方法，不然只是孤芳自賞，所以不曾忘記磨鍊自己的取景視角以及畫面美感。
我發現「美」不必然只與正常的事物有關聯，只要細細地整理觀察，美其實存在於許多小角落中，包含癌細胞之中。最後，雖然無法親自領獎與大家討論細節著實可惜，但希望大家可以享受這個展覽，體會顯微世界的美好。」

用「美國時間」精進技術

在費城卓克索大學進行博士後研究的何俊達，也曾在台灣讀過生物領域的博士班，但他直言，他的顯微攝影技術在美國才得到大幅進展。

技術進步的最大關鍵，是在卓克索大學可以得到「自由使用顯微鏡的時間」。他說，「同仁都很準時下班，因此晚上我可以待在實驗室，自由使用共軛焦顯微系統，得到反覆trial and error的機會。」

例如，不同解析度、對影像反摺積（deconvolution）計算的次數，許多細微的差別只有在分析數據的時候才能發現。

何俊達指出，實驗室主持人穆琪教授（Dr. Olimpia Meucci）也不介意他下班後持續練習使用顯微系統。他說，「這邊的風氣比較寬容，很願意提供試錯的機會。嘗試很久也沒關係，能夠一起檢討、最後產出足夠的成果就好。」

對於晚間繼續操作顯微鏡的辛苦，何俊達笑稱，「一個留學生晚上就算只回家看電視，還是要花電費。我在實驗室用顯微鏡反而省錢。」這些摸索顯微技巧的時光省下多少電費是未知數，但是在後來的研究中大幅提升了影像處理的效率。

顯微攝影技術之外，何俊達也在穆琪指導下得到較多的實驗自由。他在台灣讀博士班時「感覺自己像是教授的手」，雖然看似對實驗方法有選擇空間，但實際上只能採用指導教授偏好的作法。

何俊達提及，他在美國遇到的教授通常不會對實驗方法直接提供選擇，因為許多學生的研究題目因為時代的不同，或許已經有了更新穎的工具可以回答，那他們自己對這些工具沒有使用的實際經驗，「他們會問『你想怎麼做？』然後爬梳這個提案的合理性、可行性，透過實驗設計的邏輯和經驗進行評估。」

他也坦承，在美國的生醫研究資源比較豐富，通常不用擔心經費。即使研究提案包含團隊裡無人熟練的技術，教授也通常樂意協助學生到其他實驗室去學習並合作，或是安排技師前來教學。

CXCL12：挽救認知衰退的細胞因子

2024 年夏天，何俊達終於獲得博士學位。他的研究集中於細胞趨化因子 CXCL12 如何調控神經細胞樹突棘（dendritic spines）生成及活動，並延伸到對腦皮層網絡結構的影響，未來可能成為腦部疾病的新藥物基礎。

樹突棘是神經元樹突上的小凸起，會與其他神經元的軸突末端形成突觸，接收外來訊號，是學習與記憶的基礎神經構造。新的體驗與學習行為，會讓神經元生成新的樹突棘。

何俊達以體外培養的方式純化大鼠腦部皮層的神經細胞，並使用顯微技術成像與量化分析觀察 CXCL12 分子，發現它可以促使樹突棘的新生成、導致樹突棘聚集密度增加，並穩定尚未完全成熟的樹突棘，以吸引更多的突觸蛋白質(synaptic protein)累積於樹突棘，進而得到穩定的突觸結構，鞏固神經之間的連繫。

同時，何俊達也以活體細胞成像方法，使用鼠腦急性切片（acute slice）觀察 CXCL12 的作用。他將實驗鼠大腦取出，迅速在低溫溶液中切片，浸入常溫人工腦脊髓液，以保持腦神經活性，確保在顯微鏡下觀察到腦神經接近活體的狀態。

這項技術對穆琪團隊而言相當新穎，何俊達說，「光是以類腺病毒將綠色螢光蛋白正常表現，且讓螢光能在樹突棘上漂亮表現出來，就花了我一整年的時間，連真正的實驗都還沒開始。」因為腦神經很脆弱，要找到能表現足夠螢光、同時維持神經活性的載體病毒種類、濃度並不容易。

HANDs：愛滋病毒對腦部的傷害

動物自然衰老或因疾病導致的腦部病變過程中，經常觀察到程度不一的樹突棘退化。例如阿茲海默症患者腦部經常出現嚴重的樹突棘減少、分布逐漸稀疏、萎縮等現象。而人類免疫缺乏病毒 （Human Immunodeficiency Virus/HIV）陽性的患者，也有可能會遭遇樹突棘構造退化，並發展出認知衰退障礙症（HIV- Associated Neurocognitive Disorders, HANDs）。

