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做完古典制約實驗後,小艾伯特去哪兒?(上)

林希陶_96
・2017/12/29 ・3833字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 507 ・六年級

略讀過普通心理學的人都知道,行為學派中有三隻神獸三個知名實驗:帕夫洛夫的狗、華生的小艾伯特與史金納的鴿子。其中,小艾伯特(Little Albert)就是華生(John Broadus Watson)實驗的個案。

華生成功的將古典制約的現象,重現在人類嬰兒身上;本來小艾伯特是不會害怕小白鼠的。但經由與巨大聲響配對,後來只要一看到小白鼠,小艾伯特就哇哇大哭,甚至還類化到其他有皮毛的物品,小艾伯特也出現相同的大哭反應。此一研究深刻改變了心理學,行為學派因此奠立了百年基業;這篇論文也成為被引用最多次的心理學論文之一(2769次,家人問我幹嗎跪著看電腦)。

在經歷了實驗後,小艾伯特連看見蓄著白鬍子,打扮成聖誕老人的實驗員都會感到害怕。圖片來源:wikimedia

但是小艾伯特參與完這個實驗後沒多久後就不知去向,這個故事也是存在於心理學界中長久的謎團。如果沒有適當的去制約化(deconditioned)[註1],可能小艾伯特後續也會深受此實驗的干擾。那長大後小艾伯特到底會發生什麼事?他在成長的路途上是否會遭遇到什麼特殊的困難?有沒有因為這個經典的實驗而造成難以磨滅的影響?先前我在書寫關於華生的文章的時候(請見:華生的百年奇案),也被此一議題深深所吸引(這也是為何論文永遠看不完的原因,一篇接著一篇,篇篇相連到天邊)。

在相關論文的指引之下,發現心理學家貝克等人(2009)早已探究過這個問題了1。在華生完成這個著名的心理學實驗的九十年後,總算順利追尋到小艾伯特的身世,破解了這個奇妙的難題。以下就以此篇文章為基礎,詳盡的說明到底心理學家是如何拼湊所有線索與珠絲馬跡、進而發現了小艾伯特(這篇文章算是心理史學偵探故事第二彈,看起來應該登在故事網站上,而不是泛科學,不過沒關係,大家當作跑錯棚好了)(y編按:這麼好玩的故事讓我們插一腳啦拜託XD)。

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小艾伯特的背景資訊

根據華生的紀錄,我們可以探索到一些線索:小艾伯特與母親住在約翰霍普金斯大學的校園中,其母親是一位奶媽,受雇於大學小兒科的護理之家(Harriet Lane Home[註2])。華生會挑中他,其中一個原因是因為地緣關係,因為華生的實驗室與護理之家就比鄰而居。另一方面,小艾伯特是一位健康、少哭、情緒較少的小孩、感覺比較遲鈍,如果因而進行實驗的話,可能傷害或許會比較小。

根據研究記載,小艾伯特一共被實驗了六次,其分別是在其年齡8個月26天、11個月3天、11個月10天、11個月15天、11個月20天、12個月21天。雖然不知道為何小艾伯特的母親會答應進行測試,但財務上的獎勵可能是原因之一:因為只要小艾伯特每次到實驗室,就可獲得一美金的補貼(換算成2009年的幣值,相當於美金12.36元,折合台幣約370)。這樣的金錢以當時來看算是非常多的了。

詳細的實驗過程可參閱影片,大家可以看到小艾伯特長什麼樣子,也可以知道他是高加索白人

第一次測試是在小艾伯特8個月又26天所執行的,在當天只是瞭解他對各種物品的反應,這樣做的目的是為了建立基準線。他對於各種物品都很好奇,如積木、大理石、蠟筆、火、猴子、狗、兔子、小白鼠等等,並未表現出恐懼反應。但不知何故,華生延遲了兩個月之後,才在小艾伯特11個月又3天大時開始正式的實驗。華生以古典制約的方式,只用七次就成功讓巨大噪音與小白鼠配對,讓小艾伯特害怕小白鼠,並延伸到類似的事物上,如兔子、狗、皮大衣、聖誕老人的面具(面具上有毛髮)等物品之上。

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華生使用古典制約的方式,成功讓巨大噪音與小白鼠配對,使小艾伯特害怕小白鼠,並延伸到類似具有毛髮的事物上。圖片來源:Erica Brunt@publicdomainpictures

華生到底是何時做了這個實驗的呢?

