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做完古典制約實驗後,小艾伯特去哪兒?(下)

林希陶_96
・2017/12/29 ・3110字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 534 ・七年級

編按:在上篇的文章當中,心理學家從各式各樣的蛛絲馬跡當中推敲出了小艾伯特的生日、可能的實驗執行時間,但小艾伯特到底去哪兒了呢?有沒有更多的線索呢?尋找艾伯特的旅程還是繼續進行著!

建議要先看過上篇喔:做完古典制約實驗後,小艾伯特去哪兒?(上)

所以小艾伯特,你到底在哪?

追查此事之所以會遇到這麼多困難,主要是因為華生晚年將自己所留下的資料放一把火全燒了,還烙下一句名言

「當你死的時候,你就死透了。」(When you’re dead, you’re all dead.)

而在約翰霍普金斯大學中,也並找不到當時的雇員所留下相關記錄,可能早就散佚了,因而也無從證實小艾伯特與母親的行蹤。而小艾伯特在這段時間,也沒有進入約翰霍普金斯大學附設醫院就診,因此也未留下任何病人記錄。

關於小艾伯特相關蛛絲馬跡就此消失,整個追溯也遇到了巨大的瓶頸,到底小艾伯特是不是真的叫做艾伯特?為何相關的紀錄與歷史文件皆未記錄到這個人呢?

華生在晚年時將自己所留下的資料全部燒掉了,也無法找到其於約翰霍普金斯大學的雇員相關記錄,因此難以證實小艾伯特與母親的行蹤。圖片來源:wikimedia

整個研究的突破點,是貝克等人(2009)發現1920年是美國的人口調查年。這是美國的例行性工作,每十年都會做一次總清查。當時調查的時間是在1920年1月2日,剛好涵蓋華生所研究的時間點。以此人口調查的紀錄可知,一共有379人居住於約翰霍普金斯大學,他們可能是學生或是員工。不過這個紀錄有一個問題是,沒有關於14歲以下小孩的相關紀錄。目前推測人口調查不確實,沒有調查到孩童是因為調查預設沒有家庭會居住於校園當中。

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耙梳這群名單,只有三個人可能是小艾伯特的母親,因為他們所登錄的職業是保姆(上文提到在華生的文件中,小艾伯特的母親是奶媽,但調查中只有保姆這個行業,而非奶媽)。這三人分別是Pearl Barger、Ethel Carter和Arvilla Merritte。

Pearl Barger 的姓氏是B開頭,與小艾伯特相同(小艾伯特為暱稱,在華生的研究中被寫成Albert B.)。但進一步追蹤其出生、死亡、婚姻狀況等背景資料,沒有任何證據證明 Pearl 曾經當過母親。而 Ethel Carter 雖然有一個小孩出生於1919年8月26日、她也可能認識小艾伯特,但她並不是小艾伯特的母親:因為她是黑人,而在影片中小艾伯特為高加索白人(黑人幾乎不可能生出白人,機率非常的低)因此最可能的人選為Arvilla Merritte,她是22歲白人,根據調查她有小孩,名字未知,出生於1919年3月9日。小孩的父親是William Merritte,出生於馬里蘭州。而且這個小孩出生後因醫療問題住於約翰霍普金斯大學附設醫院 12天。但是再往下追蹤,卻發現Arvilla Merritte消失了,不知去向了。

1920年恰好是美國的人口調查年,調查時間也涵蓋到華生進行實驗的時間點,藉由相關統計文獻找出3位可能為小艾伯特母親的女性,為整個研究帶來新的突破口。圖片來源:wikimedia

但在這裡面有一個小矛盾,就是 Arvilla 只與兒子住於約翰霍普金斯大學校園中,但丈夫並沒有出現在調查檔案中。唯一能推測的是,這個丈夫可能是虛構出來的。因為如果是獨身的女人,撫養一個小孩,在當時可能會受到嚴格的審查。虛構的婚姻可以幫助母親保持尊嚴。而從其出生紀錄可知,Arvilla的舊姓是 Irons,因此可以往下追查的是關於 Arvilla Irons 這個人的過去。

然後從 Arvilla 的家譜可知的事,她是 Maurice Irons 的母親。而 Maurice 是 Larry 和 Gary 的父親。Larry 和 Gary至今仍居住於馬里蘭州,他們在家譜網站上留下可供聯絡的電子郵件。貝克等人(2009)試著用電子郵件與兩兄弟聯絡,並說明來意。Gary回電,確認他的祖母確實在1920年1月於 Harriet Lane Home 工作過,而且也有一個男孩出生於1919年3月9日。她將小孩取名為 Douglas Merritte(以下簡稱道格拉斯)道格拉斯有三個特徵與小艾伯特相近:男性高加索白人、出生日期介於32日至316日之間。