何俊達解釋說，「相對於台灣的肝病比例較美國多，美國則是 HIV 相關的疾病比台灣多上許多。雖然患者現在可以用雞尾酒療法抑制體內病毒的複製，血液中檢驗不出病毒量，但將近一半的患者可能因為潛伏在腦中的 HIV 出現神經發炎反應，導致神經細胞以及其樹突棘的退化，且我們已知這些退化現象與認知衰退有著高度相關性。」

他補充，自第一起美國的 HIV 病患開始（1980 年代），多數患者現在年事已高，臨床上不容易判定是腦部的自然年老衰退，或是 HIV 產生的病毒蛋白、甚至由於雞尾酒藥物本身導致神經元加速退化，但認知衰退是 HIV 患者間亟需正視的臨床現象。

同時，美國 HIV 患者的感染率與藥物濫用的問題有高度相關，鴉片類藥物與 HIV 可能同時對他們的腦部產生傷害。這個集體健康議題備受美國社會重視，穆琪實驗室選擇從藥理、神經生理層面切入研究，因此得到公共經費的充分支持。

博士的窄門長路

何俊達笑稱，他很感謝他太太沒有要他放棄博士班研究。他回憶道，「前年 12 月，我太太來美國找我慶祝聖誕假期，準備一起去德國再度蜜月。我因為實驗進度不夠，還跟她說『我會晚一點回家』，她難以置信我要晾她一人在家。」幸好在聖誕節之前，何俊達順利得到實驗成果。

何俊達能加入資源豐沛、自由度高的科學團隊，並非出自好運或美國遍地都是研究經費，而是經過明確的現實考量。他解釋說，「我知道這個團隊的興趣與我相符，並且實驗室經費資源以及系所資源多元豐富，才做出選擇的。申請的門檻與競爭當然也不容易。」

當年，何俊達決定中斷讀到第五年的本地博士班，轉投海外從頭來過。他笑說，「畢竟前一個博班只讀到一半，所以投了20多家學校，沒有一家要收我。」後來經過朋友介紹，他才知道卓克索大學醫學院重視藥理與生理，畢業校友在生醫業界有一席之地。因此他瞄準了資源充沛、志趣相符的穆琪團隊。

何俊達申請加入穆琪團隊的過程並不簡單，儘管那時何俊達已經在台大的博士班磨練了5 年，他並沒有直接取得博士班的入取許可，反而是先取得了碩士班的機會。他回憶，「為了把握這個機會，我只好貸款在費城讀碩士班。」

兩年後，何俊達與一位實驗室同儕競爭直升博士班的名額，這個轉換學程的考試，要在 3 周內寫 3 份報告，接著會有 3 位教授進行口頭審核。何俊達回想自己能獲得資格的原因，「這個考試看重的並不是答案完全正確，而是能解釋為什麼自己要這麼寫。」

科學家是幸運的一群

儘管博士班路程比一般人想像的路程更加漫長，剛獲得博士學位不久的何俊達認為，自己比起很多人已經相當幸運。

他坦言，相對於可以快速應用的工程科學，多數生命科學家的研究成果無法在幾年內應用到臨床情境、形成社會貢獻，卻能持續得到公共經費進行研究，其實是幸運又奢侈的職業。

何俊達說，「其實基礎科學家像是被社會寵壞的一群夢想家，社會不問實際回報地支持他們做自己熱愛的夢。我想，社會允許這樣的一群人存在，是因為其中偶爾有一個人會做出改變社會的巨大貢獻。」他補充，「現實一點，也可以看成是對社會進步的保險」

何俊達獲得台灣顯微攝影競賽金獎，除了獎金還包含一台解剖顯微鏡。這台顯微鏡將轉贈給他的姪子。何俊達說，姪子小時候很喜歡昆蟲，負笈海外之後不知道姪子還喜不喜歡觀察昆蟲，但希望這台顯微鏡可以維持他對自然與生物的好奇心。

何俊達分享道，「每個人都該有個不求回饋的興趣，沒人提供報酬也可以得到快樂的興趣，像是攝影和顯微攝影帶給我的滿足。希望這台顯微鏡可以啟發我姪子建立自己的興趣。」

本篇專訪的英文版：“Beauty” Exists Beyond the Norm: An Interview with Chunta Ho

本文轉載自顯微觀點

擴張顯微術、免疫螢光標記搭配雷射共軛焦顯微鏡，果蠅腦部緻密的多巴胺神經網路展開在我們眼前。初看猶如璀璨星雲，接近端詳就能發現神經束繁複清晰，聯繫著綻放光芒的神經元，猶如從太空站觀看的都會夜景。