雖然華生與蕾娜在進行實驗時,紀錄了小艾伯特的年紀,但是卻未寫下當時的日期,以致於我們至今仍無法確切推測小艾伯特的生日。因為要有生日,才能往下追查出生記錄,才有可能追溯出完整的個體歷史。

目前所有的研究者都同意,該實驗進行的時間點約是在 1919-1920年之間。根據歷史紀錄,蕾娜(當時為華生的研究生與助理,但也因為跟華生朝夕相處,後來兩人結為連理:詳情請見:華生的百年奇案在 1919年6月才從瓦薩學院(Vassar College,美國知名大學,於1861年設立、位於紐約州,建立之初時只收女性)畢業。因此,實驗的時間點一定是蕾娜進入約翰霍普金斯大學就讀研究所之後,也就是1919年9月30日(此日期是從約翰霍普金斯大學所留下的文件中得知)以後的事。

從華生所留下的書信中得知,1919年10月27日曾去信約翰霍普金斯大學校長 Goodnow,請求購買錄影膠卷一千英尺,以錄下整個實驗過程。當時需花費450美元(換算成2009年的幣值,相當於美金5562.73元,折合台幣約18萬元),以當時大學拮据的預算來看,這是非常巨大的金額。同年11月19日,大學預算委員會才同意購買此物品。12月5日,華生回信給校長,表達誠摯感謝之意。若據此推測,進行實驗可能的時間點是1919年12月5日以後的事了。

不過,從約翰霍普金斯大學醫學院所留下的紀錄,可推導拍攝影片的時間點可能是早於12月5日;因為華生在這之前就向校方抱怨,該校速記員並未在實驗中予以支持(當時速記員除了學校的工作之外,也需在各種實驗中協助實驗或擔任助手)。因此,華生可能事前已經知道預算必定會通過,因此在感謝校長前就先購買膠卷並進行實驗了。感謝信也可能是事前就已經寫好了,12月5日才發出(手寫書信也可以用排程了,不要懷疑)。

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所以,由此推測第一次實驗的時間點,可能落在 11/28-12/12 之間。若由以上的日期,減去小艾伯特當時的年紀(8個月26天),小艾伯特的生日最可能落於 1919年3月2日至3月16日 之間。最後一次實驗的時間,是在小艾伯特12個月21天大時所做的,往後推測是 1920年3月23日至4月6日之間。

根據約翰霍普金斯大學醫學院留下的紀錄顯示,推測第一次實驗可能落在11/28-12/12之間。圖片來源:himetop

論文又是何時發表的?

有了最後一次實驗的時間點,才能確認這與論文出刊的時間是否吻合。華生與蕾娜所投稿的論文是發在1920年的實驗心理學期刊(Journal of Experimental Psychology,縮寫JEP)2月號2。如果JEP準時出刊的話,這樣就與實驗的時間就有出入了,因為論文根本來不及完成。不過如果出刊延遲了,那前面所推敲出來的實驗時間點就是可執行的了。

我們現在已經知道的是,JEP是1915年創刊,出了兩冊12期之後,1917年美國就投入第一次世界大戰中。之後,舉全國之力進入戰爭狀態,心理學家也不例外。等到1918年11月,停戰協議生效後,所有的人員才復歸原職,華生也是在那時才又回到約翰霍普金斯大學工作。若想知道JEP正式出刊的日期,唯有詢問編輯部才能得知。但很不幸的是,編輯部當然不可能保存九十年前的資料。追尋多個心理學檔案資料,還是無法得知1920年2月號到底是何時出刊的。僅剩的唯一方法,是去信知名大學的圖書館,詢問到底是何時收到該期期刊。可想而知,多數大學資料早已散佚。但堪薩斯州立大學、哈佛大學、康乃爾大學仍有紀錄,最早的是康乃爾大學,是在1920年8月23日收到。這樣的日期,只能看出1920年2月號可能有延遲,但是確切的發行時間點還是無法得知。

論文發在1920年的實驗心理學期刊,但若JEP準時出刊,便與實驗的時間有出入,論文根本來不及完成,除非出刊延遲,推敲出的實驗時間才可信。圖片來源:archive.org

另外,從華生所留下的書信可知,在1922年12月14日,華生曾經寫信給Adolf Meyer(知名精神科醫師),信中提到,「這一期總算準時了」。由此一細小的線索可知,先前每一期都延遲出刊,不然華生不需要在信中特別提到這件事。再者,依照現存的資料,當時華生為該刊主編,他與蕾娜所刊出的稿子,可能並未經過匿名審查。因為如果經過審查機制,至少還需要再多好幾個月的時間(那時整個學術界才剛萌芽,不能用現在標準去看待快要一百年前的事)。

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從上述所談的資料的可知:各大學圖書館所收到的日期、華生寫給Meyer的信、華生寫給校長Goodnow的信,可以確認JEP前三冊都延遲出刊。雖然寫是寫二月號,但是實際上印出的日期,可能是之後的事情了(這事其實在台灣應該還蠻常見的,我們現在都在拖刊了,你說一百年前不拖嗎?)。因此,這樣推算下來,上述的最後一次實驗日期還是可信的,約略發生在1920年的3月到4月之間。

相關事件時間表。資料整理/林希陶、製表/ y編

編按:小艾伯特的生日、實驗可能的時間點也都推敲出來了,那到底小艾伯特在哪裡呢?還能從哪裡去追尋小艾伯特?有沒有更多的線索呢?下篇將有更精彩的起伏轉折!