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追查至此,幾乎可確認道格拉斯就是小艾伯特。但最大的疑問在於,為何華生在報告中要將他化名成 Albert B.?因為在1920年代心理學家做實驗時,並不需要將受試者的本名去除(因為美國心理學會的倫理規範是1953年才建立的),也不需要將受試者的制約去除(小艾伯特即未去除制約);華生在當時也不會因為這些缺失而受到任何懲罰。

不過倫理規範還未建立,並不代表華生這一代的心理學家不關心受試者的保密原則。華生在其他實驗中,有時只寫出姓氏、有時只留下縮寫來指稱這些受試者,而 Albert 是唯一有名字的個案。華生明白隨便取個代號當然也可以,但是這樣會讓讀者與文本之間較有距離,也讓人失去溫暖的感覺。如果為了遵守保密原則,會讓社會大眾簡化心理學家的貢獻,並且失去存在感。那為何華生不乾脆直接寫出小艾伯特原來的名字呢?很有可能華生根本不知道他叫什麼名字。在當時那個年代,約翰霍普金斯大學是一個僵化的社交系統,教授根本不會跟奶媽來往,兩人很有可能並無私交。華生可能只是為了修飾他的個案報告,而用另取一個名字來稱呼。

華生並非不關心受試者的保密原則,在其他的實驗中,他有時只寫出姓氏或是留下縮寫來指稱受試者,但為何唯獨小艾伯特是唯一留下全名的個案?圖片來源:Galiaoffri@wikimedia

那為何是取 Albert B. 而不是其他名字?主要的原因可能來自於華生取名的習慣,華生喜歡將小孩的名字取自欣賞的人的名字。像華生第一個孩子叫做 William,第二個孩子叫做 James,將兩個名字合起來,就是William James(知名心理學家,現在被尊稱為美國心理學之父)。而華生的母親與外祖母都是虔誠的浸信會信徒,其中有一個知名的牧師叫做 John Albert Broadus, Albert B. 的名字有可能來自於此。

其餘的證據則是來自於現代科技進步所賜:在取得道格拉斯的照片之後,研究者將它與華生所拍攝的影片中的小艾伯特做對照,並使用近代的生物識別技術去判定。雖然影像中的小艾伯特的臉部解析度很差,用肉眼較難辨識是否與道格拉斯相同,但經過兩位科學家使用臉部辨識技術去判定,確認兩人為同一人。此結果與所有周邊資料是相符的。

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最後的最後,小艾伯特到底去哪兒了?

經過鍥而不捨的追尋,我們總算確認小艾伯特的真實的下落。小艾伯特(或者說道格拉斯)在完成華生的實驗後不久,即離開約翰霍普金斯大學,之後他便一直處於生病狀態。根據道格拉斯的死亡證明,他在三歲時因不明原因而得了腦水腫,可能是腦膜炎所造成的。之後道格拉斯並未活過疾病的折磨,於1925年5月10日辭世,走完他短短六歲的一生。

道格拉斯是否長久受到古典制約的影響,並且從此害怕皮毛物品與巨大噪音[註二],我們可能永遠都不會知道了。

小艾伯特於1925年因腦膜炎辭世,在其短短六年的一生中,我們可能永遠無法得知,他是否長久受到實驗影響,並且從此害怕皮毛物品與巨大噪音。圖片來源:wikimedia

更多文章,歡迎至臉書專頁:陶然心理工作室

備註:

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  • [2]大石國際文化 出版的科普書《巴夫洛夫的狗:50個改變歷史的心理學實驗》,其中關於小艾伯特的文章就寫錯了。該篇文章所犯下最大的錯誤,就是覺得小艾伯特必定會長大;而且名字剛好是Albert B.,就以為是小艾伯特(其實從本文的討論已經知道,小艾伯特六歲時就過世。而小艾伯特只是代號,並不是本名)。其實我並不會怪罪作者,畢竟,心理學家們研究了90年才破解這個問題。個人站在良善的立場,幫忙勘誤這件事,希望大家不要被誤導了。
  • 另外BBC曾經拍過一個節目,就是在講追尋小艾伯特的過程,可參見此影片:

參考資料:

