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讓「帶著顯微鏡闖蕩異世界」變成可能!從bench到口袋,uHandy 行動顯微鏡是如何煉成的?

趙軒翎
・2018/01/16 ・4496字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 508 ・六年級

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講到顯微鏡,你腦中浮現的或許還是實驗室中的光學顯微鏡;不過近年來大家開始嘗試挑戰將顯微鏡越縮越小,手機顯微鏡的概念也逐漸出現。手機、平板的方便性和鏡頭的突飛猛進,讓這一切變得可能。而全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長由億觀生物科技公司所研發的 uHandy 行動生物顯微鏡。

從觀察牲畜精子的《iSperm》,到目前這個長得像車輪餅般討喜外觀的行動顯微鏡,中間到底是如何發展的呢?讓我們一起來一探究竟吧!

 
µHandy 行動生物顯微鏡,跟紅豆餅大小相近卻能做到傳統顯微鏡的放大效果。圖/億觀提供

口袋大小的裝備,讓你看見一微米的世界

全球第一個將商品化的透光式手機顯微鏡,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長的 uHandy 行動生物顯微鏡。這次泛科學來拜訪億觀生物科技公司便是希望了解它的誕生過程。億觀生技開發的主要產品就是安裝在手機和平板上、可以攜帶的小型顯微鏡。其中兩位共同創辦人林建明和陳昌佑,我們沒聊幾句,便起身準備實際操作給我們看。只見他們拿起平板電腦,在後鏡頭上安裝一個黑色、棒狀的小裝置,再將樣本放入設計好的容器,螢幕上就出現了一顆顆的細胞。

陳昌佑指著螢幕上一顆一顆的細胞說,這些是豬精子樣本,昨天剛採集、非常新鮮、精子們都活蹦亂跳的。這些肉眼不可見的精子,在螢幕上可說是「粒粒分明」。我們能這麼快速看到精子,歸功於他們開發出的手機顯微鏡。平板後面接的小裝置,就是團隊的第一個產品《iSperm》,它讓畜產業者不再需要拿大型顯微鏡,就能看到豬、牛、馬、羊、雞、鴨等牲畜的精子。還可以透過專用app計算精子濃度、活性,快速提供分析結果和圖表。

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顯微鏡,從一顆小玻璃珠開始

三百多年前,雷文霍克(Antonie van Leeuwenhoek)用自製顯微鏡看見自己的精子,今天只要有個智慧型手機或平板電腦,搭上一個手機顯微鏡,想要看見只有一微米大小的精子尾巴不是一件難事。

陳昌佑說,微生物學之父雷文霍克最初製作的顯微鏡,就起源於使用小玻璃珠將物體放大。應用同樣的原理,直接將玻璃珠安裝在手機鏡頭後方,功能就類似現在的手機顯微鏡,製作上也相當省錢省力。理論上,玻璃珠可以將物體放大 270 到 330 倍,再加上手機鏡頭本身的放大倍率,確實可以製作出倍率很大的顯微鏡;但直接使用玻璃珠,球狀的邊緣容易變形、影響觀察。

雷文霍克,微生物學之父。圖/by Jan Verkolje@Wiki

陳昌佑說,一開始的研究目標就是為了觀察微小的精子,需要很好的解析度和放大倍率,因此選擇自己設計鏡頭。也因此多走了許多艱辛的路,他們先找光學工程師幫他們設計鏡頭,為了達到設定的「大視野、清楚、高解析度」,就得特別設計透鏡的曲面。設計好透鏡再拿去打樣,並根據實際和各款手機結合使用的結果微調,才終於得到團隊滿意的鏡頭。這個鏡頭成就了億觀生技後來的手機顯微鏡商品。

「我們是全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司!」

手機顯微鏡可以配合平板或手機使用。圖/億觀提供

手機顯微鏡還可以賣給誰?

在第一個產品 iSperm 問世後,團隊不斷地問自己,既然它可以看見精子這麼小的細胞,那應該不只能用在畜牧業中吧?心裡這麼想,卻不是很肯定,只好拿著 iSperm 到處找「受試者」。於是團隊找上長期經營部落格「阿簡生物筆記」的國中老師簡志祥,他常在部落格分享自己實驗、教學的紀錄與心得。他們想知道這樣的產品,能不能在學校使用。

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陳昌佑回憶,當時阿簡老師為了測試 iSperm 的解析度,直接拿了採血刀來,現場將自己的血液樣本放入觀察,一顆一顆的紅血球就這麼顯現在平板上。不過當團隊問到:「iSperm 適不適合用在教學?」阿簡老師勉強回應:「還可以啦。不過如果你們能做出可以看玻片的版本,我願意在學校推廣。」

