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讓「帶著顯微鏡闖蕩異世界」變成可能!從bench到口袋,uHandy 行動顯微鏡是如何煉成的?

趙軒翎
・2018/01/16 ・4496字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 508 ・六年級

講到顯微鏡,你腦中浮現的或許還是實驗室中的光學顯微鏡;不過近年來大家開始嘗試挑戰將顯微鏡越縮越小,手機顯微鏡的概念也逐漸出現。手機、平板的方便性和鏡頭的突飛猛進,讓這一切變得可能。而全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長由億觀生物科技公司所研發的 uHandy 行動生物顯微鏡。

從觀察牲畜精子的《iSperm》,到目前這個長得像車輪餅般討喜外觀的行動顯微鏡,中間到底是如何發展的呢?讓我們一起來一探究竟吧!

 
µHandy 行動生物顯微鏡,跟紅豆餅大小相近卻能做到傳統顯微鏡的放大效果。圖/億觀提供

口袋大小的裝備,讓你看見一微米的世界

全球第一個將商品化的透光式手機顯微鏡,便是在台灣設計、台灣製造,土生土長的 uHandy 行動生物顯微鏡。這次泛科學來拜訪億觀生物科技公司便是希望了解它的誕生過程。億觀生技開發的主要產品就是安裝在手機和平板上、可以攜帶的小型顯微鏡。其中兩位共同創辦人林建明和陳昌佑,我們沒聊幾句,便起身準備實際操作給我們看。只見他們拿起平板電腦,在後鏡頭上安裝一個黑色、棒狀的小裝置,再將樣本放入設計好的容器,螢幕上就出現了一顆顆的細胞。

陳昌佑指著螢幕上一顆一顆的細胞說,這些是豬精子樣本,昨天剛採集、非常新鮮、精子們都活蹦亂跳的。這些肉眼不可見的精子,在螢幕上可說是「粒粒分明」。我們能這麼快速看到精子,歸功於他們開發出的手機顯微鏡。平板後面接的小裝置,就是團隊的第一個產品《iSperm》,它讓畜產業者不再需要拿大型顯微鏡,就能看到豬、牛、馬、羊、雞、鴨等牲畜的精子。還可以透過專用app計算精子濃度、活性,快速提供分析結果和圖表。

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顯微鏡,從一顆小玻璃珠開始

三百多年前,雷文霍克(Antonie van Leeuwenhoek)用自製顯微鏡看見自己的精子,今天只要有個智慧型手機或平板電腦,搭上一個手機顯微鏡,想要看見只有一微米大小的精子尾巴不是一件難事。

陳昌佑說,微生物學之父雷文霍克最初製作的顯微鏡,就起源於使用小玻璃珠將物體放大。應用同樣的原理,直接將玻璃珠安裝在手機鏡頭後方,功能就類似現在的手機顯微鏡,製作上也相當省錢省力。理論上,玻璃珠可以將物體放大 270 到 330 倍,再加上手機鏡頭本身的放大倍率,確實可以製作出倍率很大的顯微鏡;但直接使用玻璃珠,球狀的邊緣容易變形、影響觀察。

雷文霍克,微生物學之父。圖/by Jan Verkolje@Wiki

陳昌佑說,一開始的研究目標就是為了觀察微小的精子,需要很好的解析度和放大倍率,因此選擇自己設計鏡頭。也因此多走了許多艱辛的路,他們先找光學工程師幫他們設計鏡頭,為了達到設定的「大視野、清楚、高解析度」,就得特別設計透鏡的曲面。設計好透鏡再拿去打樣,並根據實際和各款手機結合使用的結果微調,才終於得到團隊滿意的鏡頭。這個鏡頭成就了億觀生技後來的手機顯微鏡商品。

「我們是全球第一個將透光式手機顯微鏡商品化的公司!」

手機顯微鏡可以配合平板或手機使用。圖/億觀提供

手機顯微鏡還可以賣給誰?

在第一個產品 iSperm 問世後,團隊不斷地問自己,既然它可以看見精子這麼小的細胞,那應該不只能用在畜牧業中吧?心裡這麼想,卻不是很肯定,只好拿著 iSperm 到處找「受試者」。於是團隊找上長期經營部落格「阿簡生物筆記」的國中老師簡志祥,他常在部落格分享自己實驗、教學的紀錄與心得。他們想知道這樣的產品,能不能在學校使用。

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陳昌佑回憶,當時阿簡老師為了測試 iSperm 的解析度,直接拿了採血刀來,現場將自己的血液樣本放入觀察,一顆一顆的紅血球就這麼顯現在平板上。不過當團隊問到:「iSperm 適不適合用在教學?」阿簡老師勉強回應:「還可以啦。不過如果你們能做出可以看玻片的版本,我願意在學校推廣。」

對於自然科老師來說,課程上會使用的標本目前大多是玻片,較少是液體;要推廣到學校,iSperm 還得經過一番大變身。

團隊設計使顯微鏡適用於觀察傳統玻片標本。圖/億觀提供

從長鋁棒到「紅豆餅」──設計到工廠加工的差距

為了要能夾起長形的玻片,團隊重新設計了顯微鏡的外型,從一根長棒狀改成像一個紅豆餅般的圓餅狀。這個造型就這麼一直延續到今天,雖然改了材料,但形狀就這麼訂下來了。

第一代手機顯微鏡的外殼是鋁做的,外表呈現金屬色,相當亮眼。但是這個設計讓整個團隊大吃苦頭。建明說最初是從一個實心的鋁棒,請加工廠根據他們的設計挖掉不要的部分。不過因為設計的細節很多,需要加工的次數也就跟著提升,加工廠老闆紛紛搖頭對他們說:「幹嘛設計成這樣!」「不能簡單一點嗎?」不是老闆不願意賺這個錢,而是估算下來一台機器光是製造一個外殼,就得花費 8 分鐘,對加工廠來說不只機器花費時間長,背後還有人力成本。