  • Beck, H. P., Levinson, S., & Irons, G. (2009). Finding Little Albert: A Journey to John B. Watson’s Infant Laboratory. American Psychologist, 64, 605-614.
  • Watson, J. B., & Rayner, R. (1920). Conditioned emotional reactions. Journal of Experimental Psychology, 3, 1–14.
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林希陶_96
80 篇文章 ・ 53 位粉絲
作者為臨床心理師,專長為臨床兒童心理病理、臨床兒童心理衡鑑、臨床兒童心理治療與親子教養諮詢。近來因生養雙胞胎,致力於嬰幼兒相關教養研究,並將科學育兒的經驗,集結為《心理師爸爸的心手育嬰筆記》。與許正典醫師合著有《125遊戲,提升孩子專注力》(1)~(6)、《99連連看遊戲,把專心變有趣》、《99迷宮遊戲,把專心變有趣》。並主持FB專頁:林希陶臨床心理師及部落格:暗香浮動月黃昏。

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圖形處理單元與人工智慧
賴昭正_96
・2024/06/24 ・6944字 ・閱讀時間約 14 分鐘

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  • 作者/賴昭正|前清大化學系教授、系主任、所長;合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒,那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬.霍金(Stephen Hawking) 英國理論物理學家

大約在八十年前,當第一台數位計算機出現時,一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧;但七十年後,還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」(Artificial Intelligent,簡稱 AI)的能力最近十年突然起飛,在許多(所有?)領域的測試中擊敗了人類,正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元(graphic process unit,簡稱 GPU)是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia(英偉達)股票從每股不到 $5,上升到今天(5 月 24 日)每股超過 $1000(註一)的全世界第三大公司,其創辦人(之一)兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳(Jenson Huang)也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人!可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎?到底是時勢造英雄,還是英雄造時勢?

黃仁勳出席2016年台北國際電腦展
Nvidia 的崛起究竟是時勢造英雄,還是英雄造時勢?圖/wikimedia

在回答這問題之前,筆者得先聲明筆者不是學電腦的,因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事,不是我們外行人需要了解的;但作為一位現在的知識分子或公民,了解基本原理則是必備的條件:例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析,即可判斷永動機是騙人的;又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上,它們不用往室外排廢熱氣,就可以提供屋內冷氣,讀者買嗎?

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」(central process unit,簡稱 CPU)。CPU 是電腦的「腦」,其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務,如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作;但為了簡單化,我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作(arithmetic and logic unit,簡稱 ALU),如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下,CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

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在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時,CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後,CPU 開始顯示心有餘而力不足:例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素(pixel),每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年,英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定/裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」(註二)定位為「世界上第一款 GPU」,「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU,GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作,快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢?因每一時刻只能做一件事,所以其步驟為:

  • 計算 7×5;
  • 計算 6/3;
  • 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢?很多工作便可以同時(平行)進行:

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  • 同時計算 7×5 及 6/3;
  • 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間,但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢?單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間(16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間),而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間(1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間)!

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了,如何將它擺正成右圖呢? 一句話:「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點(座標 x, y)組成的,所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了:每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

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即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算!如果每一運算需要 10-6 秒,那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉,便需要 6 秒,這豈是電動玩具畫面變化所能接受的?

圖形處理的例子

人類的許多發明都是基於需要的關係,因此電腦硬件設計家便開始思考:這些點轉換都是獨立的,為什麼我們不讓它們同時進行(平行運算,parallel processing)呢?於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 106 運算,那上圖的轉換只需 10-6 秒鐘!

GPU 的興起

GPU 可分成兩種:

  • 整合式圖形「卡」(integrated graphics)是內建於 CPU 中的 GPU,所以不是插卡,它與 CPU 共享系統記憶體,沒有單獨的記憶體組來儲存圖形/視訊,主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上;早期英特爾(Intel)因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤,在這方面的研發佔領先的地位,約佔 68% 的市場。
  • 獨立顯示卡(discrete graphics)有不與 CPU 共享的自己專用內存;由於與處理器晶片分離,它會消耗更多電量並產生大量熱量;然而,也正是因為有自己的記憶體來源和電源,它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年,英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後,科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化,在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效,因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理,不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化,也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬(註三)等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分,正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲,遠遠落在英偉達(80%)及超微半導體公司(Advance Micro Devices Inc.,19%,註四)之後,大約只有 1% 的市場。

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典型的CPU與GPU架構

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」,而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心(core)單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心,因此其核心功能不如 CPU 核心強大,但它們能同時高速執行大量相同的指令,在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心;GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書,不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等,也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺,它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是:嘴巴在講,腦筋思考已經不知往前跑了多少公里,常常為了追趕而越講越快,將不少學生拋到腦後!這不表示筆者聰明,因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技,因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣(matrix)的讀者應該知道,如果用矩陣和向量(vector)表達,上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的(註五)。而矩陣和向量計算正是機器學習(machine learning)演算法的基礎!也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在!因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石:它們的架構就是充分利用並行處理,來快速執行多個操作,進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」(deep learning)。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂:「下一次工業革命已經開始了:企業界和各國正與英偉達合作,將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升,幫助企業降低成本和提高能源效率,同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子:下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後,讀者是不是認為筆者該退休了?

