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快速核磁共振成像技術問世

espa.taipei
・2012/03/07 ・431字 ・閱讀時間少於 1 分鐘 ・SR值 530 ・七年級

為了能夠進行快速核磁共振掃描,醫生們一直在和那些不停扭動的兒童進行鬥智。

如今,幸虧更快速的核磁共振成像(MRI )技術的研製成功,他們可能再也不用焦慮如何讓自己的病人保持長時間的靜止了。

照片中所展示的對一名6歲先天性心臟病患者的心臟血流情況進行的成像,僅需要10分鐘,而非傳統MRI所需的1 個小時。為了進行更快速的成像,研究人員採用了與JPEG 壓縮類似的算法。

美國加利福尼亞大學伯克利分校的Michael Lustig 和同事於2 月19 日在加拿大溫哥華舉行的美國科學促進會年會上報告了這一研究成果。

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所謂的壓縮傳感MRI 在時間和空間上提供了一種拍攝軟組織圖像的更快速的途徑。與捕捉所有的數據點不同,這項技術會隨機地記錄數據,進而繪製出一個稀疏的圖像。這種不完整的影像在掃描後,會由顯示每個像素最簡單的解決方案的算法進行填充。雖然研究人員仍在完善這種快速掃描技術,但有少數診所已經開始用它來減少掃描時間了。

原文出處:ScienceShot: Medical Imaging, In A Snap[2012-02-19]

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espa.taipei
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顯微攝影也可以是一門藝術!顯微鏡不是單單的工具而已,其實只要善加利用,也能變成一幅美麗的藝術作品!

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快!還要更快!讓國家級地震警報更好用的「都會區強震預警精進計畫」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/01/21 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

從地震儀感應到地震的震動,到我們的手機響起國家級警報,大約需要多少時間?

臺灣從 1991 年開始大量增建地震測站;1999 年臺灣爆發了 921 大地震,當時的地震速報系統約在震後 102 秒完成地震定位;2014 年正式對公眾推播強震即時警報;到了 2020 年 4 月,隨著技術不斷革新,當時交通部中央氣象局地震測報中心(以下簡稱為地震中心)僅需 10 秒,就可以發出地震預警訊息!

然而,地震中心並未因此而自滿,而是持續擴建地震觀測網,開發新技術。近年來,地震中心執行前瞻基礎建設 2.0「都會區強震預警精進計畫」,預計讓臺灣的地震預警系統邁入下一個新紀元!

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連上網路吧!用建設與技術,換取獲得地震資料的時間

「都會區強震預警精進計畫」起源於「民生公共物聯網數據應用及產業開展計畫」,該計畫致力於跨部會、跨單位合作,由 11 個執行單位共同策畫,致力於優化我國環境與防災治理,並建置資料開放平台。

看到這裡,或許你還沒反應過來地震預警系統跟物聯網(Internet of Things,IoT)有什麼關係,嘿嘿,那可大有關係啦!

當我們將各種實體物品透過網路連結起來,建立彼此與裝置的通訊後,成為了所謂的物聯網。在我國的地震預警系統中,即是透過將地震儀的資料即時傳輸到聯網系統,並進行運算,實現了對地震活動的即時監測和預警。

地震中心在臺灣架設了 700 多個強震監測站,但能夠和地震中心即時連線的,只有其中 500 個,藉由這項計畫,地震中心將致力增加可連線的強震監測站數量,並優化原有強震監測站的聯網品質。

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在地震中心的評估中,可以連線的強震監測站大約可在 113 年時,從原有的 500 個增加至 600 個,並且更新現有監測站的軟體與硬體設備,藉此提升地震預警系統的效能。

由此可知,倘若地震儀沒有了聯網的功能,我們也形同完全失去了地震預警系統的一切。

把地震儀放到井下後,有什麼好處?

除了加強地震儀的聯網功能外,把地震儀「放到地下」,也是提升地震預警系統效能的關鍵做法。

為什麼要把地震儀放到地底下?用日常生活來比喻的話,就像是買屋子時,要選擇鬧中取靜的社區,才不會讓吵雜的環境影響自己在房間聆聽優美的音樂;看星星時,要選擇光害比較不嚴重的山區,才能看清楚一閃又一閃的美麗星空。

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地表有太多、太多的環境雜訊了,因此當地震儀被安裝在地表時,想要從混亂的「噪音」之中找出關鍵的地震波,就像是在搖滾演唱會裡聽電話一樣困難,無論是電腦或研究人員,都需要花費比較多的時間,才能判讀來自地震的波形。

這些環境雜訊都是從哪裡來的?基本上,只要是你想得到的人為震動,對地震儀來說,都有可能是「噪音」!