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第一代的 uHandy 行動顯微鏡只能夾長方形玻片使用(左),而且金屬造型的外殼,讓研發團隊在找廠商製作時遇到很多困難。圖/作者拍攝

還好,最後團隊找到一個小加工廠願意幫忙,他們也改用模具鍛造的方式,先做模具再去洗形狀,加工時間減少到一個 3 分鐘,也稍微降低了成本。

「一開始我們用很工程的想法去做設計,後來才發現我們認為已經很簡單的設計,在加工上會遇到許多困難。」

製作第一代時,他們也跟加工廠要求要在外殼上刻字。「我們想要做成跟 iPad 背面刻字一樣的效果。」他們這麼跟加工廠要求,但結果卻不如預期,手機顯微鏡外殼的字就是沒有 iPad 的亮眼、清楚。他們和加工廠討論後,才了解兩者製造過程的差異,又上了一課。

他們將這一款由 iSperm 改良而來的手機顯微鏡,稱作「μHandy」。當時團隊想了很多版本,但他們認為這個產品最重要的是「方便」,因此用了「handy」這個詞。而「μ」(讀作 mu)則是微米(micrometer)的意思,團隊希望這個命名,能夠讓大家知道這個產品能看到微米大小的物體,例如只有 1 微米的精子尾巴。

第一代 uHandy 行動顯微鏡販售套組,目前已停產。圖/億觀提供

不過,因為大家無法直接在鍵盤上打出「μ」,或不知道讀音,也常常改叫它「uHandy」。團隊笑笑地說,「u」也可以是「you」也就是每個人的意思,每個人都會能使用,都能輕鬆探索世界。

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然而,這個「輕鬆」卻止於「定價」。第一代金屬板的 uHandy 在台灣賣5900元,在國外賣 199 美元,讓消費者大喊吃不消。光是外殼製作成本就將近 500 元台幣,還不包括鏡頭和其他成本。另一個問題是,金屬製的手機顯微鏡雖然美觀,但貼在平板、手機上觀察時,卻容易因為重量太重,而導致鏡頭與光源吸不緊會在使用中掉落。

第一代賣不到兩千套,團隊又緊鑼密鼓開始構思該怎麼改良,讓 uHandy 能更符合大家的需求。現在能買到的 uHandy 行動顯微鏡是塑膠外殼,重量輕了許多。

uHandy Duet 豪華版》除了設計輕盈許多,還包括了適合收集樣本的貼紙。圖/億觀提供

玻片 bye bye!製作標本用貼紙一貼就上手

以往在學校用複式顯微鏡觀察,總是要先製作一片片的玻片;然而走出學校外,很少人會自己去買蓋玻片、載玻片,更別說把玻片帶出門。即使擁有了可以帶著走的顯微鏡,沒有辦法製作樣本,似乎也發揮不了用途。

「在第一代的時候,我們教使用者用市面上買得到的隱形膠帶貼樣本。」林建明說,只要將貼有樣本的膠帶,貼在 uHandy 的圓形玻片上就可以直接觀察。不過他們也發現,市售隱形膠帶是霧面設計,會影響觀察。也因此他們決定自己重新設計,打造一套更簡便的樣本製作模式。

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現在的 uHandy 顯微鏡套組裡,都附有小放大鏡造型的採樣貼紙、長方形的置樣貼紙以及一本樣本紀錄簿。拿著採樣貼紙就可以黏起你想要觀察的樣本,再將採樣貼紙貼到置樣貼紙上,就像是以往製作玻片,將蓋玻片放在載玻片上夾住樣品的程序一樣。不同的是,以往玻片盒整盒裝滿很有重量,現在將製作完成的標本貼到樣本紀錄簿上,即使整本貼滿滿的,也就是一本小筆記本的重量,很輕鬆帶著走。

除了手機顯微鏡之外,研發團隊也開發樣本貼紙,有平面貼紙和厚樣本使用的立體貼紙。圖/億觀提供

甚至如果你是個連用貼紙作樣本都懶的人,他們也提供一個偷懶的觀察法。今(2017)年 uHandy 推出新版《uHandy Duet 豪華版》,一組裡面就有高低倍鏡兩種鏡頭,其中新的低倍鏡只要夾在前鏡頭上就能直接觀察。低倍鏡上有一個塑膠的圓形蓋子,蓋子正中間有一個圓形的凹槽,只要將樣本放在凹槽內就好,不再需要製作樣本。從生態池中採集而來的池水,可以直接滴在凹槽中,找找看有沒有水生微生物;或是拿一根訂書針滴一點硫酸銅,就可以看到銅析出的化學反應過程。

「uHandy 不只是顯微鏡,它還給了使用者製作樣本的能力。」

看見微小的力量

顯微鏡是一個工具、一種能力,它幫助人類超越我們眼睛看的極限。然而重要的是你怎麼使用這樣的能力,在採訪的過程中陳昌佑說,團隊希望透過這個產品給使用者一個方便取得的能力,「擁有這個能力,你可以去探索世界,或者它也是輔助研究的工具,帶領你發現一些從來沒有想過的事情。」

不管是雷文霍克或是虎克,都是出於好奇,而拿著當時剛開始發展的顯微技術看肉眼看不見的世界。現在顯微鏡已經進展到手機、平板搭配可攜式顯微鏡就能觀察的時代,你想要用這個能力做什麼呢?