對於自然科老師來說,課程上會使用的標本目前大多是玻片,較少是液體;要推廣到學校,iSperm 還得經過一番大變身。

團隊設計使顯微鏡適用於觀察傳統玻片標本。圖/億觀提供

從長鋁棒到「紅豆餅」──設計到工廠加工的差距

為了要能夾起長形的玻片,團隊重新設計了顯微鏡的外型,從一根長棒狀改成像一個紅豆餅般的圓餅狀。這個造型就這麼一直延續到今天,雖然改了材料,但形狀就這麼訂下來了。

第一代手機顯微鏡的外殼是鋁做的,外表呈現金屬色,相當亮眼。但是這個設計讓整個團隊大吃苦頭。建明說最初是從一個實心的鋁棒,請加工廠根據他們的設計挖掉不要的部分。不過因為設計的細節很多,需要加工的次數也就跟著提升,加工廠老闆紛紛搖頭對他們說:「幹嘛設計成這樣!」「不能簡單一點嗎?」不是老闆不願意賺這個錢,而是估算下來一台機器光是製造一個外殼,就得花費 8 分鐘,對加工廠來說不只機器花費時間長,背後還有人力成本。

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第一代的 uHandy 行動顯微鏡只能夾長方形玻片使用(左),而且金屬造型的外殼,讓研發團隊在找廠商製作時遇到很多困難。圖/作者拍攝

還好,最後團隊找到一個小加工廠願意幫忙,他們也改用模具鍛造的方式,先做模具再去洗形狀,加工時間減少到一個 3 分鐘,也稍微降低了成本。

「一開始我們用很工程的想法去做設計,後來才發現我們認為已經很簡單的設計,在加工上會遇到許多困難。」

製作第一代時,他們也跟加工廠要求要在外殼上刻字。「我們想要做成跟 iPad 背面刻字一樣的效果。」他們這麼跟加工廠要求,但結果卻不如預期,手機顯微鏡外殼的字就是沒有 iPad 的亮眼、清楚。他們和加工廠討論後,才了解兩者製造過程的差異,又上了一課。

他們將這一款由 iSperm 改良而來的手機顯微鏡,稱作「μHandy」。當時團隊想了很多版本,但他們認為這個產品最重要的是「方便」,因此用了「handy」這個詞。而「μ」(讀作 mu)則是微米(micrometer)的意思,團隊希望這個命名,能夠讓大家知道這個產品能看到微米大小的物體,例如只有 1 微米的精子尾巴。

第一代 uHandy 行動顯微鏡販售套組,目前已停產。圖/億觀提供

不過,因為大家無法直接在鍵盤上打出「μ」,或不知道讀音,也常常改叫它「uHandy」。團隊笑笑地說,「u」也可以是「you」也就是每個人的意思,每個人都會能使用,都能輕鬆探索世界。

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然而,這個「輕鬆」卻止於「定價」。第一代金屬板的 uHandy 在台灣賣5900元,在國外賣 199 美元,讓消費者大喊吃不消。光是外殼製作成本就將近 500 元台幣,還不包括鏡頭和其他成本。另一個問題是,金屬製的手機顯微鏡雖然美觀,但貼在平板、手機上觀察時,卻容易因為重量太重,而導致鏡頭與光源吸不緊會在使用中掉落。

第一代賣不到兩千套,團隊又緊鑼密鼓開始構思該怎麼改良,讓 uHandy 能更符合大家的需求。現在能買到的 uHandy 行動顯微鏡是塑膠外殼,重量輕了許多。

uHandy Duet 豪華版》除了設計輕盈許多,還包括了適合收集樣本的貼紙。圖/億觀提供

玻片 bye bye!製作標本用貼紙一貼就上手

以往在學校用複式顯微鏡觀察,總是要先製作一片片的玻片;然而走出學校外,很少人會自己去買蓋玻片、載玻片,更別說把玻片帶出門。即使擁有了可以帶著走的顯微鏡,沒有辦法製作樣本,似乎也發揮不了用途。

「在第一代的時候,我們教使用者用市面上買得到的隱形膠帶貼樣本。」林建明說,只要將貼有樣本的膠帶,貼在 uHandy 的圓形玻片上就可以直接觀察。不過他們也發現,市售隱形膠帶是霧面設計,會影響觀察。也因此他們決定自己重新設計,打造一套更簡便的樣本製作模式。