備註:

  • [1]去制約化指的是將實驗的方法反轉回來,讓個案不會因為這個實驗而終生受影響。若以小艾伯特而言,就是要將他害怕皮毛的反應再去除。這是現在的研究倫理必須要做到的事。
  • [2]Harriet Lane Home,美國知名的護理之家,設立的目的是為了照顧失能的小孩,由Harriet Lane Johnston女士(美國第15任總統James Buchanan之外甥女,並在舅舅擔任總統時,負責第一夫人的工作)所捐助。建於約翰霍普金斯大學附屬醫院旁,並由醫院負責營運及管理。後來該處也進行小兒科看診業務,每年診治60000名兒童。

參考資料:

  • Beck, H. P., Levinson, S., & Irons, G. (2009). Finding Little Albert: A Journey to John B. Watson’s Infant Laboratory. American Psychologist, 64, 605-614.
  • Watson, J. B., & Rayner, R. (1920). Conditioned emotional reactions. Journal of Experimental Psychology, 3, 1–14.
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林希陶_96
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作者為臨床心理師,專長為臨床兒童心理病理、臨床兒童心理衡鑑、臨床兒童心理治療與親子教養諮詢。近來因生養雙胞胎,致力於嬰幼兒相關教養研究,並將科學育兒的經驗,集結為《心理師爸爸的心手育嬰筆記》。與許正典醫師合著有《125遊戲,提升孩子專注力》(1)~(6)、《99連連看遊戲,把專心變有趣》、《99迷宮遊戲,把專心變有趣》。並主持FB專頁:林希陶臨床心理師及部落格:暗香浮動月黃昏。

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新的記憶是如何形成的?從海兔的記憶訓練中獲得的啟示——《大腦不思議》
方寸文創_96
・2023/02/21 ・2185字 ・閱讀時間約 4 分鐘

  • 作者/汪漢澄
  • 繪者/宋明憲

針對記憶的動物實驗,在猶太裔的美國醫師暨神經科學家艾瑞克.肯德爾[註1]的手中,獲得了非凡成果。

艾瑞克.肯德爾(Eric Richard Kandel,1929‒),猶太裔美國醫師暨神經科學家,2000 年獲諾貝爾獎。圖/方寸文創出版《大腦不思議

肯德爾在童年時,因為猶太人的身分,其家庭遭到納粹警察迫害,造成他一輩子的創傷記憶。他認為自己對記憶的本質之所以會產生這麼強烈的研究興趣,正起源於在維也納這段童年的心理創傷。他尤其經常省思,為什麼像德國人這樣在音樂、藝術等各方面都非常優秀的民族,卻可以對其他民族做出如此凶殘的暴行?

尋求這個答案的強烈欲望,就驅使他走上了精神醫學與腦研究的道路長達一輩子。

尋找實驗對象

肯德爾對米爾納在 H. M. 身上的發現相當著迷,所以他早期的研究都集中在動物腦海馬迴的電位變化,並且取得了很大的成就。但是他很快就發現,海馬迴的構造太複雜,而記憶的奧祕絕對沒辦法用海馬迴中單一神經元的電位變化來解開。他認為,記憶的生成一定跟神經細胞之間的「連結」有關,而想要找到這個關係,太複雜的腦構造反而是不利的因素,所以他就把腦筋動到了神經構造特別簡單的海洋動物——海蛞蝓的身上。肯德爾採用的是比較大型的海蛞蝓,稱為海兔(Aplysia)

海蛞蝓是肯德爾的完美實驗動物,因為牠的中樞神經系統非常簡單,只有兩萬個左右的神經元,並且每一個神經元的尺寸都很大,連同它們彼此之間的連結方式,在顯微鏡下都可以看得清清楚楚。最妙的是,雖然神經系統構造簡單,海蛞蝓卻仍然可以經由訓練學習,產生新的記憶。

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習慣化、敏感化與古典制約 為海蛞蝓訓練

肯德爾對海蛞蝓的訓練分成三種:

  1. 輕觸海蛞蝓的虹吸管。這個無害的刺激,一開始會讓海蛞蝓的鰓產生敏感而劇烈收縮,然而在反覆幾次刺激後,海蛞蝓「學」到了這個刺激是無害的,它的收縮反應就變得越來越小,這叫作「習慣化」(habituation)
  2. 用電極刺激海蛞蝓的尾部。這種不舒服的刺激,也會讓海蛞蝓的鰓收縮,在反覆幾次刺激後,海蛞蝓「學」到了這個刺激是有害的,它的收縮反應就變得越來越大,這叫作「敏感化」(sensitization)
  3. 同時輕觸海蛞蝓的虹吸管並且用電極刺激海蛞蝓的尾部。它的鰓當然會因此劇烈收縮,在反覆幾次刺激後,停止電極刺激尾部,只輕觸牠的虹吸管,結果這個原本無害的刺激,卻讓海蛞蝓「聯想」到了尾部的刺激,從而產生了一樣劇烈的收縮,這叫作「古典制約」(classical conditioning)——類似鼎鼎大名的巴夫洛夫[註]對狗所做的實驗發現。

新記憶的形成

海蛞蝓在受過這三種訓練之後,產生了之前並不存在的新行為,這顯示訓練確實形成新記憶。有趣的是,這種記憶生成後的持續時間,跟訓練時所受到的刺激強度與次數相關:比較低強度、少次數的刺激,只能產生數分鐘的短期記憶;而比較高強度、多次數的反覆刺激,則可以製造出長達數週的長期記憶——讓人聯想到這跟人類的短期與長期記憶的形成方式很類似。

肯德爾與其團隊對海蛞蝓學習和記憶的研究,最重要的是發現了短期記憶和長期記憶的發生地點,都是在海蛞蝓的鰓收縮反射路徑中的神經元突觸,也就是神經元與神經元之間互相接觸,藉著神經傳導物質來傳遞訊息的所在。進一步研究發現,「習慣化」的產生,是由於突觸的神經電位漸減;而「敏感化」與「古典制約」的發生,則是由於突觸的神經電位增加。至於較強和較久的刺激所形成的長期記憶,就遠不只電位變化那麼簡單。較強和較久的刺激,會影響神經元的細胞核合成新的蛋白質,導致突觸的形狀和功能發生改變,也就是所謂的「突觸可塑性」(synaptic plasticity)

為記憶研究創造基石

肯德爾的研究,首度在神經細胞與分子的層面,為神祕的記憶功能提供了生理的解釋。他從六○年代就開始進行這方面的研究,此後孜孜不倦,一直延伸到更高等的動物。他的成果成為此後腦科學家對動物甚至人類進行記憶研究的基石,也因此肯德爾在二○○○年獲得了諾貝爾獎。

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二十世紀後半以至於二十一世紀初,科學家對記憶的研究就是奠基在以下兩個認知基礎上來進行:

  • 記憶的印跡是物理上的,而非「形而上」的。
  • 記憶的印跡可以在腦中看到。

結論說起來輕鬆,其實卻是花了人類幾千年的時間才終於踏上這條正確的研究道路。

註解

  1. 艾瑞克.肯德爾(Eric Richard Kandel,1929‒):猶太裔美國醫師暨神經科學家,2000 年獲諾貝爾獎。
  2. 伊凡.巴夫洛夫(Ivan Petrovich Pavlov,1849‒1936):俄羅斯帝國生理學家、心理學家、醫師,以研究古典制約知名,1904 年獲諾貝爾獎。

——本書摘自《大腦不思議》,2022 年 12 月,方寸文創出版,未經同意請勿轉載。

方寸文創_96
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低鈉鹽輻射量超標會有害人體?先從釐清單位開始,把帳算清!
linjunJR_96
・2020/05/29 ・1982字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 528 ・七年級

  • 文/林祉均|就讀清大物理系的斜槓理工男,喜歡學習與嘗試新事物。目前對科學和翻譯有點上癮,看到 Netflix 上奇怪的字幕翻譯會皺眉頭。

兩年前,台鹽的低鈉鹽曾爆發輻射鹽風波。最近,類似爭議又再度浮上檯面,商品面臨標示不清、隱瞞消費者等等指控。在新聞中,我們可以看到低鈉鹽的輻射量「毫西弗」高得驚人。可是另一方面,食藥署卻也做出澄清,每克低鈉鹽只有 8.86 「貝克」的輻射量,符合現行規範。

又是毫西弗、又是貝克,我們究竟該聽誰的?儘管核衰變與輻射的觀念在國中就介紹過,但現實中的量測與標準可沒那麼簡單,今天,就來聊聊這些單位的意思以及相關的健康標準吧!

台鹽的低鈉鹽真如新聞所述輻射超標嗎?一起來算算看人體攝取到的輻射量吧!圖/pexels

貝克 vs. 西弗,輻射單位的定義如何區分?