現在的技術已經讓顯微觀察隨手可及,你想用來做什麼呢?圖/億觀提供

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開啟你的掌心實驗,請至泛科市集《uHandy Duet 行動顯微鏡組

 

 

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趙軒翎
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在「一日生科,終身科科」的年代,即使鬧家庭革命都堅持要念生科,卻在畢業之際決定走出實驗室找尋新的出路。因緣際會就這麼踏入了科學傳播領域,雖然一路跌跌撞撞,但仍相信自己可以用知識改變這個世界。聯繫方式:scimonth.chao@gmail.com

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「融合蛋白」如何全方位圍剿狡猾癌細胞
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/11/07 ・5944字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

我們知道癌症是台灣人健康的頭號公敵。 為此,我們花了很多時間介紹最新、最有效的抗癌方法之一:免疫療法

免疫療法中最重要的技術就是抗體藥物。科學家會人工製造一批抗體去標記癌細胞。它們就像戰場上的偵察無人機,能精準鎖定你體內的敵人——癌細胞,為它們打上標記,然後引導你的免疫系統展開攻擊。

這跟化療、放射線治療那種閉著眼睛拿機槍亂掃不同。免疫療法是重新叫醒你的免疫系統,為身體「上buff (增益) 」來抗癌,副作用較低,因此備受好評。

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但尷尬的是,經過幾年的臨床考驗,科學家發現:光靠抗體對抗癌症,竟然已經不夠用了。

事情是這樣的,臨床上醫生與科學家逐漸發現:這個抗體標記,不是容易損壞,就是癌細胞同時設有多個陷阱關卡,只靠叫醒免疫細胞,還是難以發揮戰力。

但好消息是,我們的生技工程也大幅進步了。科學家開始思考:如果這台偵察無人機只有「標記」這一招不夠用,為什麼不幫它升級,讓它多學幾招呢?

這個能讓免疫藥物(偵察無人機)大進化的訓練器,就是今天的主角—融合蛋白(fusion protein)

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融合蛋白(fusion protein)/ 圖片來源:wikipedia

融合蛋白是什麼?

免疫療法遇到的問題,我們可以這樣理解:想像你的身體是一座國家,病毒、細菌、腫瘤就是入侵者;而抗體,就是我們派出的「偵察無人機」。

當我們透過注射放出這支無人機群進到體內,它能迅速辨識敵人、緊抓不放,並呼叫其他免疫單位(友軍)一同解決威脅。過去 20 年,最強的偵查機型叫做「單株抗體」。1998年,生技公司基因泰克(Genentech)推出的藥物赫賽汀(Herceptin),就是一款針對 HER2 蛋白的單株抗體,目標是治療乳癌。

這支無人機群為什麼能對抗癌症?這要歸功於它「Y」字形的小小抗體分子,構造看似簡單,卻蘊藏巧思:

  • 「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器,能找到敵人身上的抗原特徵,並黏上去,稱為抗體結合區「Fab 區域」。
  • 「Y」 字形的「尾巴」就是我們說的「標籤」,它能通知免疫系統啟動攻擊,稱為結晶區域片段「Fc 區域」。具體來說,當免疫細胞在體內巡邏,免疫細胞上的 Fc 受體 (FcR) 會和 Fc區域結合,進而認出病原體或感染細胞,接著展開清除。

更厲害的是,這個 Fc 區域標籤還能加裝不同功能。一般來說,人體內多餘的分子,會被定期清除。例如,細胞內會有溶酶體不斷分解多餘的物質,或是血液經過肝臟時會被代謝、分解。那麼,人造抗體對身體來說,屬於外來的東西,自然也會被清除。

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而 Fc區域會與細胞內體上的Fc受體結合,告訴細胞「別分解我」的訊號,阻止溶酶體的作用。又或是單純把標籤做的超大,例如接上一段長長的蛋白質,或是聚乙二醇鏈,讓整個抗體分子的大小,大於腎臟過濾孔的大小,難以被腎臟過濾,進而延長抗體在體內的存活時間。

偵測器(Fab)加上標籤(Fc)的結構,使抗體成為最早、也最成功的「天然設計藥物」。然而,當抗體在臨床上逐漸普及,一個又一個的問題開始浮現。抗體的強項在於「精準鎖定」,但這同時也是它的限制。

「Y」 字形上面的兩隻「叉叉」是敵人偵測器,能找到敵人身上的抗原特徵,並黏上去,稱為抗體結合區「Fab 區域」/ 圖片來源:shutterstock

第一個問題:抗體只能打「魔王」,無法毀掉「魔窟」。 

抗體一定要有一個明確的「標的物」才能發揮作用。這讓它在針對「腫瘤」或「癌細胞本身」時非常有效,因為敵人身上有明顯標記。但癌細胞的形成與惡化,是細胞在「生長、分裂、死亡、免疫逃脫」這些訊號通路上被長期誤導的結果。抗體雖然勇猛,卻只能針對已經帶有特定分子的癌細胞魔王,無法摧毀那個孕育魔王的系統魔窟。這時,我們真正欠缺的是能「調整」、「模擬」或「干擾」這些錯誤訊號的藥物。

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第二個問題:開發產線的限制。

抗體的開發,得經過複雜的細胞培養與純化程序。每次改變結構或目標,幾乎都要重新開發整個系統。這就像你無法要求一台偵測紅外線的無人機,明天立刻改去偵測核輻射。高昂的成本與漫長的開發時間,讓新產線難以靈活創新。

為了讓免疫藥物能走向多功能與容易快速製造、測試的道路,科學家急需一個更工業化的藥物設計方式。雖然我們追求的是工業化的設計,巧合的是,真正的突破靈感,仍然來自大自然。

在自然界中,基因有時會彼此「融合」成全新的組合,讓生物獲得額外功能。例如細菌,它們常仰賴一連串的酶來完成代謝,中間產物要在細胞裡來回傳遞。但後來,其中幾個酶的基因彼此融合,而且不只是基因層級的合併,產出的酶本身也變成同一條長長的蛋白質。

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結果,反應效率大幅提升。因為中間產物不必再「跑出去找下一個酶」,而是直接在同一條生產線上完成。對細菌來說,能更快處理養分、用更少能量維持生存,自然形成適應上的優勢,這樣的融合基因也就被演化保留下來。

科學家從中得到關鍵啟發:如果我們也能把兩種有用的蛋白質,「人工融合」在一起,是否就能創造出更強大的新分子?於是,融合蛋白(fusion protein)就出現了。

以假亂真:融合蛋白的HIV反制戰

融合蛋白的概念其實很直覺:把兩種以上、功能不同的蛋白質,用基因工程的方式「接起來」,讓它們成為同一個分子。 

1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。

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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。

麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。

一旦成功結合,就會啟動一連串反應,讓病毒外殼與細胞膜融合。HIV 進入細胞內後會不斷複製並破壞免疫細胞,導致免疫系統逐漸崩潰。

為了逆轉這場悲劇,融合蛋白 CD4 免疫黏附素登場了。它的結構跟抗體類似,由由兩個不同段落所組成:一端是 CD4 假受體,另一端則是剛才提到、抗體上常見的 Fc 區域。當 CD4 免疫黏附素進入體內,它表面的 CD4 假受體會主動和 HIV 的 gp120 結合。

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厲害了吧。 病毒以為自己抓到了目標細胞,其實只是被騙去抓了一個假的 CD4。這樣 gp120 抓不到 CD4 淋巴球上的真 CD4,自然就無法傷害身體。

而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。

不過,這裡有個關鍵細節。

在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。

從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思

融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。

我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。

不過,如果你只是單純把兩段基因硬接起來,那失敗就是必然的。因為兩個蛋白會互相「打架」,導致摺疊錯亂、功能全毀。

這時就需要一個小幫手:連接子(linker)。它的作用就像中間的彈性膠帶,讓兩邊的蛋白質能自由轉動、互不干擾。最常見的設計,是用多個甘胺酸(G)和絲胺酸(S)組成的柔性小蛋白鏈。

設計好這段 DNA 之後,就能把它放進細胞裡,讓細胞幫忙「代工」製造出這個融合蛋白。接著,科學家會用層析、電泳等方法把它純化出來,再一一檢查它有沒有摺疊正確、功能是否完整。

如果一切順利,這個人工設計的融合分子,就能像自然界的蛋白一樣穩定運作,一個全新的「人造分子兵器」就此誕生。

CD4免疫黏附素問世之後,融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一。而且現在的融合蛋白,早就不只是「假受體+Fc 區域」這麼單純。它已經跳脫模仿抗體,成為真正能自由組裝、自由設計的生物積木。

CD4免疫黏附素問世之後,融合蛋白逐漸成為生物製藥的重要平台之一 / 圖片來源:wikipedia

融合蛋白的強項,就在於它能「自由組裝」。

以抗體為骨架,科學家可以接上任何想要的功能模組,創造出全新的藥物型態。一般的抗體只能「抓」(標記特定靶點);但融合蛋白不只會抓,還能「阻斷」、「傳遞」、甚至「調控」訊號。在功能模組的加持下,它在藥物設計上,幾乎像是一個分子級的鋼鐵蜘蛛人裝甲。

一般來說,當我們選擇使用融合蛋白時,通常會期待它能發揮幾種關鍵效果:

  1. 療效協同: 一款藥上面就能同時針對多個靶點作用,有機會提升治療反應率與持續時間,達到「一藥多效」的臨床價值。
  2. 減少用藥: 原本需要兩到三種單株抗體聯合使用的療法,也許只要一種融合蛋白就能搞定。這不僅能減少給藥次數,對病人來說,也有機會因為用藥減少而降低治療成本。
  3. 降低毒性風險: 經過良好設計的融合蛋白,可以做到更精準的「局部活化」,讓藥物只在目標區域發揮作用,減少副作用。

到目前為止,我們了解了融合蛋白是如何製造的,也知道它的潛力有多大。

那麼,目前實際成效到底如何呢?

一箭雙鵰:拆解癌細胞的「偽裝」與「內奸」

2016 年,德國默克(Merck KGaA)展開了一項全新的臨床試驗。 主角是一款突破性的雙功能融合蛋白──Bintrafusp Alfa。這款藥物的厲害之處在於,它能同時封鎖 PD-L1 和 TGF-β 兩條免疫抑制路徑。等於一邊拆掉癌細胞的偽裝,一邊解除它的防護罩。

PD-L1,我們或許不陌生,它就像是癌細胞身上的「偽裝良民證」。當 PD-L1 和免疫細胞上的 PD-1 受體結合時,就會讓免疫系統誤以為「這細胞是自己人」,於是放過它。我們的策略,就是用一個抗體或抗體樣蛋白黏上去,把這張「偽裝良民證」封住,讓免疫系統能重新啟動。

但光拆掉偽裝還不夠,因為癌細胞還有另一位強大的盟友—一個起初是我軍,後來卻被癌細胞收買、滲透的「內奸」。它就是,轉化生長因子-β,縮寫 TGF-β。

先說清楚,TGF-β 原本是體內的秩序管理者,掌管著細胞的生長、分化、凋亡,還負責調節免疫反應。在正常細胞或癌症早期,它會和細胞表面的 TGFBR2 受體結合,啟動一連串訊號,抑制細胞分裂、減緩腫瘤生長。

但當癌症發展到後期,TGF-β 跟 TGFBR2 受體之間的合作開始出問題。癌細胞表面的 TGFBR2 受體可能突變或消失,導致 TGF-β 不但失去了原本的抑制作用,反而轉向幫癌細胞做事

它會讓細胞骨架(actin cytoskeleton)重新排列,讓細胞變長、變軟、更有彈性,還能長出像觸手的「偽足」(lamellipodia、filopodia),一步步往外移動、鑽進組織,甚至進入血管、展開全身轉移。

更糟的是,這時「黑化」的 TGF-β 還會壓抑免疫系統,讓 T 細胞和自然殺手細胞變得不再有攻擊力,同時刺激新血管生成,幫腫瘤打通營養補給線。

為了對抗這個內奸,默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡,加上了一個「TGF-β 陷阱(trap)」。就像 1989 年的 CD4 免疫黏附素用「假受體」去騙 HIV 一樣,這個融合蛋白在體內循環時,會用它身上的「陷阱」去捕捉並中和游離的 TGF-β。這讓 TGF-β 無法再跟腫瘤細胞或免疫細胞表面的天然受體結合,從而鬆開了那副壓抑免疫系統的腳鐐。