當地震儀靠近工地或馬路時,一輛輛大卡車框啷、框啷地經過測站,是噪音;大稻埕夏日節放起絢麗的煙火,隨著煙花在天空上一個一個的炸開,也是噪音;台北捷運行經軌道的摩擦與震動,那也是噪音;有好奇的路人經過測站,推了推踢了下測站時,那也是不可忽視的噪音。

因此,井下地震儀(Borehole seismometer)的主要目的,就是盡量讓地震儀「遠離塵囂」,記錄到更清楚、雜訊更少的地震波!​無論是微震、強震,還是來自遠方的地震,井下地震儀都能提供遠比地表地震儀更高品質的訊號。

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地震中心於 2008 年展開建置井下地震儀觀測站的行動,根據不同測站底下的地質條件,​將井下地震儀放置在深達 30~500 公尺的乾井深處。​除了地震儀外,站房內也會備有資料收錄器、網路傳輸設備、不斷電設備與電池,讓測站可以儲存、傳送資料。

既然井下地震儀這麼強大,為什麼無法大規模建造測站呢?簡單來說,這一切可以歸咎於技術和成本問題。

安裝井下地震儀需要鑽井,然而鑽井的深度、難度均會提高時間、技術與金錢成本,因此,即使井下地震儀的訊號再好,若非有國家建設計畫的支援,也難以大量建置。

人口聚集,震災好嚴重?建立「客製化」的地震預警系統!

臺灣人口主要聚集於西半部,然而此區的震源深度較淺,再加上密集的人口與建築,容易造成相當重大的災害。

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許多都會區的建築老舊且密集,當屋齡超過 50 歲時,它很有可能是在沒有耐震規範的背景下建造而成的的,若是超過 25 年左右的房屋,也有可能不符合最新的耐震規範,並未具備現今標準下足夠的耐震能力。 

延伸閱讀:

在地震界有句名言「地震不會殺人,但建築物會」,因此,若建築物的結構不符合地震規範,地震發生時,在同一面積下越密集的老屋,有可能造成越多的傷亡。

因此,對於發生在都會區的直下型地震,預警時間的要求更高,需求也更迫切。

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地震中心著手於人口密集之都會區開發「客製化」的強震預警系統,目標針對都會區直下型淺層地震,可以在「震後 7 秒內」發布地震警報,將地震預警盲區縮小為 25 公里。

111 年起,地震中心已先後完成大臺北地區、桃園市客製化作業模組,並開始上線測試,當前正致力於臺南市的模組,未來的目標為高雄市與臺中市。

永不停歇的防災宣導行動、地震預警技術研發

地震預警系統僅能在地震來臨時警示民眾避難,無法主動保護民眾的生命安全,若人民沒有搭配正確的防震防災觀念,即使地震警報再快,也無法達到有效的防災效果。

因此除了不斷革新地震預警系統的技術,地震中心也積極投入於地震的宣導活動和教育管道,經營 Facebook 粉絲專頁「報地震 – 中央氣象署」、跨部會舉辦《地震島大冒險》特展、《震守家園 — 民生公共物聯網主題展》,讓民眾了解正確的避難行為與應變作為,充分發揮地震警報的效果。

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此外,雖然地震中心預計於 114 年將都會區的預警費時縮減為 7 秒,研發新技術的腳步不會停止;未來,他們將應用 AI 技術,持續強化地震預警系統的效能,降低地震對臺灣人民的威脅程度,保障你我生命財產安全。

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鑑識故事系列:MRI 才看得到單純疱疹腦炎?
胡中行_96
・2023/09/25 ・2010字 ・閱讀時間約 4 分鐘

在瑞士有個 61 歲的男子,4 天前還被看到好端端的,眼下卻沒來由地在家裡掛了。目擊證人、已知疾病、就診紀錄,或是感染相關的線索,例如:升高的肛溫、皮膚的瘀點、退燒藥、止痛劑等,要什麼沒什麼。驗屍團隊推估男子死亡超過 24 小時,其他所知無多。[1]

非本案使用的核磁共振掃描儀。圖/Jan Ainali on Wikimedia Commons(CC BY 3.0)