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現在的 uHandy 顯微鏡套組裡,都附有小放大鏡造型的採樣貼紙、長方形的置樣貼紙以及一本樣本紀錄簿。拿著採樣貼紙就可以黏起你想要觀察的樣本,再將採樣貼紙貼到置樣貼紙上,就像是以往製作玻片,將蓋玻片放在載玻片上夾住樣品的程序一樣。不同的是,以往玻片盒整盒裝滿很有重量,現在將製作完成的標本貼到樣本紀錄簿上,即使整本貼滿滿的,也就是一本小筆記本的重量,很輕鬆帶著走。

除了手機顯微鏡之外,研發團隊也開發樣本貼紙,有平面貼紙和厚樣本使用的立體貼紙。圖/億觀提供

甚至如果你是個連用貼紙作樣本都懶的人,他們也提供一個偷懶的觀察法。今(2017)年 uHandy 推出新版《uHandy Duet 豪華版》,一組裡面就有高低倍鏡兩種鏡頭,其中新的低倍鏡只要夾在前鏡頭上就能直接觀察。低倍鏡上有一個塑膠的圓形蓋子,蓋子正中間有一個圓形的凹槽,只要將樣本放在凹槽內就好,不再需要製作樣本。從生態池中採集而來的池水,可以直接滴在凹槽中,找找看有沒有水生微生物;或是拿一根訂書針滴一點硫酸銅,就可以看到銅析出的化學反應過程。

「uHandy 不只是顯微鏡,它還給了使用者製作樣本的能力。」

看見微小的力量

顯微鏡是一個工具、一種能力,它幫助人類超越我們眼睛看的極限。然而重要的是你怎麼使用這樣的能力,在採訪的過程中陳昌佑說,團隊希望透過這個產品給使用者一個方便取得的能力,「擁有這個能力,你可以去探索世界,或者它也是輔助研究的工具,帶領你發現一些從來沒有想過的事情。」

不管是雷文霍克或是虎克,都是出於好奇,而拿著當時剛開始發展的顯微技術看肉眼看不見的世界。現在顯微鏡已經進展到手機、平板搭配可攜式顯微鏡就能觀察的時代,你想要用這個能力做什麼呢?

現在的技術已經讓顯微觀察隨手可及,你想用來做什麼呢?圖/億觀提供

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開啟你的掌心實驗,請至泛科市集《uHandy Duet 行動顯微鏡組

 

 

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趙軒翎
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在「一日生科,終身科科」的年代,即使鬧家庭革命都堅持要念生科,卻在畢業之際決定走出實驗室找尋新的出路。因緣際會就這麼踏入了科學傳播領域,雖然一路跌跌撞撞,但仍相信自己可以用知識改變這個世界。聯繫方式:scimonth.chao@gmail.com

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如何靠溫度控制做出完美的料理?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/06/21 ・2705字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 Panasonic 委託,泛科學企劃執行。 

炸雞、牛排讓你食指大動,但別人做的總是比較香、比較好吃?別擔心,只要掌握關鍵參數,你也可以做出完美料理!從炸雞到牛排,烹調的關鍵就在於溫度的掌控。讓我們一起揭開這些美食的神秘面紗,了解如何利用科學的方法,做出讓人垂涎三尺的料理。

美味關鍵 1:正確油溫

炸雞是大家喜愛的美食之一,但要做出外酥內嫩的炸雞,關鍵就在於油溫的掌控。炸雞的油溫必須維持在 160 到 180℃ 之間。當你將炸雞放入熱油中,食物的水分會迅速蒸發,形成氣泡,這些氣泡能夠保證你的炸雞外皮酥脆而內部多汁。

水的沸點是 100℃,當麵衣中的水分接觸到 160℃ 的熱油時,會迅速汽化成水蒸氣。這個過程不僅讓麵衣變得酥脆,也能防止內部的雞肉變得乾柴。

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如果油溫過低,麵衣無法迅速變得酥脆,水分和油脂會滲透到食物中,使炸雞變得油膩。而如果油溫過高,水分會迅速蒸發,使麵衣變得過於硬或甚至燒焦。

油炸時,麵衣水分會快速汽化。 圖/Envato

美味關鍵 2:焦糖化與梅納反應

另一道美味的料理——牛排。無論是煎牛排還是炒菜,高溫烹調都會帶來令人垂涎的香氣,這主要歸功於焦糖化反應和梅納反應。

焦糖化反應是指醣類在高溫下發生的非酵素性褐變反應,這個過程會產生褐色物質和大量的風味分子,讓食物變得更香。而梅納反應則是指醣類與氨基酸在高溫下發生的反應,這個過程會產生複雜的風味分子,使牛排的色澤和香氣更加迷人。