為了對抗這個內奸,默克在 Bintrafusp Alfa 的結構裡,加上了一個「TGF-β 陷阱(trap)」/ 情境圖來源:shutterstock

告別單一解方:融合蛋白的「全方位圍剿」戰

但,故事還沒完。我們之前提過,癌細胞之所以難纏,在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

而近年我們發現,癌細胞的「偽良民證」至少就有兩張:一張是 PD-L1;另一張是 CD-47。CD47 是癌細胞向巨噬細胞展示的「別吃我」訊號,當它與免疫細胞上的 SIRPα 結合時,就會抑制吞噬反應。

為此,總部位於台北的漢康生技,決定打造能同時對付 PD-L1、CD-47,乃至 TGF-β 的三功能生物藥 HCB301。

雖然三功能融合蛋白聽起來只是「再接一段蛋白」而已,但實際上極不簡單。截至目前,全球都還沒有任何三功能抗體或融合蛋白批准上市,在臨床階段的生物候選藥,也只佔了整個生物藥市場的 1.6%。

漢康生技透過自己開發的 FBDB 平台技術,製作出了三功能的生物藥 HCB301,目前第一期臨床試驗已經在美國、中國批准執行。

免疫療法絕對是幫我們突破癌症的關鍵。但我們也知道癌症非常頑強,還有好幾道關卡我們無法攻克。既然單株抗體在戰場上顯得單薄,我們就透過融合蛋白,創造出擁有多種功能模組的「升級版無人機」。

融合蛋白強的不是個別的偵查或阻敵能力,而是一組可以「客製化組裝」的平台,用以應付癌細胞所有的逃脫策略。

Catch Me If You Can?融合蛋白的回答是:「We Can.」

未來癌症的治療戰場,也將從尋找「唯一解」,轉變成如何「全方位圍剿」癌細胞,避免任何的逃脫。

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解密機器人如何學會思考、觸摸與變形
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/09/09 ・6820字 ・閱讀時間約 14 分鐘

本文與 Perplexity 合作,泛科學企劃執行

「Hello. I am… a robot.」

在我們的記憶裡,機器人的聲音就該是冰冷、單調,不帶一絲情感 。它們的動作僵硬,肢體不協調,像一個沒有靈魂的傀儡,甚至啟發我們創造了機械舞來模仿那獨特的笨拙可愛。但是,現今的機器人發展不再只會跳舞或模仿人聲,而是已經能獨立完成一場膽囊切除手術。

就在2025年,美國一間實驗室發表了一項成果:一台名為「SRT-H」的機器人(階層式手術機器人Transformer),在沒有人類醫師介入的情況下,成功自主完成了一場完整的豬膽囊切除手術。SRT-H 正是靠著從錯誤中學習的能力,最終在八個不同的離體膽囊上,達成了 100% 的自主手術成功率。

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這項成就的意義重大,因為過去機器人手術的自動化,大多集中在像是縫合這樣的單一「任務」上。然而,這一場完整的手術,是一個包含數十個步驟、需要連貫策略與動態調整的複雜「程序」。這是機器人首次在包含 17 個步驟的完整膽囊切除術中,實現了「步驟層次的自主性」。

這就引出了一個讓我們既興奮又不安的核心問題:我們究竟錯過了什麼?機器人是如何在我們看不見的角落,悄悄完成了從「機械傀儡」到「外科醫生」的驚人演化?

這趟思想探險,將為你解密 SRT-H 以及其他五款同樣具備革命性突破的機器人。你將看到,它們正以前所未有的方式,發展出生物般的觸覺、理解複雜指令、學會團隊合作,甚至開始自我修復與演化,成為一種真正的「準生命體」 。

所以,你準備好迎接這個機器人的新紀元了嗎?

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只靠模仿還不夠?手術機器人還需要學會「犯錯」與「糾正」

那麼,SRT-H 這位機器人的外科大腦,究竟藏著什麼秘密?答案就在它創新的「階層式框架」設計裡 。

你可以想像,SRT-H 的腦中,住著一個分工明確的兩人團隊,就像是漫畫界的傳奇師徒—黑傑克與皮諾可 。

  • 第一位,是動口不動手的總指揮「黑傑克」: 它不下達具體的動作指令,而是在更高維度的「語言空間」中進行策略規劃 。它發出的命令,是像「抓住膽管」或「放置止血夾」這樣的高層次任務指令 。
  • 第二位,是靈巧的助手「皮諾可」: 它負責接收黑傑克的語言指令,並將這些抽象的命令,轉化為機器手臂毫釐不差的精準運動軌跡 。

但最厲害的還不是這個分工,而是它們的學習方式。SRT-H 研究團隊收集了 17 個小時、共 16,000 條由人類專家操作示範的軌跡數據來訓練它 。但這還只是開始,研究人員在訓練過程中,會刻意讓它犯錯,並向它示範如何從抓取失敗、角度不佳等糟糕的狀態中恢復過來 。這種獨特的訓練方法,被稱為「糾正性示範」 。

SRT-H 研究團隊收集了 17 個小時、共 16,000 條由人類專家操作示範的軌跡數據來訓練它 。 / 圖片來源:shutterstock

這項訓練,讓 SRT-H 學會了一項外科手術中最關鍵的技能:當它發現執行搞砸了,它能即時識別偏差,並發出如「重試抓取」或「向左調整」等「糾正性指令」 。這套內建的錯誤恢復機制至關重要。當研究人員拿掉這個糾正能力後,機器人在遇到困難時,要不是完全失敗,就是陷入無效的重複行為中 。

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正是靠著這種從錯誤中學習、自我修正的能力,SRT-H 最終在八次不同的手術中,達成了 100% 的自主手術成功率 。

SRT-H 證明了機器人開始學會「思考」與「糾錯」。但一個聰明的大腦,足以應付更混亂、更無法預測的真實世界嗎?例如在亞馬遜的倉庫裡,機器人不只需要思考,更需要實際「會做事」。