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GPU(圖形處理單元)和 AI(人工智慧)之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力,特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步,使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率,使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐,而且使其更具成本效益,因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展,GPU 的角色可能會變得更加不可或缺,推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標,這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作,使我們能夠執行複雜的任務,例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外,研究表明,與非人類動物相比,人類大腦具有更多平行通路,這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上,一邊聽音樂一邊做飯,或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技,因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵:透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

(註一)當讀者看到此篇文章時,其股票已一股換十股,現在每一股約在 $100 左右。

(註二)組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」(GeForce 256)插卡吧?

(註三)筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時,就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士(fellow)」Enrico Clementi 的團隊:因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層,我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦(非 IBM 品牌!)與一大型電腦連接來做平行運算,進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

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(註四)補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商:英偉達及 ATI(Array Technology Inc.)。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立,2006 年被超微半導體公司收購,品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐(Lisa Tzwu-Fang Su)博士為執行長後,股票從每股 $4 左右,上升到今天每股超過 $160,其市值已經是英特爾的兩倍,完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色,正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題:超微半導體公司現任總裁(兼 AI 策略負責人)為出生於台北的彭明博(Victor Peng);與黃仁勳及蘇姿豐一樣,也是小時候就隨父母親移居到美國。

(註五)

延伸閱讀

  • 熱力學與能源利用」,《科學月刊》,1982 年 3 月號;收集於《我愛科學》(華騰文化有限公司,2017 年 12 月出版),轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
  • 網路安全技術與比特幣」,《科學月刊》,2020 年 11 月號;轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。
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賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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新的記憶是如何形成的?從海兔的記憶訓練中獲得的啟示——《大腦不思議》
方寸文創_96
・2023/02/21 ・2185字 ・閱讀時間約 4 分鐘

  • 作者/汪漢澄
  • 繪者/宋明憲

針對記憶的動物實驗,在猶太裔的美國醫師暨神經科學家艾瑞克.肯德爾[註1]的手中,獲得了非凡成果。

艾瑞克.肯德爾(Eric Richard Kandel,1929‒),猶太裔美國醫師暨神經科學家,2000 年獲諾貝爾獎。圖/方寸文創出版《大腦不思議

肯德爾在童年時,因為猶太人的身分,其家庭遭到納粹警察迫害,造成他一輩子的創傷記憶。他認為自己對記憶的本質之所以會產生這麼強烈的研究興趣,正起源於在維也納這段童年的心理創傷。他尤其經常省思,為什麼像德國人這樣在音樂、藝術等各方面都非常優秀的民族,卻可以對其他民族做出如此凶殘的暴行?

尋求這個答案的強烈欲望,就驅使他走上了精神醫學與腦研究的道路長達一輩子。

尋找實驗對象

肯德爾對米爾納在 H. M. 身上的發現相當著迷,所以他早期的研究都集中在動物腦海馬迴的電位變化,並且取得了很大的成就。但是他很快就發現,海馬迴的構造太複雜,而記憶的奧祕絕對沒辦法用海馬迴中單一神經元的電位變化來解開。他認為,記憶的生成一定跟神經細胞之間的「連結」有關,而想要找到這個關係,太複雜的腦構造反而是不利的因素,所以他就把腦筋動到了神經構造特別簡單的海洋動物——海蛞蝓的身上。肯德爾採用的是比較大型的海蛞蝓,稱為海兔(Aplysia)

海蛞蝓是肯德爾的完美實驗動物,因為牠的中樞神經系統非常簡單,只有兩萬個左右的神經元,並且每一個神經元的尺寸都很大,連同它們彼此之間的連結方式,在顯微鏡下都可以看得清清楚楚。最妙的是,雖然神經系統構造簡單,海蛞蝓卻仍然可以經由訓練學習,產生新的記憶。

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習慣化、敏感化與古典制約 為海蛞蝓訓練

肯德爾對海蛞蝓的訓練分成三種:

  1. 輕觸海蛞蝓的虹吸管。這個無害的刺激,一開始會讓海蛞蝓的鰓產生敏感而劇烈收縮,然而在反覆幾次刺激後,海蛞蝓「學」到了這個刺激是無害的,它的收縮反應就變得越來越小,這叫作「習慣化」(habituation)
  2. 用電極刺激海蛞蝓的尾部。這種不舒服的刺激,也會讓海蛞蝓的鰓收縮,在反覆幾次刺激後,海蛞蝓「學」到了這個刺激是有害的,它的收縮反應就變得越來越大,這叫作「敏感化」(sensitization)
  3. 同時輕觸海蛞蝓的虹吸管並且用電極刺激海蛞蝓的尾部。它的鰓當然會因此劇烈收縮,在反覆幾次刺激後,停止電極刺激尾部,只輕觸牠的虹吸管,結果這個原本無害的刺激,卻讓海蛞蝓「聯想」到了尾部的刺激,從而產生了一樣劇烈的收縮,這叫作「古典制約」(classical conditioning)——類似鼎鼎大名的巴夫洛夫[註]對狗所做的實驗發現。

新記憶的形成

海蛞蝓在受過這三種訓練之後,產生了之前並不存在的新行為,這顯示訓練確實形成新記憶。有趣的是,這種記憶生成後的持續時間,跟訓練時所受到的刺激強度與次數相關:比較低強度、少次數的刺激,只能產生數分鐘的短期記憶;而比較高強度、多次數的反覆刺激,則可以製造出長達數週的長期記憶——讓人聯想到這跟人類的短期與長期記憶的形成方式很類似。

肯德爾與其團隊對海蛞蝓學習和記憶的研究,最重要的是發現了短期記憶和長期記憶的發生地點,都是在海蛞蝓的鰓收縮反射路徑中的神經元突觸,也就是神經元與神經元之間互相接觸,藉著神經傳導物質來傳遞訊息的所在。進一步研究發現,「習慣化」的產生,是由於突觸的神經電位漸減;而「敏感化」與「古典制約」的發生,則是由於突觸的神經電位增加。至於較強和較久的刺激所形成的長期記憶,就遠不只電位變化那麼簡單。較強和較久的刺激,會影響神經元的細胞核合成新的蛋白質,導致突觸的形狀和功能發生改變,也就是所謂的「突觸可塑性」(synaptic plasticity)

為記憶研究創造基石

肯德爾的研究,首度在神經細胞與分子的層面,為神祕的記憶功能提供了生理的解釋。他從六○年代就開始進行這方面的研究,此後孜孜不倦,一直延伸到更高等的動物。他的成果成為此後腦科學家對動物甚至人類進行記憶研究的基石,也因此肯德爾在二○○○年獲得了諾貝爾獎。

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二十世紀後半以至於二十一世紀初,科學家對記憶的研究就是奠基在以下兩個認知基礎上來進行:

  • 記憶的印跡是物理上的,而非「形而上」的。
  • 記憶的印跡可以在腦中看到。

結論說起來輕鬆,其實卻是花了人類幾千年的時間才終於踏上這條正確的研究道路。

註解

  1. 艾瑞克.肯德爾(Eric Richard Kandel,1929‒):猶太裔美國醫師暨神經科學家,2000 年獲諾貝爾獎。
  2. 伊凡.巴夫洛夫(Ivan Petrovich Pavlov,1849‒1936):俄羅斯帝國生理學家、心理學家、醫師,以研究古典制約知名,1904 年獲諾貝爾獎。

——本書摘自《大腦不思議》,2022 年 12 月,方寸文創出版,未經同意請勿轉載。

方寸文創_96
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你的基因是別人的專利?生技產業的金錢遊戲由此開啟
賴昭正_96
・2019/07/12 ・4842字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 580 ・九年級

我們認為我們已經解開了創造之謎。 也許我們應該為宇宙申請專利,並為每個人的存在收取版稅。

──史蒂芬⋅霍金(Stephen Hawking)

專利是政府向聲稱首先發明某事物的個人、組織、或公司提供的特定的專有權。一旦獲得專利,該專利的持有者就可以在商業和非商業環境(包括研究)中禁止他人使用或收取使用費。在美國,1995 年 6月 8日或之後提交的實用專利的期限是從最早申請日起 20 年(台灣亦然);2015年 5月 13日或之後提交的外觀設計專利(基於裝飾性,非功能性的專利),其期限則為自簽發之日起 15 年(台灣新型專利 10 年,設計專利 12 年)。

你的基因是別人的專利?