驗屍

就外觀而言,男子的屍體沒有任何病灶。驗屍團隊本來想照慣例,先做電腦斷層掃描(computed tomography),觀察內部概況後再解剖。無奈這天儀器故障,所以改照核磁共振造影(magnetic resonance imaging)。不過,塞翁失馬,焉知非福。雖然核磁共振的成本較高,費時冗長,但是影像更為細緻:神經放射科醫師指出腦部額葉與顳葉的扣帶皮質、邊緣葉,以及島葉皮質的左側,都有損傷。換句話說,可能是單純疱疹病毒腦炎(herpes simplex virus encephalitis)。[1]

男子的 T1 核磁共振影像。圖/參考資料 1,Figure 3(CC BY 4.0)
男子的 T2 核磁共振影像。圖/參考資料 1,Figure 4(CC BY 4.0)

照完醫療影像,把屍體剖開來,有肉眼和顯微鏡都可見的肺炎(pneumonia)病變。腦部切片的組織學分析,以蘇木紫(hematoxylin)和伊紅(eosin)染劑上色,顯現出少量發炎的腦幹細胞與病變的海馬體神經元;透過免疫組織化學染色,則發現腦幹內有某些類型的 T 細胞和巨噬細胞,以及活化的小神經膠質細胞等多種免疫細胞。更重要的是,在海馬體中找到單純疱疹病毒(herpes simplex virus)HSV-1 與 HSV-2,證明了根據核磁共振影像所做的推測。[1]

腦幹(米色)與海馬體(紅色)的位置。圖/Life Science Databases on Wikimedia Commons(CC-BY-SA-2.1-jp)
腦幹發炎的細胞。圖/參考資料 1,Figure 1(CC BY 4.0)
海馬體病變的神經元。圖/參考資料 1,Figure 2(CC BY 4.0)

單純疱疹病毒

單純疱疹病毒經由接觸傳播,從皮膚或黏膜進入人體,感染神經末梢,並在神經節中進行複製。[1]該病毒分為兩型:90% 的人口都得過,會造成口腔疱疹唇疱疹HSV-1,偶爾也因口交衍生出性器疱疹;不過較不普遍的 HSV-2,通常才是後者的元兇。[1, 2]另外,有些極罕見的 HSV-1 和 HSV-2 案例,是母親於生產時,傳染給嬰兒。[2]

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首次感染也許會發燒、頭疼、喉嚨痛、身體痠痛,或淋巴結腫大。這些症狀若難以承受,可以透過藥物緩解;但是單純疱疹病毒一旦定居神經細胞,只會一下活躍,一下沉寂,終身無法根除。生病、發燒、月經、創傷、手術、陽光曝曬與心理壓力等,都可能引起復發。好在之後的發作通常為期較短,病況也不如第一次那麼嚴重。[2]

單純疱疹病毒腦炎

儘管單純疱疹病毒只會給一般人帶來暫時的不適;遇上免疫力差的人,發作就更加嚴重且頻繁,甚至有致命的風險。[1, 2]HSV-1 感染可能併發腦炎(encephalitis)和角膜炎(keratitis);[2]HSV-2 則會導致腦膜腦炎(meningoencephalitis)與擴散至多處的瀰漫性感染(disseminated infection)。[2, 3]

單純疱疹病毒腦炎的成人發病率高,每年約有 1/250,000–1/500,000;而且就算即時診斷,並經靜脈施予抗病毒藥物 acyclovir,仍有 20% 到 30% 的死亡率。[4]其診斷方式為執行腰椎穿刺(lumbar puncture),抽取腦脊髓液來檢驗有無病毒;以及做腦部核磁共振,主要看額葉與顳葉是否病變,僅有少數病例會擴及腦幹。病毒影響腦部,展現出來就成了頭疼、癲癇、發燒、失語、個性改變或精神錯亂。[1]

腰椎穿刺示意圖:側臥或坐姿。圖/BruceBlaus on Wikimedia Commons(CC BY 3.0)

問題是這名男子生前大概缺乏明顯症狀,所以未曾就診。難怪 2023 年在《國際鑑識科學:報告》(Forensic Science International: Reports)期刊介紹此案的論文作者,只差沒抱怨如此隱蔽的疾患,要叫人怎麼猜。他們最後表示男子死於肺炎,卻通篇討論他罹患的單純疱疹病毒腦炎,並且強調多數鑑識單位頂多幫屍體照電腦斷層掃描,不太容易發現這種腦部感染,所幸他們的電腦斷層掃描儀壞掉,仰賴核磁共振才做出正確診斷。[1]