要能精準地與環境互動,光靠視覺或聽覺是不夠的。為了讓機器人能直接接觸並處理日常生活中各式各樣的物體,它就必須擁有生物般的「觸覺」能力。

解密 Vulcan 如何學會「觸摸」

讓我們把場景切換到亞馬遜的物流中心。過去,這裡的倉儲機器人(如 Kiva 系統)就像放大版的掃地機器人,核心行動邏輯是極力「避免」與周遭環境發生任何物理接觸,只負責搬運整個貨架,再由人類員工挑出包裹。

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但 2025 年5月,亞馬遜展示了他們最新的觸覺機器人 Vulcan。在亞馬遜的物流中心裡,商品被存放在由彈性帶固定的織物儲物格中,而 Vulcan 的任務是必須主動接觸、甚至「撥開」彈性織網,再從堆放雜亂的儲物格中,精準取出單一包裹,且不能造成任何損壞。

2025 年5月,亞馬遜展示了他們最新的觸覺機器人 Vulcan / 圖片引用:https://www.aboutamazon.com/news

Vulcan 的核心突破,就在於它在「拿取」這個動作上,學會了生物般的「觸覺」。它靈活的機械手臂末端工具(EOAT, End-Of-Arm Tool),不僅配備了攝影機,還搭載了能測量六個自由度的力與力矩感測器。六個自由度包含上下、左右、前後的推力,和三個維度的旋轉力矩。這就像你的手指,裡頭分布著非常多的受器,不只能感測壓力、還能感受物體橫向拉扯、運動等感觸。

EOAT 也擁有相同精確的「觸覺」,能夠在用力過大之前即時調整力道。這讓 Vulcan 能感知推動一個枕頭和一個硬紙盒所需的力量不同,從而動態調整行為,避免損壞貨物。

其實,這更接近我們人類與世界互動的真實方式。當你想拿起桌上的一枚硬幣時,你的大腦並不會先計算出精準的空間座標。實際上,你會先把手伸到大概的位置,讓指尖輕觸桌面,再沿著桌面滑動,直到「感覺」到硬幣的邊緣,最後才根據觸覺決定何時彎曲手指、要用多大的力量抓起這枚硬幣。Vulcan 正是在學習這種「視覺+觸覺」的混合策略,先用攝影機判斷大致的空間,再用觸覺回饋完成最後精細的操作。

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靠著這項能力,Vulcan 已經能處理亞馬遜倉庫中約 75% 的品項,並被優先部署來處理最高和最低層的貨架——這些位置是最容易導致人類員工職業傷害的位置。這也讓自動化的意義,從單純的「替代人力」,轉向了更具建設性的「增強人力」。

SRT-H 在手術室中展現了「專家級的腦」,Vulcan 在倉庫中演化出「專家級的手」。但你發現了嗎?它們都還是「專家」,一個只會開刀,一個只會揀貨。雖然這種「專家型」設計能有效規模化、解決痛點並降低成本,但機器人的終極目標,是像人類一樣成為「通才」,讓單一機器人,能在人類環境中執行多種不同任務。

如何教一台機器人「舉一反三」?

你問,機器人能成為像我們一樣的「通才」嗎?過去不行,但現在,這個目標可能很快就會實現了。這正是 NVIDIA 的 GR00T 和 Google DeepMind 的 RT-X 等專案的核心目標。

過去,我們教機器人只會一個指令、一個動作。但現在,科學家們換了一種全新的教學思路:停止教機器人完整的「任務」,而是開始教它們基礎的「技能基元」(skill primitives),這就像是動作的模組。

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例如,有負責走路的「移動」(Locomotion) 基元,和負責抓取的「操作」(Manipulation) 基元。AI 模型會透過強化學習 (Reinforcement Learning) 等方法,學習如何組合這些「技能基元」來達成新目標。

舉個例子,當 AI 接收到「從冰箱拿一罐汽水給我」這個新任務時,它會自動將其拆解為一系列已知技能的組合:首先「移動」到冰箱前、接著「操作」抓住把手、拉開門、掃描罐子、抓住罐子、取出罐子。AI T 正在學會如何將這些單一的技能「融合」在一起。有了這樣的基礎後,就可以開始來大量訓練。

當多重宇宙的機器人合體練功:通用 AI 的誕生

好,既然要學,那就要練習。但這些機器人要去哪裡獲得足夠的練習機會?總不能直接去你家廚房實習吧。答案是:它們在數位世界裡練習

NVIDIA 的 Isaac Sim 等平台,能創造出照片級真實感、物理上精確的模擬環境,讓 AI 可以在一天之內,進行相當於數千小時的練習,獨自刷副本升級。這種從「模擬到現實」(sim-to-real)的訓練管線,正是讓訓練這些複雜的通用模型變得可行的關鍵。

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DeepMind 的 RT-X 計畫還發現了一個驚人的現象:用來自多種「不同類型」機器人的數據,去訓練一個單一的 AI 模型,會讓這個模型在「所有」機器人上表現得更好。這被稱為「正向轉移」(positive transfer)。當 RT-1-X 模型用混合數據訓練後,它在任何單一機器人上的成功率,比只用該機器人自身數據訓練的模型平均提高了 50%。

這就像是多重宇宙的自己各自練功後,經驗值合併,讓本體瞬間變強了。這意味著 AI 正在學習關於物理、物體特性和任務結構的抽象概念,這些概念獨立於它所控制的特定身體。

AI 正在學習關於物理、物體特性和任務結構的抽象概念,這些概念獨立於它所控制的特定身體。/ 圖片來源:shutterstock

不再是工程師,而是「父母」: AI 的新學習模式

這也導向了一個科幻的未來:或許未來可能存在一個中央「機器人大腦」,它可以下載到各種不同的身體裡,並即時適應新硬體。

這種學習方式,也從根本上改變了我們與機器人的互動模式。我們不再是逐行編寫程式碼的工程師,而是更像透過「示範」與「糾正」來教導孩子的父母。

NVIDIA 的 GR00T 模型,正是透過一個「數據金字塔」來進行訓練的:

  • 金字塔底層: 是大量的人類影片。
  • 金字塔中層: 是海量的模擬數據(即我們提過的「數位世界」練習)。
  • 金字塔頂層: 才是最珍貴、真實的機器人操作數據。

這種模式,大大降低了「教導」機器人新技能的門檻,讓機器人技術變得更容易規模化與客製化。

當機器人不再是「一個」物體,而是「任何」物體?