輻射源自於物質中原子的隨機衰變。

我們沒辦法預測某顆原子何時會衰變,但我們可以描述某種物質有多常發生衰變。貝克 (Becquerel) 指的是輻射源在一秒鐘內發生幾次原子衰變,也就是在講這個輻射源的活性有多強。比方說,居里夫人發現的鐳-226 是高度放射性物質,每公克就有 37,000,000,000 貝克,也就是每秒鐘發生 370 億次放射衰變。

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然而,光是討論輻射源有多強並不夠。我們真正在意的,是輻射對人體的影響,若是想度量「輻射對人體的影響」,就得用到大家經常聽到的西弗 (sievert) 這個標準。

西弗在物理上的單位是「焦耳/公斤」,乍看之下的意思就是「每公斤的物質吸收了多少能量的輻射」。不過,案情並沒有那麼單純!原子核衰變百百種,會發射出各種不同的輻射。像是經常聽到的 α、β、γ 三種射線,分別有不同的物理性質,也會對周遭物體造成不同的影響。

不同種類的輻射在通過物質時,會對其中的分子造成不同的影響。圖/S. Grdanovska (2015)

人體暴露在輻射之下,可能會帶來癌症、基因突變等等健康風險,而風險大小不只和能量多寡有關,更取決於輻射的種類接收輻射的部位等等因素。因此我們使用的西弗,除了描述人體吸收了多少輻射能量,還會另外乘上一個修正因子跟浪漫因子不一樣)。

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拿我們剛剛提到的 α、β、γ 射線來講, β 和 γ 射線的修正因子是 1 , α 射線的修正因子卻是 20 。簡化後我們可以這麼理解:比起同樣能量的 γ 射線, α 射線帶給人體的風險高了 20 倍。所以說,西弗算是個非常特別的物理單位,它傳達的不是物理上的能量多寡,而是生物上的風險大小

你給我翻譯翻譯,一貝克是幾西弗?

了解貝克和西弗後,讓我們把焦點拉回到本文的主角──「低鈉鹽」上吧。在原能會所提供的列表中可以看到:台鹽低鈉鹽每公斤有 8,860 貝克的活性。這個數字看起來非常嚇人,不過,如果想要知道它對人體的影響究竟多大,讓我們先將它換成西弗!

根據 WHO 的資料,一般人平均一天攝取 9-12 克的鹽。現在讓我們假設有位成年人每天攝取 10 克鹽,而且全是低鈉鹽。根據原能會公布的《游離輻射安全標準》,把鉀-40 吃進肚子裡造成的影響是每貝克 0.0062 微西弗,乘上每克鹽有 8.86 貝克的鉀-40,可推估每克低鈉鹽大約帶來 0.055 微西弗的風險。

所以說,就算你每天都吃 10 克的低鈉鹽,一年下來累積的量也僅有 200 微西弗左右。

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市面上食鹽輻射檢測結果。圖/翻攝自原能會

輻射很嚇人?我們都身在輻中不知輻

200 微西弗聽起來很多嗎?其實,我們的生活中本來就會接收到天然背景輻射,主要來源有:地表輻射、氡氣、宇宙射線及體內輻射。換句話說,無論是站在地上、呼吸空氣、搭飛機、吃東西都會接受到輻射。根據原能會的估算,台灣人平均每人一年會接受到 1620 微西弗的天然背景輻射。

另一方面,鉀離子這類少量元素在體內的濃度通常是固定的,否則很多生理功能無法正常運作。這表示你的身體會把吃下去的鉀代謝出來,不論有沒有輻射都一樣。因此上文的估算其實是遠遠高估了真正的輻射量。就輻射來說,低鈉鹽真的沒什麼好怕的。

除此之外,我們也學到西弗這個單位並沒有那麼簡單,輻射的量測與風險要考慮的因素很多。直接把儀器放在一罐鹽上面所量到的數值究竟有什麼意義,也值得大家思考。下次看到類似的輻射新聞,別忘了多注意與查證相關的細節,才不會被嚇人的數字給騙了。

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參考資料:

  1. 衛福部:有關媒體報導低鈉鹽含鉀-40 之疑慮說明
  2. 行政院原子能委員會游離輻射防護安全標準
  3. 106年9月11日媒體報導「輻射食品檢驗標準各唱各的調」之回應說明
  4. 輻射您有所不知
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linjunJR_96
33 篇文章 ・ 848 位粉絲
清大理工男。不喜歡算數學。喜歡電影、龐克、和翻譯小說。不知道該把科普當興趣還是專長,但總之先做再說。

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你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟
賴昭正_96
・2019/07/12 ・4842字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

我們認為我們已經解開了創造之謎。 也許我們應該為宇宙申請專利,並為每個人的存在收取版稅。

──史蒂芬⋅霍金(Stephen Hawking)

專利是政府向聲稱首先發明某事物的個人、組織、或公司提供的特定的專有權。一旦獲得專利,該專利的持有者就可以在商業和非商業環境(包括研究)中禁止他人使用或收取使用費。在美國,1995 年 6月 8日或之後提交的實用專利的期限是從最早申請日起 20 年(台灣亦然);2015年 5月 13日或之後提交的外觀設計專利(基於裝飾性,非功能性的專利),其期限則為自簽發之日起 15 年(台灣新型專利 10 年,設計專利 12 年)。

你的基因是別人的專利?