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參考資料

  1. Genet P, Merkler D, Zerlauth JB, et al. (2023) ‘Incidental discovery of herpes simplex virus encephalitis by post-mortem MRI’. Forensic Science International: Reports, 7, 100310.
  2. Herpes simplex virus’. (05 APR 2023) World Health Organization.
  3. Yetmar ZA, Khodadadi RB, Chesdachai S, et al. (2023) ‘Mortality After Nocardiosis: Risk Factors and Evaluation of Disseminated Infection’. Open Forum Infectious Diseases, 10(8):ofad409.
  4. AK AK, Mendez MD. (31 JAN 2023) ‘Herpes Simplex Encephalitis’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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【2002 諾貝爾化學獎】質譜與核磁共振
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/06/01 ・5803字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2002諾貝爾化學獎】質譜與核磁共振

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

今年的諾貝爾化學獎是由三位學者所共享,他們的研究涵蓋了兩個重要領域:質譜與核磁共振。這三位得獎者是美國 Virginia Commonwealth 大學的 John B. Fenn,日本島津(Shimadzu)公司年僅四十三歲的研發工程師田中耕一(Koichi Tanaka)以及瑞士理工學院的 Kurt Wuthrich,前二者所專精的是質譜方面的研究,而後者是由於在核磁共振方面的研究而得獎。他們最主要的貢獻,是利用這些工具來解決巨大的生化分子之結構問題,他們的成就代表了一個革命性的突破,使得"化學生物"(chemical biology)成為現今的"大科學"(big science)。化學家們現在已經可以快而準確的鑑定一個試樣中含有的蛋白質為何物,他們也能夠繪出蛋白質分子在溶液中的三度空間圖像,也就是說,化學家已有能力"看到"蛋白質並瞭解它們在細胞中如何的作用。

生化分子的革命性分析方法

為什麼要研究生化的高分子

所有的生物體 ─ 細菌,植物及動物 ─ 都含有相同型態的大分子或高分子,而這些分子與我們所謂的生命是息息相關的。在細胞中所發生的現象是由核酸(例如DNA)來控制的,我們可稱之為細胞的"導演",而各種蛋白質則是細胞的"主角"。每一個蛋白質都具有一種功能,並可隨著環境而變化。例如血紅素將氧氣輸送到人體內的各個細胞。

個別蛋白質的研究並非一項新的研究領域,然而蛋白體學(proteomics),也就是研究不同的蛋白質如何相互的聯合以及合併與其它的物質在細胞中共同運作,卻是一個在過去數年間極速成長的新興領域。隨著一個個生物體的基因之定序完成,以及相關的尖端研究不斷向前挺進,新的問題亦隨之而產生:人類約三萬個左右的基因,其密碼是如何的對應到千百來種不同的蛋白質?如果一個基因損傷或缺少了,會發生什麼狀況?像阿茲海默症或狂牛症是如何發生的?上述的新化學領域是否可運用到更快速的診斷出以及醫治好這些威脅到人類的疾病?

要想解決類似這樣的問題,化學家不斷的追求有關蛋白質的更多知識,以及瞭解它們如何相互聯合或與其它的分子聯合而在細胞中運作,這是因為它們的結合將會影響其結構,而在蛋白質結構上一點點的變化,就會對其功能有決定性的影響,因此下一步就是要掌握其活動狀況:當蛋白質相互作用的那一瞬間,蛋白質分子是何長相?尤其是在那決定性的一刻又如何?若想要瞭解,那我們就必須擁有“目睹”的能力。

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質譜 ─ 一個鑑定分子的方法

質譜現在能讓我們利用分子的質量快速的鑑定出一個試樣中的化合物結構,這項技術早就被化學家運用在小型與中型的分子鑑定工作上,這項工具靈敏到能探察非常少量的分子。例如在吸毒以及藥物濫用的檢查,食品的控管以及環境的檢測等方面,質譜的運用在現今已是如例行公事般的尋常。

其實早在十九世紀末頁,質譜就已奠下了基礎,在 1912 年,湯木森(Joseph J. Thompson)就報告了第一例的小分子結構分析。好幾個二十世紀的諾貝爾獎工作就是直接倚賴質譜分析,例如 Harold Urey 發現氘(1934年諾貝爾獎),以及"碳足球"富勒烯(fullerenes 又稱碳六十)的發現,導致 Robert Curl、Harold Kroto 與 Richard Smalley 得到 1996 年的諾貝爾獎。