這張精彩的作品「Wiring the Brain」，是以果蠅大腦探索連接體學，尋找腦部運作奧秘的路線圖之一，由清華大學腦科學中心的博士生劉柏亨拍攝。獲得 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎，不僅是劉柏亨在追求科學真相途中的額外收穫，也是他對自己多元興趣的重要實踐。

從材料工程到腦神經 追求變化的躍動旅程

大學時主修材料科學的劉柏亨，從「自修復材料」開始，研究興趣逐漸從工程領域轉向仿生（Bio-inspired）科技。他的碩士班題目是以生物晶片模仿心臟，作為藥物篩選平台。對他自己和指導教授都是嶄新的題目。

「我是個很好動的人，因此選擇了一個全天都在活動的器官。」

——劉柏亨說，當時雖有學長研究細胞遷移，但對他來說還不夠「動感」，因此選擇團隊中沒有先例的心臟作為研發目標。

以仿生材料模擬心臟的過程中，劉柏亨意識到，「我對細胞、組織的基本原理還不夠了解，容易以工程師的觀念模擬心臟特性，有時會違反真實、整體的生理學。」他因此萌生了建立生醫知識基礎的求知慾。

劉柏亨想要挑戰更複雜的器官，進入江安世院士領導的清華大學腦科學研究中心攻讀博士，將短期具體研究目標放在「腦神經的影像化」，長期的探索方向則是「系統性地理解『生命現象』」。

無畏複雜 以系統視野理解生命

劉柏亨說明，上一階段的生命科學著重精準分析特定分子的功能，逐步研究細胞生理的單一面向。但人體不只由數種分子或細胞組成，而是上兆個細胞形成群體、互相影響，才展現出人類個體的生命表現。

以系統生物學（Systems Biology）觀念，整合地理解人類生命，是劉柏亨著迷的目標。他說，因為分子與細胞生物學研究充分累積，現今的生醫知識基礎與技術成熟，已形成科學家投入系統生物學的良好時機。

其中最吸引他的，是呈現腦神經系統的「連接體（Connectome）」及探究其整體運作的「連接體學（Connectomics）」。

連接體學是探究精神官能症狀、神經性疼痛、認知退化等腦部相關疾病的最新路徑。解碼線蟲、果蠅等模式生物較為簡單的神經連接體，將能推動對人類腦部運作方式的理解，也是神經生物學與醫學的關鍵方向。

系統生物學重視聯繫與整合的思維，不僅是劉柏亨追求知識的途徑，也延伸了他對生物學專業與社會的觀點。

這位接連跨足不同領域的博士生說，擷取腦神經影像的程序從前端的生物材料製備，到後端影像系統的工程科技都不可或缺，不是一個人的專業能力能夠包辦。

他因此體悟，每張顯微影像都結合多種專業，而生物學的每一步進展也是不同領域科學家努力的整體成果，並非一個天才在單一領域獨力鑽研而成。

「許多不同的神經細胞彼此透過突觸聯繫彼此，建構出有神奇功能的腦。就像是人與人建立連結，建構社群與社會。」

——劉柏亨在頒獎典禮現場如此介紹自己獲獎的顯微影像。

工程師的生物學 如調酒般逐步改良

這張螢光染色的果蠅腦神經多巴胺網路圖，輸出到超過人腦的截面積，依然清楚呈現星羅棋布的迴路與神經元。跨越繞射極限的清晰成像，要歸功於擴張顯微術（Expansion Microscopy）與劉柏亨逐步改良工法的耐心。

劉柏亨解釋，擴張顯微術中「分解」步驟對螢光訊號最為關鍵。蛋白酶能夠有效分解（digest）樣本的蛋白質骨架，讓樣本順利擴張，但是會犧牲不少螢光蛋白與解析度。

替代方法是以藥物促使蛋白質變性（denature）降低張力，維持螢光訊號強度，但是樣本擴張過程會有較多阻撓，導致結構變形。劉柏亨說，

「結構變形，就不是原本要追求的東西，訊號再強也沒有用。」

他笑稱自己「『像個工程師』地追求實驗最佳化，把兩種分解途徑混成雞尾酒，每一杯都稍微調整改良。」他調和兩種分解概念，嘗試不同藥劑濃度、工序、實驗溫度；或以生物素化（Biotinylation, 在樣本擴張前使用）, 鍵擊化學（Click Chemistry, 在樣本擴張後使用）放大螢光訊號。

經過了近四十份的樣本製作與拍攝，終於得到滿意的影像。他敘述製作過程的語氣輕快，其實每一次擴張顯微術的製備與拍攝，都是漫長嚴謹的科學工作。

每一組樣本（大約十顆果蠅腦）的免疫螢光染色工期大約一週，擴張過程耗時三至四天；以轉盤式共軛焦顯微鏡拍攝單顆擴張的果蠅腦樣本，則需要 18 小時左右；接著要花上一整天，等待軟體拼接壓縮上萬張圖片。