筆者以前一直對著作等身或專利齊頂的人佩服得很;但後來才發現,像筆者這種號稱「著有上百篇學術論文」可能只是拿來嚇嚇人而已──因為可能根本沒有人在讀、甚至可以花錢來刊登。1 同樣地,大部分的專利可能根本沒什麼創新或意義!例如 2012 年,蘋果電腦公司獲得了一項用於 iPhone上之有圓角的矩形外觀「產品形狀」專利(其標題為「便攜式顯示設備的裝飾設計」)。你佩服這創見發明嗎?或許不!

但在這裡讓我們來看一更讓人啼笑皆非的專利:有公司將的某些基因專利了──你要先付權利金給該公司,才可以請醫生檢查「的基因」(檢查費另計)!或許史蒂芬‧霍金前面那句「……為每個人的存在收取版稅」並不是開玩笑的?!

當某些公司擁有你的基因專利,每個人的存在可能真的要收取版稅了。

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全世界第一個生物科技專利

話說〈胰島素與生技產業誕生的故事〉1974 年史丹佛大學的生化教授柯漢(Stanley Cohen)及加州大學舊金山分校的生化教授薄耶兒(Herbert Boyer)成功地完成重組 DNA(recombinant DNA)實驗:將青蛙的部份基因導入大腸菌的質體內,讓它隨細菌大量繁殖。

報紙上科幻小說似的報導引起創投家史瓦生(Robert Swanson)的興趣,說服他們於 1976年合創了全世界第一家生物科技公司「基因泰克」(Genentech)。

另一方面,這些報導也引起了史丹佛大學專利辦公室雷莫爾斯(Niels Reimers)的注意。像一般學者一樣,柯漢及薄耶兒兩人從來沒有想到這技術可以或值得申請專利,也沒想到可能有商業價值,但在雷莫爾斯的鼓舞下,他們終於半信半疑地在 1974 年冬天申請全世界第一個生物科技專利「生產生物功能分子嵌合體的方法」(Process for producing biologically functional molecular chimeras)。

基因克隆專利的申請激怒了不少科學家。圖/pixabay

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這項申請基因克隆(clone,複製之意)專利的消息傳到其他科學家時,不少生物科學家感到非常憤怒。例如後來因為首先闡釋了「重組DNA」之可行性、而獲得 1980 年諾貝爾醫學獎的史丹佛大學生化教授柏格(Paul Berg)寫道:「聲稱擁有在所有可能的載體及生物體中,以各種可能的方式重組、克隆所有可能之 DNA 的技術之商業所有權是可疑的、冒昧的、和傲慢的。」

他也擔心專利會將用公共資金支付的生物研究產品私有化。 然而,對柯漢和薄耶兒來說,這一些反對的聲音似乎都很無聊,因為他們認為重組 DNA的專利只不過是一堆紙張,在辦公室之間轉來轉去而已,可能比用於印刷它的油墨都還不值錢。

被批准後,生物研究成為一場金錢遊戲

1980年 12月 2日,美國專利商標局批准了該專利。原則上,方法專利可以因限制重要技術的應用而扼殺創新,但史丹佛大學明智而漂亮地處理這個問題,因而沒有產生任何負面後果:基本上免費給學術研究團體使用,而對唯利是圖之公司所收取的權利金也甚微薄。

儘管如此,顯然出乎柯漢和薄耶兒意料之外,這項專利及其它兩項類似的專利竟為史丹佛大學帶來了 2.5億多美元的權利金2。加上「基因泰克」這一產學合作的巨大成功,完全改變了 1980 年代後傳統生物科學研究的面貌,學術和商業之關係從此以後發生了十年前難以想像的變化:生物研究已不再是一個默默無聞、孤獨的象牙塔工作,而是一場大金錢遊戲!隨著錢的出現,當然帶來了全新的思維方式與問題。

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基因專利改變了生物研究的面貌。圖/pixabay

愈來愈多的專利之爭

1980 年春天,哈佛大學校長思考著在校內成立生物科技公司來商業化研究窒的實驗結果;可是如此一來,教授的昇等與聘請等等,應該以他的學術研究或是金錢貢獻來決定呢?最後終被教授們否決而作罷。

因此其兩位生物科技明星教授 Mark Ptashne 和 Tom Maniatis 只好於年底在校外成立一個稱為「基因學研究所」(Genetics Institute)的公司。基因學研究所與基因泰克幾乎同時發展出透過重組 DNA製造「組織纖溶酶原激活物」(tissue plasminogen activator,用於打破心髒病發作受害者的血栓)蛋白的技術,但前者認為這技術很「明顯」,不應該專利;因此當基因泰克於 1988 年獲得了專利權後,立即吃上官司!