筆者以前一直對著作等身或專利齊頂的人佩服得很;但後來才發現,像筆者這種號稱「著有上百篇學術論文」可能只是拿來嚇嚇人而已──因為可能根本沒有人在讀、甚至可以花錢來刊登。1 同樣地,大部分的專利可能根本沒什麼創新或意義!例如 2012 年,蘋果電腦公司獲得了一項用於 iPhone上之有圓角的矩形外觀「產品形狀」專利(其標題為「便攜式顯示設備的裝飾設計」)。你佩服這創見發明嗎?或許不!

但在這裡讓我們來看一更讓人啼笑皆非的專利:有公司將的某些基因專利了──你要先付權利金給該公司,才可以請醫生檢查「的基因」(檢查費另計)!或許史蒂芬‧霍金前面那句「……為每個人的存在收取版稅」並不是開玩笑的?!

當某些公司擁有你的基因專利,每個人的存在可能真的要收取版稅了。

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全世界第一個生物科技專利

話說〈胰島素與生技產業誕生的故事〉1974 年史丹佛大學的生化教授柯漢(Stanley Cohen)及加州大學舊金山分校的生化教授薄耶兒(Herbert Boyer)成功地完成重組 DNA(recombinant DNA)實驗:將青蛙的部份基因導入大腸菌的質體內,讓它隨細菌大量繁殖。

報紙上科幻小說似的報導引起創投家史瓦生(Robert Swanson)的興趣,說服他們於 1976年合創了全世界第一家生物科技公司「基因泰克」(Genentech)。

另一方面,這些報導也引起了史丹佛大學專利辦公室雷莫爾斯(Niels Reimers)的注意。像一般學者一樣,柯漢及薄耶兒兩人從來沒有想到這技術可以或值得申請專利,也沒想到可能有商業價值,但在雷莫爾斯的鼓舞下,他們終於半信半疑地在 1974 年冬天申請全世界第一個生物科技專利「生產生物功能分子嵌合體的方法」(Process for producing biologically functional molecular chimeras)。

基因克隆專利的申請激怒了不少科學家。圖/pixabay

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這項申請基因克隆(clone,複製之意)專利的消息傳到其他科學家時,不少生物科學家感到非常憤怒。例如後來因為首先闡釋了「重組DNA」之可行性、而獲得 1980 年諾貝爾醫學獎的史丹佛大學生化教授柏格(Paul Berg)寫道:「聲稱擁有在所有可能的載體及生物體中,以各種可能的方式重組、克隆所有可能之 DNA 的技術之商業所有權是可疑的、冒昧的、和傲慢的。」

他也擔心專利會將用公共資金支付的生物研究產品私有化。 然而,對柯漢和薄耶兒來說,這一些反對的聲音似乎都很無聊,因為他們認為重組 DNA的專利只不過是一堆紙張,在辦公室之間轉來轉去而已,可能比用於印刷它的油墨都還不值錢。

被批准後,生物研究成為一場金錢遊戲

1980年 12月 2日,美國專利商標局批准了該專利。原則上,方法專利可以因限制重要技術的應用而扼殺創新,但史丹佛大學明智而漂亮地處理這個問題,因而沒有產生任何負面後果:基本上免費給學術研究團體使用,而對唯利是圖之公司所收取的權利金也甚微薄。

儘管如此,顯然出乎柯漢和薄耶兒意料之外,這項專利及其它兩項類似的專利竟為史丹佛大學帶來了 2.5億多美元的權利金2。加上「基因泰克」這一產學合作的巨大成功,完全改變了 1980 年代後傳統生物科學研究的面貌,學術和商業之關係從此以後發生了十年前難以想像的變化:生物研究已不再是一個默默無聞、孤獨的象牙塔工作,而是一場大金錢遊戲!隨著錢的出現,當然帶來了全新的思維方式與問題。

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基因專利改變了生物研究的面貌。圖/pixabay

愈來愈多的專利之爭

1980 年春天,哈佛大學校長思考著在校內成立生物科技公司來商業化研究窒的實驗結果;可是如此一來,教授的昇等與聘請等等,應該以他的學術研究或是金錢貢獻來決定呢?最後終被教授們否決而作罷。

因此其兩位生物科技明星教授 Mark Ptashne 和 Tom Maniatis 只好於年底在校外成立一個稱為「基因學研究所」(Genetics Institute)的公司。基因學研究所與基因泰克幾乎同時發展出透過重組 DNA製造「組織纖溶酶原激活物」(tissue plasminogen activator,用於打破心髒病發作受害者的血栓)蛋白的技術,但前者認為這技術很「明顯」,不應該專利;因此當基因泰克於 1988 年獲得了專利權後,立即吃上官司!