獲獎的「Wiring the Brain」就是超過 10 萬張顯微照片的拼接疊合而成，包含將原本立體的影像透過專用軟體壓縮成平面。劉柏亨譬喻，「打開全新的 iPhone15 Pro，按住快門連拍直到記憶體滿載罷工，就是一張果蠅連接體影像需要的容量。」

繁密的連接體影像，不僅讓劉柏亨在連接體學的迷宮中前進，也能滿足他對美感與藝術的追求。在實驗室外也是攝影愛好者的劉柏亨，本學期正在修習清大科技藝術研究所曹存慧老師的生物藝術課程。

藝術家的生物學實驗室：向外延伸感官 向內反思存在

劉柏亨興奮地分享，他正與組員規劃虛擬展覽「藝術家的生物學實驗室」，模擬一個身懷生物科技的藝術家，會如何規劃他的實驗室。

腦機介面、組織再生、基因工程，是三個劉柏亨想要優先呈現的技術。

從編輯 DNA，改變蛋白質，最後型態出現差異，基因工程是現代生物技術的基礎。組織再生可以展現生物體修復能力與生醫工程的可能性。腦機介面則是最直接觸及心智能力、感官範疇，也結合最多精密工程技術的領域。

「這個藝術家本身帶有基因或感官的缺陷，試圖用生物科技延伸他的感官。參觀者能體驗生物科技延伸感官、改變身體的能力，並從中反思我們作為個體存在於環境中，與環境互動的關係。」

——劉柏亨解釋藝術計畫的初衷，一如對顯微技術的投入。

與藝術學院同學合作的過程中，劉柏亨發現組員們對生物學的知識足夠，較為不同的是，藝術領域的組員對於色彩組合或實驗操作，常常比科學領域的學生更加直覺，帶來浪漫的不確定性及意外的創造性。這種風格能與劉柏亨的藝術追求產生共鳴，但是科學研究必須要求精確，在浪漫與精確之間拿捏，也是他練習的目標。

另一方面，藝術學院的組員也常引導劉柏亨設計出更簡潔的生物學科普展示；或是透過討論，讓他想傳達的科學概念更具體明確。

使新奇成為日常元素 顯微鏡是好奇心泉源

從攝影、腦神經到生物藝術，劉柏亨喜歡讓心智保持活躍與好奇。他形容自己，「每天我都需要新的刺激，我喜歡讓學習新事物成為生活的常態。」他對顯微技術的投入，也是由碩士班期間的好奇心開啟。

當時的實驗室備有共軛焦顯微鏡，劉柏亨並不負責保養，也不須理解光路，但是好奇心驅使他向前來校正的工程師陳正義學習。劉柏亨說「正義哥算是我的顯微技術啟蒙老師，只要他出現在實驗室，我就會站在旁邊追問。」

現在劉柏亨遇到超越既有能力的顯微技術問題，不僅會和團隊成員討論，也會向其他實驗室的技術人員，甚至教授求教。參與不同團隊合作架設光學系統的過程，讓他深入了解雷射共軛焦顯微技術的原理，並體驗以精密工程逐步實現理論。

劉柏亨認為，顯微技術不僅是延伸感官的工具，更提供理解周遭世界的全新方式。隨著理解方式改變，好奇心與探索的內在動力會源源不絕地湧出。

「顯微鏡其實是激起好奇心的動力引擎。」

——劉柏亨認為從日常生活進入微觀世界，最重要的回饋是對人內在的激勵，不只是外在的觀察。

從機器管家出發 追問生命的意義

對自己的研究目標轉換，劉柏亨說「心臟的細胞運作起來具有高協同性，像是訓練有素的樂儀隊。但腦神經的運作瞬息萬變，隨時變化，更像是社會中的人際連結。」儘管像是越級打怪，他仍想探索更複雜的生命系統。

說到自己對生物學的內在動機，劉柏亨回憶，「我一直記得電影《機器管家》（Bicentennial Man，1999 年上映）。透過機械工程組合無機的零件，可以模擬一個真實的人類，與人建立感情。其中一定需要對生命原理的了解，非常神秘。」

對複雜生命現象進行整合研究，進而建立精密的仿生系統，這個系統不僅可能成為藥品篩選、器官再生平台，在更遠的未來可能成為人的延伸，甚至模仿人的整體生命表現。

這個猶如科幻小說楔子的目標，由劉柏亨敏銳的好奇心與多元的科學技藝積累堆砌而成。他說，

「在理解、實現這個系統的過程中，我會掌握生命的意義。」

• Complete wiring map of the insect brain NIH
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