1989 年,當美國國家衛生研究院(NIH)正準備投入有系統地定序整個人類 DNA(人類基因組計畫 Human Genome Project)時,該院一位尚名不見經傳的研究員文特爾(Craig Venter)卻採取快速的散彈方法,只定序製造蛋白質的核酸片段3;如果這段序列與 DNA 資料庫裡某一段相似,那麼那段 DNA很可能就是一個基因的所在地。1991 年 6 月,文特爾在「科學」雜誌上發表了一篇具有里程碑意義的報告,描述了與 DNA 數據庫中具相似性的 337 個新基因之「暫時鑑定」;儘管文特爾幾乎都不知道這些基因的作用,院內官員還是鼓勵他申請專利;一年後,文特爾又在申請名單中增加了 2421 個序列。

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從來沒有人申請過基因的專利!現在竟然有人連作用都還不清楚就要申請它們的專利!這惱火了一大堆科學家──包括當時擔任 NIH 國家人類基因組研究中心主任、發現 DNA 雙螺旋而獲得諾貝爾獎之華生(James Watson)。

代代相傳的基因,還要交權利金?(設計對白)

在一次關於基因組計劃的國會聽證會上,華生強烈地爆發反對之聲:「幾乎任何一隻猴子都可能鑑定這樣的片段(基因)」。因線蟲細胞基因組研究而獲得2002年諾貝爾醫學獎的蘇爾斯頓爵士(John Sulston)也寫道:「專利⎯至少是我所相信的專利⎯旨在保護發明。 找到基因片段沒有任何發明,怎麼可以專利?」華生也向上級抗議,問曰:連功能都不知道,這些專利除了等著坐收將來別人發現的可能商業利益外,它們到底保護了什麼?抗議不旦無效,也播下了他隔年被迫辭職的一顆種子(美國國家衛生研究院後來也改變其基因專利的立場)。

文特爾也因為受不了內部無止無休的爭論,而於 1992 年辭職,在外與 William Haseltine 成立了專做學術研究及商業化其成果的兩個公司。1993 年英國一大藥廠花了 1.25 億美元買了他的所有專利之商業化權利;1995 年,兩人的相片出現在 5 月 8 號的 《商業周刊》(BusinessWeek;亦作《彭博商業周刊》)封面:「基因王/這兩名聲稱擁有潛在的遺傳密碼金礦。他們能兌現嗎?」

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乳癌基因也能申請專利?

Mary-Claire King 在獲得數學學士學位後,到加州大學伯克利分校攻讀統計博士學位時,卻因上了一遺傳學課程而轉攻遺傳學博士,開始做實驗生物學的研究。她分析了蛋白質編碼基因的 DNA 序列,發現人類和黑猩猩兩物種之間的進化距離非常小:99%的氨基酸序列是相同的。1975 年,「科學」以這一個發現作為 4 月 11 日那期的封面故事,使她一舉成名。

人類和黑猩猩之間有99%的胺基酸序列是相同的。圖/science

70 年代早期,當癌症研究主要還是集中在病毒或是外在因素時,King 卻固執地認為乳腺癌可能是由遺傳突變引起的!在花了  17 年,分析了 1500 多個乳腺癌家庭後,她終於找到了這個基因的所在地。 1990 年,King的實驗室在《科學》上發表了具有里程碑意義的論文,確定了 17 號染色體上的乳腺癌基因 BRCA1 4的位置,引發了一場揭發 BRCA1核酸序列的競賽。

但在這一競賽中,King卻不幸於 1994 年輸給了猶他大學之 Mark Skolnick 團隊(包括他於 1991 年所合創之 Myriad Genetics研究人員)。

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1997 年,Myriad Genetics取得了關於測序 BRCA1基因、相關突變、和相關診斷測試的專利。鑑於公眾對乳腺癌的關注,Myriad 本認為他們的測試會受到激動的歡迎;沒想到因追求基因專利,Myriad 所受到的卻是科學和醫學界的巨大反彈!Myriad在乳腺癌基因檢測的專利壟斷且嚴重地阻礙了消費者尋求醫療意見與測試,因此反彈在 2009 年達到了高峰:「美國公民自由聯盟代表」(American Civil Liberty Union)於五月代表多方團體對 Myriad 及美國專利商標局提起訴訟,謂「這案例質疑授予個人個性的最基本要素之專利的合法性和合憲性。」