當然將質譜運用在高分子上的目標早就吸引了許多的科學家,在 1970 年代已經能成功的將高分子轉化成氣相的離子,稱為脫附技術(desorption technology),這成為過去二十年間在此領域中革命性進展之基礎。

雖然與其它的小分子比較,高分子的確很大,但實際上一個單一的高分子仍然是極為渺小的,例如血紅素的一個分子的質量只不過是10-19克左右,那麼要如何量度這麼小的質量呢?關鍵就在於如何讓蛋白質分子相互分開,並形成一片可自由飛翔,並且攜帶電荷的蛋白質離子雲霧,緊接著量度這些離子質量(因之而能鑑定蛋白質)的常用方法,就是在一個真空室中將它們加速,然後量度其飛行時間(Time Of Flight, TOF),它們達到目的地的先後與其質量以及電荷有關,越輕而且電荷越高者,越快抵達。

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現今有兩種做法能使得蛋白質轉變為氣態離子而不會改變其結構與形體,這兩種方法背後的發明者就是今年共享一半諾貝爾獎的兩位學者。其中由 John B. Fenn 所發展的方法是運用一個很強的電場將試樣噴灑出去(稱為電灑法,見圖一),而產生一個個帶電荷並能自由飛翔的離子。另一種方式是運用一個強烈的雷射脈衝,在適當的條件下(視能量,與試樣的結構和化學環境而定)運作,試樣可接受雷射脈衝的能量而被釋放成為自由的離子(見圖二),頭一個展示這種"輕雷射脫附"(soft laser desorption)現象可運用在蛋白質這種大分子的人就是田中耕一(Koichi Tanaka)。

(圖一)電灑法
(圖二)雷射脫附法

Fenn 的貢獻 ─ 透過噴灑的飛翔

在 1988 年 John B. Fenn 發表了兩篇後來被視為突破性的質譜論文,那是有關電灑高分子的研究。在第一篇論文中,他研究具有未知質量的聚乙二醇(polyethylene glycol)的質譜,發現可以運用他的方法處理具有高分子質量及高電荷的大分子。他的第二篇論文顯示這個方法亦可運用在中等大小的蛋白質上。離子的釋出是藉由一個電場將試樣噴灑出去,形成許多帶電荷的水滴,當水滴中的水蒸發之後就剩下了帶電而且可自由翱翔的赤裸裸蛋白質分子,這個方法被稱為電灑游離法(electrospray ionization , ESI)。

當這些分子具有很高的電荷時,質量/電荷的比值就會小到可用普通的質譜儀來分析。另一個好處就是相同的分子可能攜帶不同的電荷,因此會得到一系列的訊號,雖然這個現象使得圖譜變得複雜,甚至對早先的研究者造成困擾,但這也產生了更多的資訊,使得鑑定的工作變得較容易。

田中耕一的貢獻 ─ 透過轟擊的翱翔

在同時,於世界的另一端也正進行著另一份精采的工作,在日本東京的島津儀器公司,有一位年輕的日本工程師田中耕一,發表了另一種截然不同的技術來解決那最重要的第一步。在 1987 年的一項學術會議中(並於一年後發表論文),田中耕一展示蛋白質分子可藉由輕雷射脫附(soft laser desorption , SLD)的技術而游離。有別於電灑法,一個處於固相或粘稠的液相狀態的試樣以一束雷射脈衝撞擊,試樣接受能量之後被炸成許多小塊塊,然後分子相互分離,釋出自由翱翔的完整離子,其電荷不高,然後藉由一個電場加速,並透過其飛行時間的長短探測之。田中耕一是展示可運用雷射的技術於生化高分子上的第一人,其原理是現今許多極為有用的雷射脫附技術的基礎,特別是簡稱為 MALDI(Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization,基質輔助雷射脫附游離),SELDI(Surface Enhanced Laser Desorption Ionization,表面強化雷射脫附游離),以及 DIOS(Direct Ionization On Silicon)等三種方法。