1989 年,當美國國家衛生研究院(NIH)正準備投入有系統地定序整個人類 DNA(人類基因組計畫 Human Genome Project)時,該院一位尚名不見經傳的研究員文特爾(Craig Venter)卻採取快速的散彈方法,只定序製造蛋白質的核酸片段3;如果這段序列與 DNA 資料庫裡某一段相似,那麼那段 DNA很可能就是一個基因的所在地。1991 年 6 月,文特爾在「科學」雜誌上發表了一篇具有里程碑意義的報告,描述了與 DNA 數據庫中具相似性的 337 個新基因之「暫時鑑定」;儘管文特爾幾乎都不知道這些基因的作用,院內官員還是鼓勵他申請專利;一年後,文特爾又在申請名單中增加了 2421 個序列。

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從來沒有人申請過基因的專利!現在竟然有人連作用都還不清楚就要申請它們的專利!這惱火了一大堆科學家──包括當時擔任 NIH 國家人類基因組研究中心主任、發現 DNA 雙螺旋而獲得諾貝爾獎之華生(James Watson)。

代代相傳的基因,還要交權利金?(設計對白)

在一次關於基因組計劃的國會聽證會上,華生強烈地爆發反對之聲:「幾乎任何一隻猴子都可能鑑定這樣的片段(基因)」。因線蟲細胞基因組研究而獲得2002年諾貝爾醫學獎的蘇爾斯頓爵士(John Sulston)也寫道:「專利⎯至少是我所相信的專利⎯旨在保護發明。 找到基因片段沒有任何發明,怎麼可以專利?」華生也向上級抗議,問曰:連功能都不知道,這些專利除了等著坐收將來別人發現的可能商業利益外,它們到底保護了什麼?抗議不旦無效,也播下了他隔年被迫辭職的一顆種子(美國國家衛生研究院後來也改變其基因專利的立場)。

文特爾也因為受不了內部無止無休的爭論,而於 1992 年辭職,在外與 William Haseltine 成立了專做學術研究及商業化其成果的兩個公司。1993 年英國一大藥廠花了 1.25 億美元買了他的所有專利之商業化權利;1995 年,兩人的相片出現在 5 月 8 號的 《商業周刊》(BusinessWeek;亦作《彭博商業周刊》)封面:「基因王/這兩名聲稱擁有潛在的遺傳密碼金礦。他們能兌現嗎?」

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乳癌基因也能申請專利?

Mary-Claire King 在獲得數學學士學位後,到加州大學伯克利分校攻讀統計博士學位時,卻因上了一遺傳學課程而轉攻遺傳學博士,開始做實驗生物學的研究。她分析了蛋白質編碼基因的 DNA 序列,發現人類和黑猩猩兩物種之間的進化距離非常小:99%的氨基酸序列是相同的。1975 年,「科學」以這一個發現作為 4 月 11 日那期的封面故事,使她一舉成名。

人類和黑猩猩之間有99%的胺基酸序列是相同的。圖/science

70 年代早期,當癌症研究主要還是集中在病毒或是外在因素時,King 卻固執地認為乳腺癌可能是由遺傳突變引起的!在花了  17 年,分析了 1500 多個乳腺癌家庭後,她終於找到了這個基因的所在地。 1990 年,King的實驗室在《科學》上發表了具有里程碑意義的論文,確定了 17 號染色體上的乳腺癌基因 BRCA1 4的位置,引發了一場揭發 BRCA1核酸序列的競賽。

但在這一競賽中,King卻不幸於 1994 年輸給了猶他大學之 Mark Skolnick 團隊(包括他於 1991 年所合創之 Myriad Genetics研究人員)。

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1997 年,Myriad Genetics取得了關於測序 BRCA1基因、相關突變、和相關診斷測試的專利。鑑於公眾對乳腺癌的關注,Myriad 本認為他們的測試會受到激動的歡迎;沒想到因追求基因專利,Myriad 所受到的卻是科學和醫學界的巨大反彈!Myriad在乳腺癌基因檢測的專利壟斷且嚴重地阻礙了消費者尋求醫療意見與測試,因此反彈在 2009 年達到了高峰:「美國公民自由聯盟代表」(American Civil Liberty Union)於五月代表多方團體對 Myriad 及美國專利商標局提起訴訟,謂「這案例質疑授予個人個性的最基本要素之專利的合法性和合憲性。」

Myriad乳腺癌基因檢測專利引發嚴重反彈。圖/nature

這案件一直上訴到美國最高法院。4 年後的 2013 年 6 月 13 日,美國最高法院終於以全票通過推翻這項基因的專利:「Myriad 沒有創造任何東西:雖然可以肯定地說它發現了一種重要且有用的基因,但將該基因與其周圍的遺傳物質分離並不是一種發明行為。」在裁決後的幾小時,立即有公司廣告低於美金千元──不到 Myriad 之1/3──的檢測費5

最終判決:自然產物不具專利資格!