要啟動焦糖化反應和梅納反應的溫度,至少要在 140℃ 以上。如果溫度過低,無法啟動這些反應,食物會顯得平淡無味。

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焦糖化反應


焦糖化反應與梅納反應。圖/截取自泛科學 YT 頻道

油溫與健康

油溫不僅影響食物的風味,也關係到健康。不能一昧地升高油溫,因為每種油都有其特定的發煙點,即開始冒煙並變質的溫度。當油溫超過發煙點,會產生有害物質,如致癌的甲醛、乙醛等。因此,選擇合適的油並控制油溫,是保證烹調健康的關鍵。

說了這麼多,但是要怎麼控制溫度呢?

各類油品發煙點 。圖/截取自泛科學 YT 頻道

科學的溫度控制

傳統電磁爐將溫度計設在爐面下,透過傳導與熱電阻來測溫,Panasonic 的 IH 調理爐則有光火力感應技術,利用紅外線的 IR Sensor 來測溫,不用再等熱慢慢傳導至爐面下的溫度計,而是用紅外線穿透偵測鍋內的溫度,既快速又精準。

而且因為紅外線可以遠距離量測,如果甩鍋炒菜鍋子離開爐面,也能持續追蹤動態。不會立即斷開功率關掉,只要鍋子放回就會繼續加熱,效率不打折。

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好的溫度感測還要搭配好的溫度控制,才能做出一流的料理。日本製的 Panasonic IH 調理爐,將自家最自豪的 ECONAVI 技術放進了 IH 爐中。有 ECONAVI 的冷氣能完美控制你的室溫,有 ECONAVI 的 IH 調理爐則能為你的料理完美控溫。

有 ECONAVI 的 IH 爐不只省能源、和瓦斯爐相比減少碳排放,更為料理加分。前面說了溫度就是一切的關鍵,但是當我們將食材投到熱鍋中,鍋中的溫度就會瞬間下降,打亂物理與化學反應的節奏,阻止我們為料理施加美味魔法。

所以常常有好的廚師會告訴我們食物要分批下,避免溫度產生太大變化。Panasonic IH 調理爐,只要透過 IR Sensor 一偵測到溫度下降,就能馬上知道有食材被投入並立刻加強火力,讓梅納反應與焦糖化反應能持續發揮變化。而當溫度回到設定溫度,Panasonic IH 調理爐也會馬上將火力轉小,透過電腦 AI 的迅速反應,掌握溫度在最完美區間不劇烈起伏。

不僅保證美味關鍵,更不用擔心油溫超過發煙點而導致油品變質,讓美味變得不健康。

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透過 IR Sensor 精準測溫並提升火力。圖/截取自泛科學 YT 頻道
IH 調理爐完美控溫 。圖/截取自泛科學 YT 頻道

舒適的烹飪環境

最後,IH 爐還有一個大優點。相比於瓦斯爐,因為沒有使用明火,加熱都集中在鍋具。料理過程更安全,同時使用者也不會被火焰的熱氣搞得心煩意亂、汗流浹背,在廚房也能過得很舒適。而且因為熱能集中,浪費的能源也更少。

因為沒有使用明火,料理過程安全又舒適。圖/截取自泛科學 YT 頻道
Panasonic IH調理爐火力精準聚集在鍋內。圖/Panasonic提供

為了更多的功能、更好的效能,我們早已逐步從傳統按鍵手機換成智慧型手機。一樣的,在廚房內,如果你想輕鬆做出好料理,同時讓烹飪的過程舒適愉快又安全。試試改用 Panasonic IH 爐,一起享受智慧廚房的新趨勢吧!👉 https://pse.is/649gm5

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為期刊拍張封面 顯微鏡下的科學魔法
顯微觀點_96
・2024/05/27 ・3010字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

希爾思使用VS120拍攝,小鼠大腦矢狀切口上的染色圖像。圖片來源:EVIDENT|Olympus官網

「我開始拍攝美麗的影像是出於興趣,因為我喜歡神經科學圖像藝術性的一面。」

史蒂芬妮.希爾思(Stephanie Shiers)是美國德州達拉斯大學的認知神經科學家,她拍攝的顯微鏡影像曾被選作多本期刊的封面,包括《神經科學雜誌》 (The Journal of Neuroscience)、《科學轉化醫學》 (Science Translational Medicine)等。要怎麼做才能讓自己拍攝的作品登上期刊封面呢?