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質譜的應用

電灑游離法(ESI)與輕雷射脫附法(SLD)可運用在許多領域。這個在現在生化分析中已經成熟的方法,在數年前還不過是個夢想。研究蛋白質之間的作用對瞭解生命體中的訊號系統是非常重要的,這些以非共價鍵結合的生化分子錯合體,可以運用 ESI 來研究,這種方法優於其它方法的原因,在於具有快速,靈敏以及能發現作用機制的多項好處。質譜分析的方法相對而言算是便宜的,這也使得此項技術迅速的擴散到世界上各各角落的實驗室中。現在輕雷射脫附法(MALDI 的形式)與電灑游離法已成為分析胜肽,蛋白質與碳水化合物的標準方法,它們可以迅速的分析出一個完整的細胞或活組織中的蛋白質成分。從下面所列現今的一些研究領域之例子,就可看出今年的諾貝爾獎工作所衍生的運用之廣泛:

  • 製藥的發展:先期的藥物研發已進行了型態的改變。搭配分離的技術,ESI-MS 可以做到每天分析好幾百個化合物。
  • 瘧疾:科學家最近發現了新的方法來研究瘧疾的擴散。借助輕雷射脫附法,現在已可進行早期診斷,人類血紅素上攜帶氧的部份在此處用來吸收雷射脈衝的能量。
  • 卵巢癌,乳癌與攝護腺癌:過去這一年中對於各種不同的癌症之早期診斷方法,以更快的速度被發表出來。只要能取得癌細胞所附著的表面,然後以輕雷射脫附法分析,化學家能比醫生更迅速的發現癌症。
  • 食物的品管:ESI 技術也在小分子的分析上有所進展。在過去這幾個月,我們發現某些製備食物的方法會產生一些有害人體健康的分子,例如可導致癌症的丙烯醯胺(acrylamide),藉著質譜,食物可以在不同的階段接受迅速的分析,藉著溫度以及材料的改變,有害物質的產生可以避免或減少。

生化高分子的核磁共振

質譜可針對譬如說蛋白質所提出的"哪一種?"與"有多少?"的問題給予答案。簡言之,核磁共振則可回答"長相如何?"。即使是最大的蛋白質在任何顯微鏡底下的解析度仍然很低,因為它仍然太小了,為了要能得到一張蛋白質真正長相的圖片,就必須用其它的方法,核磁共振(NMR,nuclear magnetic resonance)的技術就是其中之一。透過核磁共振光譜訊號的解釋,我們就可以對所研究的分子繪出一張三度空間的圖像。其巧妙之處在於試樣可以是一種溶液態,如果是蛋白質的話,那正是細胞中的自然情況。

在核磁共振發展之前,以晶體的 X 光繞射光譜來決定蛋白質分子的三度空間結構是唯一的方法,在 1957 年發表了第一個真正的蛋白質(肌紅蛋白)之三維結構,這使得 Max Perutz 因此於 1962 年得到諾貝爾化學獎。這種結晶學是基於 X 光在蛋白質晶體中的繞射現象,導致了更進一步的一些諾貝爾獎工作之發展。化學家一直在尋求另一種與 X 光結晶學互補的方法,能夠決定分子在溶液相中之結構,因為這較能模擬生化分子在自然界中存在的狀態。

物理學家 Felix Bloch 與 Edward Purcell 早在 1945 年就發現,將某些原子核置於一個強大的磁場中時,透過所謂的核轉量(nuclear spin),會吸收無線電波的頻率,這個發現導致他們得到了 1952 年的諾貝爾物理獎。在這之前幾年也已發現核磁共振的頻率不但與磁場的強度以及核種有關,同時也與這個原子週遭的化學環境有關,更進一步的,不同的核之核轉量會相互影響而在光譜中產生一些細部結構,換言之會因此在核磁共振光譜中產生更多的訊號。

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早期 NMR 的運用受限於其低靈敏度:它需要非常濃的溶液,不過在 1966 年,瑞士的化學家 Richard Ernst(1991年諾貝爾化學獎)的研究顯示,若改變過去慢慢改變掃描頻率的做法,而以一個短而強的無線電波脈衝施於樣品,則可以大幅提昇其靈敏度。他的貢獻也包括了在 1970 年代所發展的方法,能決定在一個分子中每一個核的相鄰關係,因此透過 NMR 光譜的判讀就可以推導出該分子的長相,也就是它的結構。這種方法對於相當小的分子是很成功的,然而對於大的分子就很難分辨不同的核之訊號,這種分子的光譜就好像一塊草皮一般(每一根草代表一根訊號),含有上千根的訊號,造成無法區辨哪一個訊號是屬於哪一個核的。最後解決了這個問題的科學家就是瑞士的化學家 Kurt Wuthrich。