我們一路看到了機器人如何學會思考、觸摸,甚至舉一反三。但這一切,都建立在一個前提上:它們的物理形態是固定的。

但,如果連這個前提都可以被打破呢?這代表機器人的定義不再是固定的形態,而是可變的功能:它能改變身體來適應任何挑戰,不再是一台單一的機器,而是一個能根據任務隨選變化的物理有機體。

有不少團隊在爭奪這個機器人領域的聖杯,其中瑞士洛桑聯邦理工學院特別具有代表性,該學院的仿生機器人實驗室(Bioinspired Robotics Group, BIRG)2007 年就打造模組化自重構機器人 Roombots。

有不少團隊在爭奪這個機器人領域的聖杯,其中瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)特別具有代表性。該學院的仿生機器人實驗室(BIRG)在 2007 年就已打造出模組化自重構機器人 Roombots。而 2023 年,來自 EPFL 的另一個實驗室——可重組機器人工程實驗室(RRL),更進一步推出了 Mori3,這是一套把摺紙藝術和電腦圖學巧妙融合的模組化機器人系統。

2023 年來自 EPFL 的另一個實驗室—可重組機器人工程實驗室(RRL)推出了 Mori3 © 2023 Christoph Belke, EPFL RRL

Mori3 的核心,是一個個小小的三角形模組。別看它簡單,每個模組都是一個獨立的機器人,有自己的電源、馬達、感測器和處理器,能獨立行動,也能和其他模組合作。最厲害的是,它的三條邊可以自由伸縮,讓這個小模組本身就具備「變形」能力。

當許多 Mori3 模組連接在一起時,就能像一群活的拼圖一樣,從平面展開,組合成各種三維結構。研究團隊將這種設計稱為「物理多邊形網格化」。在電腦圖學裡,我們熟悉的 3D 模型,其實就是由許多多邊形(通常是三角形)拼湊成的網格。Mori3 的創新之處,就是把這種純粹的數位抽象,真正搬到了現實世界,讓模組們化身成能活動的「實體網格」。

這代表什麼?團隊已經展示了三種能力:

  • 移動:他們用十個模組能組合成一個四足結構,它能從平坦的二維狀態站立起來,並開始行走。這不只是結構變形,而是真正的協調運動。
  • 操縱: 五個模組組合成一條機械臂,撿起物體,甚至透過末端模組的伸縮來擴大工作範圍。
  • 互動: 模組們能形成一個可隨時變形的三維曲面,即時追蹤使用者的手勢,把手的動作轉換成實體表面的起伏,等於做出了一個會「活」的觸控介面。

這些展示,不只是實驗室裡的炫技,而是真實證明了「物理多邊形網格化」的潛力:它不僅能構建靜態的結構,還能創造具備複雜動作的動態系統。而且,同一批模組就能在不同情境下切換角色。

想像一個地震後的救援場景:救援隊帶來的不是一台笨重的挖土機,而是一群這樣的模組。它們首先組合成一條長長的「蛇」形機器人,鑽入瓦礫縫隙;一旦進入開闊地後,再重組成一隻多足的「蜘蛛」,以便在不平的地面上穩定行走;發現受困者時,一部分模組分離出來形成「支架」撐住搖搖欲墜的橫樑,另一部分則組合成「夾爪」遞送飲水。這就是以任務為導向的自我演化。

這項技術的終極願景,正是科幻中的概念:可程式化物質(Programmable Matter),或稱「黏土電子學」(Claytronics)。想像一桶「東西」,你可以命令它變成任何你需要的工具:一支扳手、一張椅子,或是一座臨時的橋樑。

未來,我們只需設計一個通用的、可重構的「系統」,它就能即時創造出任務所需的特定機器人。這將複雜性從實體硬體轉移到了規劃重構的軟體上,是一個從硬體定義的世界,走向軟體定義的物理世界的轉變。

更重要的是,因為模組可以隨意分開與聚集,損壞時也只要替換掉部分零件就好。足以展現出未來機器人的適應性、自我修復與集體行為。當一群模組協作時,它就像一個超個體,如同蟻群築橋。至此,「機器」與「有機體」的定義,也將開始動搖。

從「實體探索」到「數位代理」

我們一路見證了機器人如何從單一的傀儡,演化為學會思考的外科醫生 (SRT-H)、學會觸摸的倉儲專家 (Vulcan)、學會舉一反三的通才 (GR00T),甚至是能自我重構成任何形態的「可程式化物質」(Mori3)。

但隨著機器人技術的飛速發展,一個全新的挑戰也隨之而來:在一個 AI 也能生成影像的時代,我們如何分辨「真實的突破」與「虛假的奇觀」?

舉一個近期的案例:2025 年 2 月,一則影片在網路上流傳,顯示一台人形機器人與兩名人類選手進行羽毛球比賽,並且輕鬆擊敗了人類。我的第一反應是懷疑:這太誇張了,一定是 AI 合成的影片吧?但,該怎麼驗證呢?答案是:用魔法打敗魔法。

在眾多 AI 工具中,Perplexity 特別擅長資料驗證。例如這則羽球影片的內容貼給 Perplexity,它馬上就告訴我:該影片已被查證為數位合成或剪輯。但它並未就此打住,而是進一步提供了「真正」在羽球場上有所突破的機器人—來自瑞士 ETH Zurich 團隊的 ANYmal-D

接著,選擇「研究模式」,就能深入了解 ANYmal-D 的詳細原理。原來,真正的羽球機器人根本不是「人形」,而是一台具備三自由度關節的「四足」機器人。

如果你想更深入了解,Perplexity 的「實驗室」功能,還能直接生成一份包含圖表、照片與引用來源的完整圖文報告。它不只介紹了 ANYmal-D 在羽球上的應用,更詳細介紹了瑞士聯邦理工學院發展四足機器人的完整歷史:為何選擇四足?如何精進硬體與感測器結構?以及除了運動領域外,四足機器人如何在關鍵的工業領域中真正創造價值。