希爾思在 2019 年取得認知和神經科學博士學位,目前從事疼痛研究,以移植捐贈者的神經組織探索慢性疼痛的臨床前機制和治療方法。

最驕傲的時刻——影像獲選期刊封面

希爾思攻讀博士期間,當第一篇論文獲得刊登且拍攝的照片一同被選為封面發表時,是她最引以為傲的時刻。她表示,第一篇論文被發表本身已經很令人興奮,當時並未預期會獲選封面,「因為我只是基於我對神經科學藝術的熱愛,而拍攝漂亮的圖片」。

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事實上,論文中所有影像都使用 40 倍物鏡拍攝,但她後來決定使用 100 倍物鏡拍攝,以捕捉一些漂亮的影像,加以觀察。

「我能看到所有的樹突和軸突初始段,這看起來令人震撼!」當希爾思與她的指導教授分享時,教授鼓勵她投稿期刊封面,同時提交論文。

希爾思表示,在攻讀博士學位時,面對周遭的同行都非常專業,自己曾感到無所適從。然而,當成功的數據和封面影像出現時,過去辛勤的工作和壓力都值得了。

歷經徬徨 受科學魔法吸引踏上研究路

對於自己選擇踏入神經科學研究,並繼續攻讀博士、成為科學家,希爾思坦承自己也曾經歷徬徨。「因為不知道自己想做什麼」,希爾思大學時曾選了三個主修、一個副修。

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原想攻讀醫學院的希爾思,在接受緊急救護技術(EMT)訓練時,意識到自己不想當醫師。因此她又選了神經科學和歷史專業,因為她自認可能喜歡人文學科、可能想成為律師。

直到完成學士學位後希爾思仍不清楚自己的職涯方向。但當她加入校內實驗室時,發現自己「真的很喜歡」,進而申請進入加州大學戴維斯分校的 NeuroMab 研究機構(UC Davis/NIH NeuroMab facility),從事免疫組織化學的工作。

在這份工作中,希爾思研究進行免疫組織化學染色、抗體驗證,在顯微鏡下觀察「肉眼」看不見的東西。這時她意識到「科學是最我們所擁有,最接近魔法的東西」,也因此確認了職業道路——走上學術研究之路。

而現在對希爾思來說,最難忘的時刻莫過於帶領在實驗室掙扎的學生領略科學的奇妙。

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曾經有一名學生未受太多訓練,因此希爾思帶著她完成染色工作、教她操作共軛焦顯微鏡;而當學生第一次看到顯微鏡下的影像時,露出驚訝的表情。 「看到別人也能體驗到科學的神奇,真是太好了!」希爾思這麼說道。

Science Trans 1
圖片來源:擷自《Science Translational Medicine vol. 13, issue 595》封面

超敏通道

圖像顯示小鼠背根神經節表現瞬態受體蛋白 5 (TRPC5,紅色)編碼瞬時受體電位規範 5(TRPC5,紅色)、抑鈣基因相關胜肽(CGRP,綠色)、P2X3 受體(藍色)和神經絲蛋白 200(青色)的基因。

希爾思為〈Transient Receptor Potential Canonical 5 Mediates Inflammatory Mechanical and Spontaneous Pain in Mice.〉的共同作者。

本篇論文主要探討,多種原因引起疼痛超敏反應,其中 TRPC5 的活化增加了囓齒動物對疼痛的敏感性,而 TRPC5 通道也在人類感覺神經元中表現,因此研究認為 TRPC5 抑制劑可能可有效減輕患者的疼痛超敏反應。

拍科學藝術照 封面也可以很抽象

對於如何拍出「封面等級」的科學藝術照,希爾思也給出幾點建議。首先,她強調擁有適合的儀器至關重要,以降低信噪比和提升影像品質。

此外,研究者必須接受更多基礎訓練。她表示,過去自己雖操作過很多次顯微鏡,但主要使用明視野照明觀察。直到開始博士課程後學習神經解剖學、蛋白質定位等知識,使用免疫螢光染色最適當的卻是使用暗視野照明。因此持續接受培訓,了解如何正確使用顯微鏡也是非常重要的。

希爾思也建議,在實驗數據收集階段,就可預先規劃影像拍攝;一邊構思論文中需要使用的圖像和材料,如果材料和研究內容一致,就當場拍攝解析度更高的影像。

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她也鼓勵研究者不斷嘗試新事物,例如使用不同染劑(明視野病理染色劑、鈣染色劑等)與顯微鏡搭配,將更容易拍攝出引人注目的影像。