Myriad乳腺癌基因檢測專利引發嚴重反彈。圖/nature

這案件一直上訴到美國最高法院。4 年後的 2013 年 6 月 13 日,美國最高法院終於以全票通過推翻這項基因的專利:「Myriad 沒有創造任何東西:雖然可以肯定地說它發現了一種重要且有用的基因,但將該基因與其周圍的遺傳物質分離並不是一種發明行為。」在裁決後的幾小時,立即有公司廣告低於美金千元──不到 Myriad 之1/3──的檢測費5

最終判決:自然產物不具專利資格!

在美國最高法院裁決之前,已有超過 4,300 個人類基因獲得了專利。 最高法院的裁決使這些基因專利失效,讓它們可以重新回到研究室和普化商業基因檢測。King 在聽到這一勝訴後,興奮地謂「對於患者、醫生、科學家、和常識來說,這是一個了不起的結果。」

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美國最高法院判決天然存在的 DNA 片段雖然被分離,但仍然是「自然產物」,因此不具專利資格;但法院同時也特別提到了一種稱為互補DNA(cDNA)之人工合成的基因 3,因它不是「自然產物」,還是可以申請專利。

天然DNA屬自然產物,不具專利資格,但人工合成的cDNA則有專利資格。圖/pixabay

對基因專利的進一步深思

筆者可以了解為什麼學術研究人員需要申請專利:因為如果別人申請了,可能會導致其研究受到限制。

事實上,大約有 80%的 DNA 專利持有人均是大學和非營利組織。這些研究大部分都是政府用納稅人的錢資助的,因此他們大多不是非常認真的去保護他們的專利。學校取得的專利,既然是用納稅人的錢資助研究的成果,那便應該屬於整個社會的,任何營利公司都可以申請使用。

但如果只讓某一公司穫得獨家專利使用權,像 Myriad Genetics 一樣地壟斷市場及阻礙進一步的研發,這是否合理?如果這某一營利公司是專利教授在外面的公司,這是否造成「利益衝突」?又如果專利教授在外面又有自己的公司(像發現 BRCA序列之 Skolnick一樣),那麼專利歸誰⎯學校或是公司?….. 這些都是學術和大金錢遊戲互相勾結後所帶來的問題,值得我們深思。

註解

  1. 現在(濫竽充數)期刊之多實在是難以想像!因此百篇學術論文已經不算什麼了(請參考「從陳震遠事件看學術界」⎯⎯見「我愛科學」)。至於只要花錢就可以發表論文,最近網絡上談得不少,筆者在「一手遮天的高科技大騙案:Theranos之興衰(三)」一文也提到。
  2. 學校一般會將 40%的權利金給發明或發現專利的教授,40%給教授所屬之所系,其它作為專利部門的經費。早期(現在就不知道)的專利教授(例如發現胰島素之Frederick Banting,以及柯漢和薄耶兒),都將(大)部分權利金捐出來。
  3. 基因透過信使 RNA(mRNA)製造蛋白質,因此可以由人體內所發現之信使 RNA,反向合成稱為「互補DNA」(complementary DNA,cDNA)的基因。互補 DNA與自然基因不同的是:前者沒有內含子(intron)。自然界中控制蛋白質合成的基因序列通常不是連續的,而是由許多以內含子分離之外顯子(exon)片段組成的。例如「我出生在桃園市」是指示製造胰島素的基因,但染色體內的基因序列卻是「我出生此可以成的桃園市」:「我出生」、「在」、「桃園市」就是外顯子,「此可以」、「成的」則是內含子,「我出生在桃園市」就是互補 DNA
  4. 乳腺癌基因稱為 BRCA,為英文 Breast Cancer(有謂 Berkeley, CA)之縮寫,因後來又發現另一基因,故有 BRCA1 及 BRCA2 之分。BRCA 本身不會導致癌症,事實上它們可通過修復可能導致癌症的 DNA 斷裂來幫助預防它,因此它們實際上是一種腫瘤抑制基因。BRCA 基因的遺傳變異或突變有時會阻止它們的正常運作,而導致癌症。
  5. 現在只要 250 元美金,但這並不代表每個人都需要檢測:雖然 BRCA 基因的變異可以通過家族傳播,增加患某些癌症的風險,但並不是每個繼承 BRCA 變體的人都會患上癌症;事實上大多數乳腺癌、卵巢癌、和前列腺癌病例都不是由遺傳性 BRCA 變異引起的。
賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。