在美國最高法院裁決之前,已有超過 4,300 個人類基因獲得了專利。 最高法院的裁決使這些基因專利失效,讓它們可以重新回到研究室和普化商業基因檢測。King 在聽到這一勝訴後,興奮地謂「對於患者、醫生、科學家、和常識來說,這是一個了不起的結果。」

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美國最高法院判決天然存在的 DNA 片段雖然被分離,但仍然是「自然產物」,因此不具專利資格;但法院同時也特別提到了一種稱為互補DNA(cDNA)之人工合成的基因 3,因它不是「自然產物」,還是可以申請專利。

天然DNA屬自然產物,不具專利資格,但人工合成的cDNA則有專利資格。圖/pixabay

對基因專利的進一步深思

筆者可以了解為什麼學術研究人員需要申請專利:因為如果別人申請了,可能會導致其研究受到限制。

事實上,大約有 80%的 DNA 專利持有人均是大學和非營利組織。這些研究大部分都是政府用納稅人的錢資助的,因此他們大多不是非常認真的去保護他們的專利。學校取得的專利,既然是用納稅人的錢資助研究的成果,那便應該屬於整個社會的,任何營利公司都可以申請使用。

但如果只讓某一公司穫得獨家專利使用權,像 Myriad Genetics 一樣地壟斷市場及阻礙進一步的研發,這是否合理?如果這某一營利公司是專利教授在外面的公司,這是否造成「利益衝突」?又如果專利教授在外面又有自己的公司(像發現 BRCA序列之 Skolnick一樣),那麼專利歸誰⎯學校或是公司?….. 這些都是學術和大金錢遊戲互相勾結後所帶來的問題,值得我們深思。

註解

  1. 現在(濫竽充數)期刊之多實在是難以想像!因此百篇學術論文已經不算什麼了(請參考「從陳震遠事件看學術界」⎯⎯見「我愛科學」)。至於只要花錢就可以發表論文,最近網絡上談得不少,筆者在「一手遮天的高科技大騙案:Theranos之興衰(三)」一文也提到。
  2. 學校一般會將 40%的權利金給發明或發現專利的教授,40%給教授所屬之所系,其它作為專利部門的經費。早期(現在就不知道)的專利教授(例如發現胰島素之Frederick Banting,以及柯漢和薄耶兒),都將(大)部分權利金捐出來。
  3. 基因透過信使 RNA(mRNA)製造蛋白質,因此可以由人體內所發現之信使 RNA,反向合成稱為「互補DNA」(complementary DNA,cDNA)的基因。互補 DNA與自然基因不同的是:前者沒有內含子(intron)。自然界中控制蛋白質合成的基因序列通常不是連續的,而是由許多以內含子分離之外顯子(exon)片段組成的。例如「我出生在桃園市」是指示製造胰島素的基因,但染色體內的基因序列卻是「我出生此可以成的桃園市」:「我出生」、「在」、「桃園市」就是外顯子,「此可以」、「成的」則是內含子,「我出生在桃園市」就是互補 DNA
  4. 乳腺癌基因稱為 BRCA,為英文 Breast Cancer(有謂 Berkeley, CA)之縮寫,因後來又發現另一基因,故有 BRCA1 及 BRCA2 之分。BRCA 本身不會導致癌症,事實上它們可通過修復可能導致癌症的 DNA 斷裂來幫助預防它,因此它們實際上是一種腫瘤抑制基因。BRCA 基因的遺傳變異或突變有時會阻止它們的正常運作,而導致癌症。
  5. 現在只要 250 元美金,但這並不代表每個人都需要檢測:雖然 BRCA 基因的變異可以通過家族傳播,增加患某些癌症的風險,但並不是每個繼承 BRCA 變體的人都會患上癌症;事實上大多數乳腺癌、卵巢癌、和前列腺癌病例都不是由遺傳性 BRCA 變異引起的。
賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。