希爾思鼓勵研究者盡可能地投稿封面影像,並強調封面不必與數據收集所用的影像完全相同;甚至許多期刊封面的圖片可以是抽象的、不一定要和照片一樣真實。

物種特異性表達

以原位雜合技術(in situ hybridization,左)和空間轉錄(Spatial Transcriptomics,右)並置的人類背根神經節,用於描述感覺神經元轉錄譜的特徵。

痛覺受器是專門的感覺神經元,存在於背根神經節(DRG)和三叉神經節中,對生成最終疼痛感知的神經元信號至關重要。

希爾思為〈Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.〉的第二作者。

本篇研究試圖為人類疼痛受器生成等效訊息,利用空間轉錄數據識別痛覺受器的轉錄組特徵,並藉以識別物種間差異和潛在的藥物靶點。

Sciencetrans2022 1
圖片來源:擷自《Science Translational Medicine (vol. 14, issue 632》封面 
Jneurosci 3
圖片來源:擷自《The Journal of Neuroscience vol. 38, issue 33》封面

圖像為患有神經性疼痛的小鼠內側前額皮質神經元,紅色為 PV 陽性細胞小白蛋白陽性中間神經元(紅色)與軸突初始段標記(Ankyrin-G,綠色)和核標記(DAPI,藍色)的共同標記。

希爾思為〈Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin〉的第一作者。

認知障礙是神經性疼痛的共病。本篇研究使用原治療糖尿病的藥物二甲雙胍,治療神經疼痛 7 天後出現逆轉,包括功能和解剖學出現變化,顯示該藥物或可老藥新用於治療神經性疼痛及其認知合併症。

參考資料

  1. https://www.olympus-lifescience.com/en/discovery/behind-the-lens-dr-stephanie-shiers-creates-cover-worthy-neuroscience-art/
  2. Sadler, Katelyn E et al. “Transient receptor potential canonical 5 mediates inflammatory mechanical and spontaneous pain in mice.” Science translational medicine vol. 13,595 (2021).
  3. Tavares-Ferreira, Diana et al. “Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.” Science translational medicine vol. 14,632 (2022).
  4. Shiers, Stephanie et al. “Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 38,33 (2018).

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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在連接體迷宮尋找生命意義——專訪 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨
顯微觀點_96
・2024/04/29 ・4856字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自顯微觀點

擴張顯微術、免疫螢光標記搭配雷射共軛焦顯微鏡,果蠅腦部緻密的多巴胺神經網路展開在我們眼前。初看猶如璀璨星雲,接近端詳就能發現神經束繁複清晰,聯繫著綻放光芒的神經元,猶如從太空站觀看的都會夜景。

這張精彩的作品「Wiring the Brain」,是以果蠅大腦探索連接體學,尋找腦部運作奧秘的路線圖之一,由清華大學腦科學中心的博士生劉柏亨拍攝。獲得 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎,不僅是劉柏亨在追求科學真相途中的額外收穫,也是他對自己多元興趣的重要實踐。

從材料工程到腦神經 追求變化的躍動旅程

大學時主修材料科學的劉柏亨,從「自修復材料」開始,研究興趣逐漸從工程領域轉向仿生(Bio-inspired)科技。他的碩士班題目是以生物晶片模仿心臟,作為藥物篩選平台。對他自己和指導教授都是嶄新的題目。

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清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考的地方
清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考模式的殿堂,也是每天磨練科學技藝的工作坊。 攝影:楊雅棠

「我是個很好動的人,因此選擇了一個全天都在活動的器官。」

——劉柏亨說,當時雖有學長研究細胞遷移,但對他來說還不夠「動感」,因此選擇團隊中沒有先例的心臟作為研發目標。

以仿生材料模擬心臟的過程中,劉柏亨意識到,「我對細胞、組織的基本原理還不夠了解,容易以工程師的觀念模擬心臟特性,有時會違反真實、整體的生理學。」他因此萌生了建立生醫知識基礎的求知慾。

劉柏亨想要挑戰更複雜的器官,進入江安世院士領導的清華大學腦科學研究中心攻讀博士,將短期具體研究目標放在「腦神經的影像化」,長期的探索方向則是「系統性地理解『生命現象』」。

電子顯微鏡下的果蠅
電子顯微鏡下的果蠅。果蠅的基因與人類同源性高,遺傳工程易於操作,並能呈現複雜多樣的行為,是研究腦科學的關鍵模式生物。Courtesy of Wellcome Collection.