AI 代理人:數位世界的新物種

從開刀、揀貨、打球,到虛擬練功,這些都是機器人正在學習「幫我們做」的事。但接下來,機器人將獲得更強的「探索」能力,幫我們做那些我們自己做不到的事。

這就像是,傳統網路瀏覽器與 Perplexity 的 Comet 瀏覽器之間的差別。Comet 瀏覽器擁有自主探索跟決策能力,它就像是數位世界裡的機器人,能成為我們的「代理人」(Agent)

它的核心功能,就是拆解過去需要我們手動完成的多步驟工作流,提供「專業代工」,並直接交付成果。

例如,你可以直接對它說:「閱讀這封會議郵件,檢查我的行事曆跟代辦事項,然後草擬一封回信。」或是直接下達一個複雜的指令:「幫我訂 Blue Origin 的太空旅遊座位,記得要來回票。」

接著,你只要兩手一攤,Perplexity 就會接管你的瀏覽器,分析需求、執行步驟、最後給你結果。你再也不用自己一步步手動搜尋,或是在不同網站上重複操作。

AI 代理人正在幫我們探索險惡的數位網路,而實體機器人,則在幫我們前往真實的物理絕境。

立即點擊專屬連結 https://perplexity.sng.link/A6awk/k74… 試用 Perplexity吧! 現在申辦台灣大哥大月付 599(以上) 方案,還可以獲得 1 年免費 Perplexity Pro plan 喔!(價值 新台幣6,750)

◆Perplexity 使用實驗室功能對 ANYmal-D 與團隊的全面分析 https://drive.google.com/file/d/1NM97…

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顯微鏡下的淚水結晶 ——《眼淚的地形學》
顯微觀點_96
・2025/10/22 ・1486字 ・閱讀時間約 3 分鐘

本文轉載自顯微觀點

喜極而泣的淚水、悲傷難過滴下淚水,眼淚表現著人當下的情緒;不僅如此,眼淚更是保護眼睛、避免角膜受傷的關鍵要素。

但你可曾想過,微觀的眼淚長成什麼樣子?科學藝術家透過顯微鏡觀察眼淚,發現人的眼淚居然有著和雪花相似的晶體,且每一滴淚的結晶樣貌都獨一無二,可說是獨特的藝術品。

蘿絲‧林‧費雪(Rose-Lynn Fisher)是一位常駐洛杉磯的美國攝影師,曾用掃描式電子顯微鏡(SEM)的視角捕捉蜜蜂的微觀結構,並以《蜜蜂》(Bee)的照片集聞名。

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2008 年費雪因痛失至親,經常落淚。因此有天她突發奇想,如果將眼淚放在顯微鏡下拍攝是什麼樣子?她看到眼淚水分蒸發後呈現結晶排列,如同地球的地形一樣,簡直就像「情感領域的鳥瞰圖」。因此她陸續蒐集 100 份眼淚樣本進行顯微攝影,出版了攝影集《眼淚的地形學》(The Topography of Tears)。

無獨有偶,遠在荷蘭海牙的攝影師莫里斯‧麥克斯(Maurice Mikkers) 也正從事眼淚的顯微攝影,在他的顯微視角下,眼淚結晶則像雪花一般。

莫里斯開始拍攝顯微鏡下的眼淚,始因於 2015 年某天,他重重地踢到桌腳不禁落淚的經驗。

當時莫里斯正在研究雙氯芬酸(Diclofenac),一種非類固醇抗發炎藥的結晶。當他拿著結晶幻燈片從廚房走回辦公室時,腳趾大力地撞到桌子,落淚的那一刻,他腦中想著:「我要拿微量吸管捕捉臉頰上滾落的淚水。」

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他將蒐集到的眼淚滴在顯微鏡玻片上,並且透過顯微鏡看見淚水呈現美麗的結晶樣貌。

莫里斯原本也不知道必須使用什麼樣的顯微技術才能「看見」眼淚,一開始嘗試了明視野和偏光照明的方式,雖然都有非常漂亮的結果,但他仍覺得「缺少些什麼」。爾後,他使用了暗視野照明方式。

「我驚呆了!眼淚在黑暗的背景上,形狀就像一個小星球,星球地貌呈現出美麗的圖案和形狀,感覺就像是一顆『眼淚行星』」,莫里斯這麼說道。

不同照明技術下的成像。

莫里斯也試著探究為何眼淚在顯微鏡下呈現的結晶樣貌各有不同。不過,雖然推測受淚液的組成影響,其中包含水、脂質、葡萄糖、粘蛋白、乳鐵蛋白、淚蛋白、免疫球蛋白、尿素、鈉、鉀、氯、錳和溶菌酶等;甚至情緒性的眼淚還包含催乳素、促腎上腺皮質激素。

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此外,莫里斯透過親友和計畫募集三種類型的淚水。第一種是用於潤滑的「基礎型淚水」(basal),透過看著電扇、通風器等,睜眼 60 秒以上且不眨眼的方式蒐集;第二種是因為吃辣椒、切洋蔥等導致流淚的「反射型淚水」(reflex);第三種則是因為快樂、悲傷痛苦而留下的「情緒型淚水」(emotional)。

但莫里斯發現,儘管是同一種類型的淚水,在顯微鏡下仍然呈現不同的圖像。「它們都是獨一無二的」,莫里斯說,因不是在完全受控的環境形成,眼淚的溼度和溫度不同,也可能讓有完全相同化學成分的兩滴眼淚在顯微鏡下看起來非常不同。

小知識:明視野 vs 暗視野照明

參考資料:

  1. https://medium.com/micrograph-stories/the-journy-of-imaginarium-of-tears-5f70c8fb6f53
  2. https://www.smithsonianmag.com/science-nature/the-microscopic-structures-of-dried-human-tears-180947766/
  3. https://www.businessinsider.com/what-tears-look-like-under-a-microscope-2015-10
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