Kurt Wuthrich ─ 顯示NMR可運用在蛋白質上

在 1980 年代初期,Kurt Wuthrich 發展了一個如何將 NMR 運用到像蛋白質這樣的生化分子的想法,他發明了一種系統化的方法將訊號與正確的氫核配對,此法稱為循序指認法(sequential assignment),堪稱為現今所有 NMR 結構分析的基石。他又展示接著如何找出許多對氫核之間的距離,然後運用一個基於距離與幾何結構的數學方法,搭配以上的資訊,計算出該分子的三維結構。

在 1985 年 Wuthrich 的方法第一次成功的解出了一個蛋白質的完整三維結構,到目前為止,在所有上千已知的蛋白質結構中約有 15-20% 是透過 NMR 決定的,其它的則主要是利用 X 光結晶學而定的,加上少數幾個是運用電子繞射或中子繞射的方法。

NMR運用於生化分子的領域

在許多方面,NMR 與 X 光結晶學的方法在結構的決定上是互補的,如果一個蛋白質用這兩種方法都分析一遍,前者在溶液中後者則是晶體的形式,通常會得到一致的結果,例外常是發生在一些表面較易受到環境影響的區域 ─ 在晶體中緊密堆積的蛋白質分子相互的影響,在溶液中包圍著分子的溶劑分子的影響。雖然 X 光結晶學的方法強在能非常準確的決定非常大的三維結構,NMR 的方法也有其獨到之處,因為它可以決定在溶液中的結構,代表我們可以模擬真正的生理條件。它最強的地方在於顯示出分子中沒有結構性或動態最高的區域,它可探知其游動性與活動狀況,以及瞭解在蛋白質的鏈上這些運作如何變化。利用同位素的標籤,亦有助我們對結構的鑑定。

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一個利用 NMR 決定蛋白質結構的例子是有關一種稱為 prion 的蛋白質,這個蛋白質攸關好幾種危險的疾病,例如狂牛症(1997年 Stanley Prusiner 所得的諾貝爾醫學獎)的發生。Wuthrich 與其工作夥伴運用 NMR 的技術顯示一個正常的 prion 蛋白質具有兩個部份:此一蛋白質約有一半在水溶液中具有一個整齊而且相當堅固的三維結構,而另一半則不具結構性而且游動性很高。

NMR 亦可以運用在其它的生化高分子的結構與動力研究上,例如 DNA 或 RNA。

NMR 也運用在製藥工業中,解決一些蛋白質以及其它可能可以作為新藥目標的高分子的結構,以及瞭解進一步的性質問題。藥物分子的設計就是要能與蛋白質結合 ─ 就像鑰匙與鎖的關係。NMR 或許在工業上面最重要的運用就是在尋找具有潛力,能與特定生化高分子作用的藥物分子,如果一個小分子與一個大的分子結合時,那個大分子的 NMR 光譜通常會有所改變,因而此法可用在發展新藥時,迅速的在早期篩選大量的可能候選者。

結語

在過去這五年,我們看到了在生命科學領域中所出現的"全像"概念,例如基因體學,蛋白質體學以及代謝體學的興起,這種思維主要的觀念是採取一種整體而大規模的研究策略,而非如早期的研究般,採取簡化策略,以解決問題為出發點。現在我們已經可以描述一個生命體中的整個基因體,同樣的,現在也已經可以開始考慮,在一個活的細胞中某一階段所參與的整組蛋白質的運作,只不過尚未能達到定量的階段。這個概念也同樣的運用在整個代謝物流上。這些新的可能性,有一部份是源自於新方法的發展,其中質譜與 NMR 在生物高分子上的運用應為重要的例子。不過隨伴著以企業化方式大幅度的繪製生命體中分子性質的圖譜之時,我們仍有更殷切的需求,深入的瞭解在分子的層次,生化過程是如何發生的。在這個由基本的生化科學所構成的世界裡,質譜及 NMR 在生物高分子上的運用,已成為增進對生命的瞭解之過程中,重要的基石。

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參考資料

蔡蘊明譯自諾貝爾化獎委員會公佈給大眾的新聞稿:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2002/popular.html

若需要進一步的資訊,請至以下網頁點選:

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2002/advanced-chemistryprize2002.pdf

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諾貝爾化學獎譯文_96
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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列