無畏複雜 以系統視野理解生命

劉柏亨說明,上一階段的生命科學著重精準分析特定分子的功能,逐步研究細胞生理的單一面向。但人體不只由數種分子或細胞組成,而是上兆個細胞形成群體、互相影響,才展現出人類個體的生命表現。

系統生物學(Systems Biology)觀念,整合地理解人類生命,是劉柏亨著迷的目標。他說,因為分子與細胞生物學研究充分累積,現今的生醫知識基礎與技術成熟,已形成科學家投入系統生物學的良好時機。

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其中最吸引他的,是呈現腦神經系統的「連接體(Connectome)」及探究其整體運作的「連接體學(Connectomics)」。

連接體學是探究精神官能症狀、神經性疼痛、認知退化等腦部相關疾病的最新路徑。解碼線蟲、果蠅等模式生物較為簡單的神經連接體,將能推動對人類腦部運作方式的理解,也是神經生物學與醫學的關鍵方向。

系統生物學重視聯繫與整合的思維,不僅是劉柏亨追求知識的途徑,也延伸了他對生物學專業與社會的觀點。

這位接連跨足不同領域的博士生說,擷取腦神經影像的程序從前端的生物材料製備,到後端影像系統的工程科技都不可或缺,不是一個人的專業能力能夠包辦。

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他因此體悟,每張顯微影像都結合多種專業,而生物學的每一步進展也是不同領域科學家努力的整體成果,並非一個天才在單一領域獨力鑽研而成。

「許多不同的神經細胞彼此透過突觸聯繫彼此,建構出有神奇功能的腦。就像是人與人建立連結,建構社群與社會。」

——劉柏亨在頒獎典禮現場如此介紹自己獲獎的顯微影像。
果蠅腦連接體
果蠅幼蟲腦連接體的全腦圖譜,終於在 2023 年上旬由霍華.休斯醫學研究所、約翰.霍普金斯大學與劍橋大學的團隊合作完成。加入線蟲、海鞘幼蟲(Ciona intestinalis larva)、沙蠶幼蟲(Platynereis dumerilii larva)等生物的行列,達到突觸等級的完全連接體地圖。 Courtesy of Science

工程師的生物學 如調酒般逐步改良

這張螢光染色的果蠅腦神經多巴胺網路圖,輸出到超過人腦的截面積,依然清楚呈現星羅棋布的迴路與神經元。跨越繞射極限的清晰成像,要歸功於擴張顯微術(Expansion Microscopy)與劉柏亨逐步改良工法的耐心。

劉柏亨解釋,擴張顯微術中「分解」步驟對螢光訊號最為關鍵。蛋白酶能夠有效分解(digest)樣本的蛋白質骨架,讓樣本順利擴張,但是會犧牲不少螢光蛋白與解析度。

替代方法是以藥物促使蛋白質變性(denature)降低張力,維持螢光訊號強度,但是樣本擴張過程會有較多阻撓,導致結構變形。劉柏亨說,

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「結構變形,就不是原本要追求的東西,訊號再強也沒有用。」

劉柏亨與擴張後只有灰塵大小的果蠅腦樣本。
劉柏亨與擴張後依然只有灰塵大小的果蠅腦樣本。 攝影:楊雅棠

他笑稱自己「『像個工程師』地追求實驗最佳化,把兩種分解途徑混成雞尾酒,每一杯都稍微調整改良。」他調和兩種分解概念,嘗試不同藥劑濃度、工序、實驗溫度;或以生物素化(Biotinylation, 在樣本擴張前使用), 鍵擊化學(Click Chemistry, 在樣本擴張後使用)放大螢光訊號。

經過了近四十份的樣本製作與拍攝,終於得到滿意的影像。他敘述製作過程的語氣輕快,其實每一次擴張顯微術的製備與拍攝,都是漫長嚴謹的科學工作。

每一組樣本(大約十顆果蠅腦)的免疫螢光染色工期大約一週,擴張過程耗時三至四天;以轉盤式共軛焦顯微鏡拍攝單顆擴張的果蠅腦樣本,則需要 18 小時左右;接著要花上一整天,等待軟體拼接壓縮上萬張圖片。

獲獎的「Wiring the Brain」就是超過 10 萬張顯微照片的拼接疊合而成,包含將原本立體的影像透過專用軟體壓縮成平面。劉柏亨譬喻,「打開全新的 iPhone15 Pro,按住快門連拍直到記憶體滿載罷工,就是一張果蠅連接體影像需要的容量。」

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繁密的連接體影像,不僅讓劉柏亨在連接體學的迷宮中前進,也能滿足他對美感與藝術的追求。在實驗室外也是攝影愛好者的劉柏亨,本學期正在修習清大科技藝術研究所曹存慧老師的生物藝術課程。

藝術家的生物學實驗室:向外延伸感官 向內反思存在

劉柏亨興奮地分享,他正與組員規劃虛擬展覽「藝術家的生物學實驗室」,模擬一個身懷生物科技的藝術家,會如何規劃他的實驗室。

腦機介面、組織再生、基因工程,是三個劉柏亨想要優先呈現的技術。

從編輯 DNA,改變蛋白質,最後型態出現差異,基因工程是現代生物技術的基礎。組織再生可以展現生物體修復能力與生醫工程的可能性。腦機介面則是最直接觸及心智能力、感官範疇,也結合最多精密工程技術的領域。

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「這個藝術家本身帶有基因或感官的缺陷,試圖用生物科技延伸他的感官。參觀者能體驗生物科技延伸感官、改變身體的能力,並從中反思我們作為個體存在於環境中,與環境互動的關係。」

——劉柏亨解釋藝術計畫的初衷,一如對顯微技術的投入。
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為20203顯微攝影競賽作品展覽現場
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為 2023顯微攝影競賽作品展覽現場。攝影:林任遠

與藝術學院同學合作的過程中,劉柏亨發現組員們對生物學的知識足夠,較為不同的是,藝術領域的組員對於色彩組合或實驗操作,常常比科學領域的學生更加直覺,帶來浪漫的不確定性及意外的創造性。這種風格能與劉柏亨的藝術追求產生共鳴,但是科學研究必須要求精確,在浪漫與精確之間拿捏,也是他練習的目標。

另一方面,藝術學院的組員也常引導劉柏亨設計出更簡潔的生物學科普展示;或是透過討論,讓他想傳達的科學概念更具體明確。

使新奇成為日常元素 顯微鏡是好奇心泉源

從攝影、腦神經到生物藝術,劉柏亨喜歡讓心智保持活躍與好奇。他形容自己,「每天我都需要新的刺激,我喜歡讓學習新事物成為生活的常態。」他對顯微技術的投入,也是由碩士班期間的好奇心開啟。

當時的實驗室備有共軛焦顯微鏡,劉柏亨並不負責保養,也不須理解光路,但是好奇心驅使他向前來校正的工程師陳正義學習。劉柏亨說「正義哥算是我的顯微技術啟蒙老師,只要他出現在實驗室,我就會站在旁邊追問。」

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現在劉柏亨遇到超越既有能力的顯微技術問題,不僅會和團隊成員討論,也會向其他實驗室的技術人員,甚至教授求教。參與不同團隊合作架設光學系統的過程,讓他深入了解雷射共軛焦顯微技術的原理,並體驗以精密工程逐步實現理論。

劉柏亨認為,顯微技術不僅是延伸感官的工具,更提供理解周遭世界的全新方式。隨著理解方式改變,好奇心與探索的內在動力會源源不絕地湧出。

「顯微鏡其實是激起好奇心的動力引擎。」

——劉柏亨認為從日常生活進入微觀世界,最重要的回饋是對人內在的激勵,不只是外在的觀察。

從機器管家出發 追問生命的意義

對自己的研究目標轉換,劉柏亨說「心臟的細胞運作起來具有高協同性,像是訓練有素的樂儀隊。但腦神經的運作瞬息萬變,隨時變化,更像是社會中的人際連結。」儘管像是越級打怪,他仍想探索更複雜的生命系統。

說到自己對生物學的內在動機,劉柏亨回憶,「我一直記得電影《機器管家》(Bicentennial Man,1999 年上映)。透過機械工程組合無機的零件,可以模擬一個真實的人類,與人建立感情。其中一定需要對生命原理的了解,非常神秘。」

對複雜生命現象進行整合研究,進而建立精密的仿生系統,這個系統不僅可能成為藥品篩選、器官再生平台,在更遠的未來可能成為人的延伸,甚至模仿人的整體生命表現。

機器管家
《機器管家》以晶片使機器得到情感能力的技術令人神往,同時也不斷促使觀眾反思「人」與「生命」的定義。 Courtesy of Wikipedia

這個猶如科幻小說楔子的目標,由劉柏亨敏銳的好奇心與多元的科學技藝積累堆砌而成。他說,

「在理解、實現這個系統的過程中,我會掌握生命的意義。」

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。